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1、APRIL噬血细胞综合征hemophagocytic syndrome (HPS) 定义 噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis ，HLH），是一种以发热、全血细胞减少、肝脾肿大、黄疸、肝功能损害、凝血异常和组织病理中噬血细胞增多为特征的临床综合征 噬血细胞图片 噬血细胞图片病因分类 原发性HLH（家族或遗传性HLH）继发性HLH，又称反应性噬血细胞综合征（RHS）感染相关HLH:病毒(尤其EBV)、细菌、真菌、原虫等恶性肿瘤相关HLH：尤其T细胞淋巴瘤胶原血管病相关HLH流行病学SHLH可发生于任何年龄人
2、群FHLH主要见于儿童（尤其1岁）FHLH年发生率为1.2/百万儿童有报道夏季多发与遗传、感染、肿瘤和自身免疫病有关似乎存在地理和种族差异近年来，EBV-HLH日益受到重视 一、典型病例 宋，男，8月，因“发热2天”于2012-01-15以“上呼吸道感染”收住院。01-17出院，出院诊断“噬血细胞综合征”。 既往身体健康。院外发热最高40。 入院查体：T39.8，神志清，精神尚可，呼吸平稳，咽部稍充血，腹软，肝脾未触及。 入院前1天2012-01-14血常规WBC12.73109/L，N38.14%，L 55.04%，M 6.64%,RBC4.441012/L, Hb92g/L，PLT1281
3、09/L 住院第2天01-16查肝功谷丙转氨酶ALT异常增高，ALT7365U/l,直接胆红素增高，达23.70umol/l，CRP80.14mg/l,ESR24mm/h 01-17遂进行噬血细胞综合征HLH的相关检查，包括重新查体、复查血常规、血脂（甘油三酯）、血凝四项（纤维蛋白原）、血清铁蛋白、复查肝功，以及病原学的检查（EBV、CMV、RV、HSV、TOX、MP、肝炎病毒、HIV、TP），结果如下： 1.患儿4天持续发热，39左右(持续时间7天，最高体温38.5） 2.01-16患儿精神欠佳，诉持续5-6天，脾脏左肋下1cm（脾大，肋下3cm）,肝脏右肋下3cm。01-17腹腔超声示腹腔
4、少许积液，肝脏略增大，脾脏增大。诉青医附院住院第1天01-18腹胀特别明显，脐部彭隆，腹部CT示腹腔积液和肝周积液。 3.01-17患儿躯干部有散在少许红色斑疹，压之褪色，01-18青医附院住院第1天皮疹明显增多。 4.01-17复查血常规 WBC2.69109/L，N 67.30%， 1.81109/L（1.0109/L） ，L 30.10%，M2.60%,RBC4.091012/L, Hb84g/L （90g/L），PLT124109/L （100109/L） 5.01-17复查肝功ALT4953u/l； 6.01-17血甘油三酯1.51mmol/l（空腹3.0mmol/l) 7.01-1
5、7血纤维蛋白原1.35g/l(1.5g/l) 8.01-17血清铁蛋白2000ng/ml （500ng/ml) 9.EBV、CMV、RV、HSV、TOX、MP-Ab、肝炎病毒、HIV、TP均阴性 10.骨髓检查暂未作(01-18附院住院第1天骨髓检查见噬血现象） 11.NK细胞活性未查 12.可溶性CD25(IL-2受体）未查 注：括号内数值为噬血细胞综合征诊断标准的参考数值 家长口述青医附院的治疗过程 骨穿骨髓见噬血现象，血培养阳性（具体结果不清），送血标本去北京相关基因检查，结果未回。给美罗培南和丙种球蛋白抗感染，地塞米松qd21天和依托泊苷（足叶乙甙，VP16)5次（01-20、01-2
6、7、01-31、02-04、02-07）化疗，谷胱甘肽、甘草欣等保肝治疗，输注血浆、红细胞、白蛋白等支持治疗。住院21天治疗后转氨酶恢复至76、59，具体治疗经过待病例带来后再议。出院诊断：肺炎、败血症、噬血细胞综合征。几点启示：1.肝功作为常规检查的必要性 2.有重点的查体的必要性 3.讨论该患儿是否需要血培养检查 诊断标准(HLH-2004)HLH：符合以下5/8条标准即可诊断A.发热7天B.脾大C.外周血2-3系细胞减少1.Hb90g/L（4周婴儿：Hb100g/L 2.PLT100109/L3.ANC1109/LD.高甘油三酯血症（2mmol/L或3SD正常值）和/或低纤维蛋白原血症（
7、1.5g/L）E.脾、肝、淋巴结、骨髓或CNS中噬血细胞增多,无肿瘤细胞F.NK细胞（CD56+/16+）活性减弱或缺乏(在SHLH缓解时可恢复正常),数量一般正常G.高铁蛋白血症（500g/L）H.血浆sIL-2R（CD25）2400U/mLFHLH：序列分析检测到PRF1或UNC13D基因突变即可诊断 二、HLH的早期诊断HLH的诊断主要依赖于临床、实验室和组织病理学表现。长期发热、肝脾肿大、血细胞减少是主要临床表现；淋巴结肿大、皮疹、神经系统症状如惊厥瘫痪等相对少见；特征性实验室检查包括：甘油三酯、血清铁蛋白、转氨酶、胆红素水平的升高和纤维蛋白原水平的下降；噬血细胞现象在疾病早期很少见到
8、，而常见于疾病的进展期；最具诊断意义的检查是血清可溶性CD25水平的升高和NK细胞活性的下降。 前者提示T细胞活化，后者与疾病的发病机制有关。 二、HLH的早期诊断 一项对65例HLH的回顾性研究表明， HLH从最初发病到诊断的中位时间是3.5个月。 在诊断之初，(1)发热和脾大见于约34的患者，(2)两系血细胞下降、高甘油三酯血症和铁蛋白500ug/L见于约12(3)而低纤维蛋白原血症仅分别见于l4(4)噬血现象仅分别见于13(5)sCD25的升高和NK细胞活性下降可见于所有患者 三、HLH的发病机制 感染相关HLH的可能发病机制 三、HLH的发病机制主要的病理生理包括两个方面（1）T淋巴细
9、胞和巨噬细胞的过度增殖和活化（2）细胞因子风暴的形成HLH的一系列临床表现的形成原因：（1）IL-1、IL-6、TNF-引起持续性发热（2）高浓度TNF-和IFN-、噬血现象造成血细胞减少症（3） TNF-的增加引起脂蛋白活性下降并最终造成高甘油三酯血症（4）活化的巨噬细胞表达大量纤维蛋白溶解酶原活化因子导致低纤维蛋白原血症（5）sCD25的增高系大量活化的淋巴细胞所分泌（6）肝脾肿大、肝功能异常、中枢神经系统症状均是由于淋巴细胞和组织细胞浸润所致（7）血清铁蛋白增高系大量活化的巨噬细胞所分泌 原发性原发性继发性继发性感染相关感染相关肿瘤相关肿瘤相关 风湿病相关风湿病相关（巨噬细胞活化综合征（
10、巨噬细胞活化综合征 MAS） 噬血噬血细胞细胞综合综合征征（HPS）（HLH）噬噬血血细细胞胞性性淋淋巴巴组组织织细细胞胞增增生生症症四、四、HLH的鉴别诊断的鉴别诊断FHLH的类型类型类型基因基因位置位置蛋白蛋白%FHLH%FHLH病理性变病理性变异数异数受累细胞受累细胞FHLH1FHLH1未知未知9q2.13-9q2.13-q22q22未知未知4 4个家族个家族未知未知未知未知FHLH2FHLH2PRF1PRF110q2210q22穿孔素穿孔素1 120%-30%20%-30%5050CTLCTL、NKNKFHLH3FHLH3UNC13DUNC13D17q25.117q25.1UnC-13
11、 UnC-13 homolog Dhomolog D20%-30%20%-30%1010CTLCTLFHLH4FHLH4STX11STX116q246q24Syntaxin-11Syntaxin-11-20%-20%3 3MonocyteMonocyte四、HLH的鉴别诊断 一旦HLH的诊断确立，还必须积极寻找相关的诱发因素，比如是否存在基因缺陷、潜在的感染、类风湿疾病或恶性肿瘤等鉴别诊断:重症败血症 Th1/Th2细胞因子检测对重症败血症和HLH的鉴别有重要的意义（HLH,细胞因子谱表现为IFN-和IL-10均明显增高，IL-6中等升高；败血症，细胞因子谱表现为IL-6显著升高，IL-10明
12、显增高，而IFN-轻度升高） 五、HLH的治疗原则 HLH的治疗目标主要包括：(1)抑制高炎症反应；(2)杀灭病原感染的细胞；(3)治疗潜在的病因：如家族性HLH需要进行造血干细胞移植。 五、HLH的治疗原则HLH-2004的治疗方案包括两部分：初始治疗和维持治疗。初始治疗基本药物包括地塞米松、环孢霉素(CSA)和足叶乙甙(依托泊苷、VP-16) 。该方案的主要理念就是抑制淋巴细胞的活化和高细胞因子风暴。（1）大部分继发性HLH病例和轻症病例可通过地塞米松和环孢霉素的应用获得缓解，VP-16在轻症的HLH通常不推荐使用，因VP-16继发第二肿瘤的风险。（2）而对于原发性HLH和重症病例，则需要
13、地塞米松、环孢霉素和足叶乙甙三者的联合应用。（3）CHS、GS2和XLP等免疫缺陷的患者，对于含VP-16的化疗方案反应良好，但和家族性HLH一样，骨髓移植仍是目前治愈上述疾病的惟一方法。（4）EBV相关的HLH通常病情较重、病死率相对较高。VP-16不仅能够杀伤T细胞，还可以抑制EBV核抗原(EBNA)的合成，因此VP-16的应用(在确诊后的4周内)对于EBV相关的HLH大有裨益 。（5）此外，由于肿瘤本身的复杂性，肿瘤相关的HLH（MAHS）的治疗也难以一概而论，而需要根据各个病例的具体情况进行个体化治疗。 治疗药物HLH-2004方案：激素激素与CSA合用血液置换丙球输注抗感染Infli
14、ximabAllo-SCT对症支持HLH-94方案诱导治疗(共8周): VP16 150mg/m2,biw2wqw6w DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐减1w CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周开始继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者 DEX 10mg/m2/d3d分别于第10、12周 VP16 150mg/m21次分别于第10、12周 CSA 每天口服以达谷值200g/LAllo-HSCT：选择最佳供者,FHLH尽早移植HLH-2004方案诱导治疗(共8周): VP16 150mg/m2,biw2wqw6w DEX
15、 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐减1w CSA 3mg/kg,po,Bid(以达谷值200g/L) CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周开始继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者 DEX 10mg/m2/d3d分别于第10、12周(d8-10) VP16 150mg/m21次分别于第10、12周(d14) CSA 每天口服以达谷值200g/LAllo-HSCT：选择最佳供者,FHLH和复发SHLH尽早移植预后部分SHLH病例在支持治疗(如IVIG)下可完全缓解成人患者或CNS受累者不接受化学免疫治疗常不能长期缓解EBV-HLH容易复发,需要Allo-HSCTEBV以外的感染相关HLH预后相对好,支持治疗和抗感染治疗是关键淋巴瘤相关的HLH预后差FHLH不治疗预后极差,中位生存期仅2个月,化学免疫治疗不能根治,必须接受Allo-HSCT
