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1、心肌心肌M M细胞的认识及其临床进展细胞的认识及其临床进展东南大学医学院附属蚌埠第三医院杨荣平东南大学医学院附属蚌埠第三医院杨荣平心肌细胞学研究的三个历程心肌细胞学研究的三个历程 心肌细胞学的研究始于心肌细胞学的研究始于6060年代，当时由于：年代，当时由于：1,1,标本难标本难得得; 2,; 2,分离心肌细胞技术上存在困难。从而影响了心肌细分离心肌细胞技术上存在困难。从而影响了心肌细胞电生理学的研究。胞电生理学的研究。8080年代，由于年代，由于: 1,: 1,膜片钳技术的应用；膜片钳技术的应用；2,2,心脏外科手心脏外科手术；术；3,3,心脏移植的开展。人心肌细胞电生理学研究得到了心脏移植
2、的开展。人心肌细胞电生理学研究得到了飞速的发展。飞速的发展。9090年以来，随着心肌细胞离子流（离子通道）学研究年以来，随着心肌细胞离子流（离子通道）学研究不断深入，才证实了人类心肌中存在不断深入，才证实了人类心肌中存在M M细胞，细胞， 从而为心律从而为心律失常的发生机制和及抗心律失常药物的作用开拓了新的理失常的发生机制和及抗心律失常药物的作用开拓了新的理论论。M细胞细胞的发现的发现 目前目前已知心室壁含有种已知心室壁含有种4 4不同类型的心肌细胞不同类型的心肌细胞: :心心内膜细胞、心外膜细胞、内膜细胞、心外膜细胞、M M细胞和浦倾野细胞细胞和浦倾野细胞. .各有其各有其不同的功能和电生理
3、特性。不同的功能和电生理特性。多年来，人们对心室肌细胞的电生理和药理研究多年来，人们对心室肌细胞的电生理和药理研究最多的是浦倾野细胞、心内膜层细胞和心外膜细胞。最多的是浦倾野细胞、心内膜层细胞和心外膜细胞。直到直到19911991年有人在犬动物心室肌和患者心肺移植研究年有人在犬动物心室肌和患者心肺移植研究中发现，在心内膜细胞和心外膜细胞之间，存在着不中发现，在心内膜细胞和心外膜细胞之间，存在着不同的动作电位形态、离子流、缺血耐受性和药理反应同的动作电位形态、离子流、缺血耐受性和药理反应等特殊反应，由于其位于心室壁中层等特殊反应，由于其位于心室壁中层，故命为，故命为M M细胞。细胞。M细胞的主要
4、功能细胞的主要功能1，M细胞促进心内膜、心外膜心肌之间的传导细胞促进心内膜、心外膜心肌之间的传导2，影响或参与心电图复极波的形成，影响或参与心电图复极波的形成3，促心律失常作用（，促心律失常作用（在某些疾病和药物作用下在某些疾病和药物作用下）。）。 M细胞细胞主要分布特点主要分布特点 1, M1, M细胞主要分布在细胞主要分布在: :心室肌内心室肌内( ( 包括室间隔、乳包括室间隔、乳头肌和肌小梁头肌和肌小梁) )。约占心室肌构成的。约占心室肌构成的30304040。2, M2, M细胞区距心外膜表面细胞区距心外膜表面1 15 5mm, mm, 距心内膜表面距心内膜表面5 57 7mm.mm.
5、。 3, M3, M细胞区内无浦肯野纤维存在细胞区内无浦肯野纤维存在, ,因为浦肯野纤维因为浦肯野纤维由内膜透入心肌深度小于由内膜透入心肌深度小于2 23mm, 3mm, 故浦肯野纤维与故浦肯野纤维与M M细细胞没有直接联系。胞没有直接联系。 4,4,心室肌动作电位的形成，主要是靠心室肌动作电位的形成，主要是靠M M细胞与心内细胞与心内膜细胞之间过渡细胞（移行细胞膜细胞之间过渡细胞（移行细胞) )联系来完成。移行细联系来完成。移行细胞主要贯穿于胞主要贯穿于M M细胞区与心内膜、心外膜区之间细胞区与心内膜、心外膜区之间，尤其，尤其与心内膜区之间有较宽的区域。与心内膜区之间有较宽的区域。 M细胞与
6、浦肯野氏细胞的比较细胞与浦肯野氏细胞的比较1 1，分布范围，分布范围M M细胞分布于心室壁中层；细胞分布于心室壁中层； 浦肯野氏细胞多位于心内膜下浦肯野氏细胞多位于心内膜下2 23mm3mm处。处。 2 2，自律性，自律性 M M细胞无自律性，动作电位细胞无自律性，动作电位4 4相无自动除极化相无自动除极化, ,儿茶儿茶酚胺、低钾条件下可发生酚胺、低钾条件下可发生4 4相自动除极化；相自动除极化； 而浦肯野氏细胞有自动除极化现象、有自律性。而浦肯野氏细胞有自动除极化现象、有自律性。3 3，传导速度，传导速度M M细胞的传导速度介于浦肯野氏细胞和普通心室肌细胞的传导速度介于浦肯野氏细胞和普通心室
7、肌细胞之间。细胞之间。 正常心室肌细胞动作电位及离子转运正常心室肌细胞动作电位及离子转运0 0期（去极化期）期（去极化期）:QRS:QRS波波变化：变化： -90mV+30mV-90mV+30mV历时：历时：12mS 12mS 机制：机制：Na+ Na+ 快速内流快速内流1 1期（快速复极化初期）：期（快速复极化初期）：J J点点变化：膜内电位由变化：膜内电位由+30 mV0mV +30 mV0mV 历时：历时：10 10 mSmS 机制：机制：K+ K+ 短暂快速外流短暂快速外流 00期和期和1 1期形成峰电位期形成峰电位 2 2期（平台期）期（平台期）: ST: ST段段 变化：电位基本停
8、滞于变化：电位基本停滞于OmVOmV左右左右 历时：历时： 100100一一150mS150mS机制：机制：Ca+Ca+缓慢内流缓慢内流 3 3期（快速复极末期）：期（快速复极末期）：T T波波变化：膜内电位由变化：膜内电位由0mV-90mV0mV-90mV历时：历时：100100150mS 150mS 机制：机制：K+ K+ 快速外流快速外流4 4期（静息期）：期（静息期）：T-QT-Q间期间期期间期变化：膜内电位稳定在期间期变化：膜内电位稳定在-90mV-90mV机制：钠钾泵的主动转运作用机制：钠钾泵的主动转运作用-90mV-90mVK K+ +NaNa+ +K K+ +K K+ +K K
9、+ +K K+ +CaCa2+2+CaCa2+2+2Na2Na+ +3K3K+ +3Na3Na+ +CaCa2+2+细胞外细胞外细胞外细胞外细胞内细胞内细胞内细胞内0 01 12 23 34 44 40mV0mV正常心室肌细胞离子转运正常心室肌细胞离子转运K K+ + M细胞电生理特性细胞电生理特性1 1,M,M细胞有较多的瞬间外向细胞有较多的瞬间外向 k+k+电流（电流（I Itoto）, , 故故动作电位呈尖动作电位呈尖峰峰- -切迹切迹- -圆顶形态（驼峰）。圆顶形态（驼峰）。2 2,M,M细胞的动作电位时程细胞的动作电位时程(APD(APD）较心外膜，心内膜心肌）较心外膜，心内膜心肌细
10、胞的动作电位时程明显延长细胞的动作电位时程明显延长, ,故故M M细胞复极完成最晚细胞复极完成最晚( (在在T T波波终了终了) )。3 3,M,M细胞的细胞的APDAPD具有独特而显著具有独特而显著的慢频率依赖性和对药物的特的慢频率依赖性和对药物的特殊反应，在心动过缓时，许多殊反应，在心动过缓时，许多药物作用于药物作用于M M细胞细胞, ,容易发生后容易发生后除极除极触发活动触发活动折返折返室速、室速、室颤。室颤。 M细胞与心律失常的关系细胞与心律失常的关系 现代研究认为：现代研究认为：M M细胞在某些病症（心肌缺血、缺氧、细胞在某些病症（心肌缺血、缺氧、低钾等）和药物作用下，可致心律失常，
11、其机制为：低钾等）和药物作用下，可致心律失常，其机制为：1, M1, M细胞动作电位时程长细胞动作电位时程长, , 尤其在心动过缓时，尤其在心动过缓时，APDAPD延长更明显延长更明显, , 易引起心室肌复极速度不一致，致易引起心室肌复极速度不一致，致Q-TQ-T离散离散度增加和壁内折返度增加和壁内折返, , 产生折返性心律失常如室早、室速、产生折返性心律失常如室早、室速、室颤等。室颤等。 2, 2, 某些药物（钙阻滞剂等某些药物（钙阻滞剂等) )可使可使M M细胞的动作电位时细胞的动作电位时程更加延长，程更加延长，诱发后除极（在诱发后除极（在0相除极之后所发生的除极相除极之后所发生的除极称后
12、除极称后除极），产生恶性心律失常。），产生恶性心律失常。3, M3, M细胞与心外膜细胞一样细胞与心外膜细胞一样, ,对心室肌的超常期传导对心室肌的超常期传导起作用，同时起作用，同时, ,它们又是缺血和再灌注心律失常的异位起它们又是缺血和再灌注心律失常的异位起搏点和折返激动的始动部位。搏点和折返激动的始动部位。 在没有器质性心脏病的患在没有器质性心脏病的患者发生的特发性室性心动过速，其异位兴奋灶常位于者发生的特发性室性心动过速，其异位兴奋灶常位于M M细细胞区和心外膜区。胞区和心外膜区。后除极新概念后除极新概念 在一个在一个APD中继中继0相除极之后所发生的除极相除极之后所发生的除极称后除极。
13、称后除极。所致异常冲动称触发活动所致异常冲动称触发活动早后除极早后除极: Ca2+内流内流复极复极2相或相或3相相 APD过度延长时易发生过度延长时易发生治疗措施：钙拮抗剂治疗措施：钙拮抗剂利多卡因（促进利多卡因（促进K+外流）外流）晚后除极晚后除极:Ca2+过多引起过多引起Na+内流内流复极复极4相相 ? 见于强心苷中毒、心肌缺血，见于强心苷中毒、心肌缺血，细胞外高钙细胞外高钙治疗措施：钙拮抗剂；治疗措施：钙拮抗剂；钠通道阻断剂钠通道阻断剂M细胞与心电图变化细胞与心电图变化M细胞与细胞与J J波产生波产生既往认为既往认为: J: J波在临床没有明显的意义，尤其是较小波在临床没有明显的意义，尤
14、其是较小的的J J波常被忽视。近年来波常被忽视。近年来, ,随着随着BrugadaBrugada综合症以及特发性综合症以及特发性室颤作为一独立的病症而被重视室颤作为一独立的病症而被重视, , 心电图中的心电图中的J J波及临床波及临床意义倍受关注。尤其是较大的意义倍受关注。尤其是较大的J J波出现，可能会诱发恶性波出现，可能会诱发恶性室性心律失常和猝死。其发生机理还可能与室性心律失常和猝死。其发生机理还可能与M M细胞心电活细胞心电活动异常有关。动异常有关。研究证实：在某些病症研究证实：在某些病症 ( ( 如低温、高血钙、心肌缺如低温、高血钙、心肌缺血、植物性神经紊乱及颅脑病变等血、植物性神经
15、紊乱及颅脑病变等) ) 时时, , 心外膜细胞和心外膜细胞和M M细胞动作电位的尖峰圆顶和细胞动作电位的尖峰圆顶和1,21,2相之间的切迹变的更明显，相之间的切迹变的更明显，动作电位缩短，动作电位缩短，2 2相平台丢失，过早复极而产生相平台丢失，过早复极而产生J J波。波。 J J波与波与J J点的区别点的区别J J 波是波是QRSQRS终末部分的低终末部分的低振幅小波，过起始于振幅小波，过起始于R R波波降支部分，呈驼峰状。降支部分，呈驼峰状。J J点是点是QRSQRS与与STST段的结合点。段的结合点。标志着心室除极结束、复标志着心室除极结束、复极开始极开始。在低温情况时出现的在低温情况时
16、出现的J J波波J J波与心率的关系（波与心率的关系（早期复极综合症）早期复极综合症）特发性特发性J J波致心室颤动波致心室颤动J J波如无其它原因存在时，称为特发性波如无其它原因存在时，称为特发性J J波。其特点波。其特点为反复发作室速、室颤、晕厥、甚至猝死。为反复发作室速、室颤、晕厥、甚至猝死。异常异常J J波与室速波与室速 男性，男性，7070岁。有岁。有1010余年高血压史。入院当天早餐时突发晕厥。余年高血压史。入院当天早餐时突发晕厥。图图: :多形室性心动过速，发作前的多形室性心动过速，发作前的QRSQRS波有明显波有明显J J波，且为室性早波，且为室性早搏所引发。搏所引发。M细胞与
17、细胞与U U波形成波形成 心电图上明显的心电图上明显的U U波常见于心动过缓，应用延长动波常见于心动过缓，应用延长动作电位和诱发早期后除极的药物如索他洛尔作电位和诱发早期后除极的药物如索他洛尔, ,常可以使常可以使其变得更加明显，并且引起严重的心律失常。其变得更加明显，并且引起严重的心律失常。机制：机制：U U波的发生机制目前尚末明了。近年来波的发生机制目前尚末明了。近年来, ,由于由于M M细胞细胞的被发现后，认为的被发现后，认为T T波是大部分心室肌的复极波波是大部分心室肌的复极波, ,而而U U波波是是M M细胞复极延迟形成的结果细胞复极延迟形成的结果。临床意义：临床意义：U U波的异常
18、（是指倒置、增高及低平等）提示有心波的异常（是指倒置、增高及低平等）提示有心肌损害，常见的原因是高血压，冠心病、瓣膜病病变肌损害，常见的原因是高血压，冠心病、瓣膜病病变及电解质紊乱等。及电解质紊乱等。U U波倒置：波倒置：深度深度0.5mm0.5mm心肌缺血心肌缺血静息静息U U波倒置：波倒置：左主干或多支病变、心功能差左主干或多支病变、心功能差心绞痛时心绞痛时U U波倒置波倒置：发作时呈一过性（发作时呈一过性（1 12 2小时）小时）伴伴STSTT T呈缺血性改变呈缺血性改变U U波增高波增高：22mmmm为增高。为增高。低钾时常伴低钾时常伴T T波低平和波低平和STST段下移。段下移。 常
19、见于低钾血症，心动过缓，少数运动员等。常见于低钾血症，心动过缓，少数运动员等。U U波电交替：波电交替：与心肌损害有关。与心肌损害有关。有人指出巨大的有人指出巨大的U U波伴电交替是心肌兴奋性增高的表波伴电交替是心肌兴奋性增高的表现，常是发生严重心律失常的前奏。现，常是发生严重心律失常的前奏。 缺血性缺血性U U波倒置波倒置男性，男性，5454岁。冠心病不稳定型心绞痛，前降支病变。岁。冠心病不稳定型心绞痛，前降支病变。图图A A：心肌缺血时，：心肌缺血时，V2V2V4V4导联导联STST段弓背抬高，段弓背抬高，V3V3V5V5导联导联U U波倒置。波倒置。图图B B：心绞痛发作停止：心绞痛发作
20、停止U U波倒置消失，波倒置消失，V2V2V3V3导联导联U U波直立波直立。 M 细胞与细胞与2 2相折返常相折返常 既往认为既往认为, ,快速性心律失常的折返激动是由快速性心律失常的折返激动是由0 0相去极化电流所致。相去极化电流所致。 晚近研究发现动作电位晚近研究发现动作电位2 2相相平台期局部电流亦可引起折返激动，从而诱发室平台期局部电流亦可引起折返激动，从而诱发室性心律失常。性心律失常。19931993年有人提出年有人提出2 2相折返概念相折返概念, ,称此称此为为2 2相折返。相折返。目前研究认为：目前研究认为：BrugadaBrugada综合症和特发性综合症和特发性J J波波并发
21、的恶性心律失常，心肌缺血和再灌注心律失并发的恶性心律失常，心肌缺血和再灌注心律失常，常，IcIc类抗心律失常药所致的心律失常及致心律类抗心律失常药所致的心律失常及致心律失常右室发育不良出现的室性心律失常均与失常右室发育不良出现的室性心律失常均与 2 2相相折返有关。而折返有关。而2 2折返的发生与折返的发生与M M细胞的作用有着密细胞的作用有着密切的联系切的联系。 M细胞导致细胞导致2 2相折返的机制相折返的机制 1 1，2 2相平台的丢失是产生相平台的丢失是产生2 2相折返的主要原因。相折返的主要原因。由于部分由于部分2 2相平台丢失相平台丢失, ,和正常区平台存在的心肌之和正常区平台存在的
22、心肌之间形成电位差，较强的电紧张性扩布从平台存在区间形成电位差，较强的电紧张性扩布从平台存在区向平台消失区心肌传播，引起局部的再兴奋，产生向平台消失区心肌传播，引起局部的再兴奋，产生相折返性心律失常。相折返性心律失常。2 2，另一方面，另一方面, ,心肌细胞在某些药物或病理情况心肌细胞在某些药物或病理情况下，如受钾通道激活剂、钠通道阻断剂作用、代谢下，如受钾通道激活剂、钠通道阻断剂作用、代谢障碍，心肌缺血、植物性神经张力不平衡、心肌障碍，心肌缺血、植物性神经张力不平衡、心肌细胞的功能异常、缺如或数目减少均能促使心肌去细胞的功能异常、缺如或数目减少均能促使心肌去极、复极的异常，从而产生相折返性室
23、性心律失极、复极的异常，从而产生相折返性室性心律失常常，药物对药物对M细胞电生理特性的影响细胞电生理特性的影响临床发现：某些抗心律失常药物可以致心律失临床发现：某些抗心律失常药物可以致心律失常，其机制不甚清楚。但晚近研究表明可能与心外常，其机制不甚清楚。但晚近研究表明可能与心外膜细胞、膜细胞、M M 细胞和心内膜细胞对多种药物有完全不细胞和心内膜细胞对多种药物有完全不同的反应有关同的反应有关, ,并指出并指出M M细胞在致药物性心律失常的细胞在致药物性心律失常的发生中起到了重要的作用。发生中起到了重要的作用。 同时认为同时认为M M细胞可能是细胞可能是多种药物作用的靶点。多种药物作用的靶点。抗
24、心律失常药分类抗心律失常药分类 第一类药物：第一类药物：钠通道阻滞药钠通道阻滞药 a组组 (适度阻滞适度阻滞)：奎尼丁、普酰胺、吡二丙胺等奎尼丁、普酰胺、吡二丙胺等 b组组(轻度阻滞轻度阻滞)： 利多卡因、苯妥英钠、美西律、利多卡因、苯妥英钠、美西律、 安博律定、妥卡胺、乙吗噻嗪等；安博律定、妥卡胺、乙吗噻嗪等； c组组(明显阻滞明显阻滞)：普罗帕酮、恩卡胺、氟卡胺、乙吗胺等。普罗帕酮、恩卡胺、氟卡胺、乙吗胺等。 第二类药物第二类药物: B受体阻滞剂受体阻滞剂 美多心安美多心安 第三类药物：第三类药物：选择地延长复极过程的药选择地延长复极过程的药 乙胺碘呋酮、溴苄铵等。乙胺碘呋酮、溴苄铵等。
25、第四类药物：第四类药物：钙拮抗剂钙拮抗剂 异搏定、硫氮卓酮等。异搏定、硫氮卓酮等。 第五类药物：第五类药物：洋地黄类洋地黄类 类抗心律失常药：类抗心律失常药：奎尼丁：奎尼丁：慢频率时，能延长慢频率时，能延长3 3种心肌细胞的种心肌细胞的APDAPD，其，其中以延长中以延长M M细胞细胞APDAPD为显著，当低钾时作用更加明显，很为显著，当低钾时作用更加明显，很容易使容易使M M细胞产生后除极，诱发的触发活动。而不能使心细胞产生后除极，诱发的触发活动。而不能使心外膜下和心内膜下产生类似电生理反应外膜下和心内膜下产生类似电生理反应 美西律美西律：在慢频率时，美西律可抑制晚期钠内流在慢频率时，美西律
26、可抑制晚期钠内流( (INaINa) )，使动作电位，使动作电位2 2相缩短。由于相缩短。由于M M细胞的晚期钠内流较细胞的晚期钠内流较心外膜、心内膜心肌细胞大，故心外膜、心内膜心肌细胞大，故M M细胞的细胞的APDAPD缩短更明显，缩短更明显，使使3 3种细胞的种细胞的APDAPD趋于一致，并已证实这一作用与美西律趋于一致，并已证实这一作用与美西律抗心律失常效应相关抗心律失常效应相关。 氟卡胺：氟卡胺：低浓度的氟卡尼延长心外膜心肌细胞的低浓度的氟卡尼延长心外膜心肌细胞的APDAPD，高浓度则使缩短，高浓度则使缩短APDAPD，对心内膜心肌细胞作用甚弱，从，对心内膜心肌细胞作用甚弱，从而在两种
27、细胞之间产生复极离散。氟卡尼对而在两种细胞之间产生复极离散。氟卡尼对M M细胞的电生细胞的电生理作用未见报道。理作用未见报道。类抗心律失常药：类抗心律失常药： 索他洛尔索他洛尔（非选折（非选折B B阻滞剂阻滞剂）故兼有故兼有和和类抗心律类抗心律失常药物的特征。失常药物的特征。能显著延长能显著延长M M细胞的细胞的动作电位和心肌复极时间，但不动作电位和心肌复极时间，但不影响传导。影响传导。 类抗心律失常药类抗心律失常药胺碘酮胺碘酮对三层心肌细胞对三层心肌细胞APDAPD延长趋向一致，而很少发延长趋向一致，而很少发生尖端扭转型室速。生尖端扭转型室速。此外，红霉素、洋地黄、去甲肾上腺素、阿米洛利、此
28、外，红霉素、洋地黄、去甲肾上腺素、阿米洛利、高钙溶液和低血钾等均可使高钙溶液和低血钾等均可使M M细胞产生延迟后除极细胞产生延迟后除极（DADDAD）及其诱发的触发活动）及其诱发的触发活动99。 总之，人们对心肌细胞电生理活动的研究目前还处总之，人们对心肌细胞电生理活动的研究目前还处于初始阶段，仅仅研究了几种离子通道。不能简单地把于初始阶段，仅仅研究了几种离子通道。不能简单地把动物实验的结果，直接引伸到人类。因此，很难反映出动物实验的结果，直接引伸到人类。因此，很难反映出人心肌细胞在病理生理情况，以及心肌细胞在神经、体人心肌细胞在病理生理情况，以及心肌细胞在神经、体液作用下的电活动。当今，液作用下的电活动。当今，M M细胞的发现，使我们对心肌细胞的发现，使我们对心肌细胞的电生理特性有了新的认识，同时为我们理解心律细胞的电生理特性有了新的认识，同时为我们理解心律失常的发生机制、合理地选用抗心律失常等药物和介入失常的发生机制、合理地选用抗心律失常等药物和介入性治疗提供了新的途径。性治疗提供了新的途径。谢谢！
