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1、2012.3.262012.3.26EGFR简介3月表表皮生长因子受体皮生长因子受体(EGFR)(EGFR)是一种酪氨是一种酪氨酸激酶受体酸激酶受体(RTK)(RTK)，位于第位于第7 7号染色体号染色体，由由2828个外显子组成，编码个外显子组成，编码11861186个氨基个氨基酸，其糖蛋白分子量约酸，其糖蛋白分子量约170kDa170kDa。EGFR简介3月EGFREGFR广泛分布于哺乳动物上皮细胞、广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等成纤维细胞、胶质细胞、角质细胞等细胞表面，细胞表面，EGFREGFR信号通路对细胞的生信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥
2、重要长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。的作用。EGFREGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相关信号通路中关键因子的活性或细相关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、胞定位异常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心血管疾病的发生。免疫缺陷及心血管疾病的发生。 EGFR简介3月EGFREGFR的结构：的结构：170 170 kDakDa糖蛋白糖蛋白细胞膜外部分：（细胞膜外部分：（NH2-NH2-端）端）穿膜部分穿膜部分细胞膜内部分：（细胞膜内部分：（COOH-COOH-端）端）EGFR简介3月TKIntracellular DomainTra
3、nsmembrane Domain Extracellular DomainEGFR EGFR 结构结构EGFR简介3月EGFREGFR家族有家族有 4 4个结构相似的受体分子个结构相似的受体分子: : ErbB1(EGFR)ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)ErbB2(HER2)、 ErbBErbB3 3(HER(HER3 3) )、ErbBErbB4 4(HER(HER4 4) )，同属于受体，同属于受体酪氨酸激酶酪氨酸激酶(RTKS)(RTKS)。EGFR简介3月EGFR家族与癌症：家族与癌症：Tyrosine Tyrosine kinasekinaseCancer asso
4、ciationsCancer associationsErbB1(EGFR)乳腺癌, 卵巢癌, 肺癌, 神经胶质瘤等ErbB2(HER2)乳腺癌, 卵巢癌, 胃癌, 肺癌,结直肠癌等ErbB3(HER3)乳腺癌ErbB4(HER4)乳腺癌, 颗粒细胞瘤EGFR简介3月EGFREGFR的配体的配体表皮生长因子表皮生长因子（EGF ）转转化化生长因子生长因子（TGF）双调蛋白双调蛋白（AR ）上皮调节蛋白（上皮调节蛋白（Epiregulin）肝素结合的表皮生长因子肝素结合的表皮生长因子(HB-EGF ) BTC ( betacelluin)表皮素表皮素(epiregulin，EPR)EGFR简介3
5、月TKTKTKerbB1HER1EGFRerbB2HER2erbB3HER3erbB4HER4No specific ligands - often acts as dimer partnerHeregulinsNRG2NRG3Heregulins-cellulinEGF, TGFa , b CellulinAmphiregulin, HB-EGFEGFR简介3月TKTKTKTKerbB1HER1EGFRerbB2HER2neuerbB3HER3erbB4HER4EGFR Homo DimerisationEGFR简介3月TKTKTKerbB1HER1EGFRerbB2HER2neuerbB3
6、HER3erbB4HER4Hetero Dimerisation癌细胞EGFR简介3月EGFREGFR的作用机制的作用机制EGFR简介3月Gene TranscriptionG0G1PrimingSG2MCell Cell CycleGrowth Factors+生长因子在细胞周期中的作用ReceptorsEGFR简介3月TKEGFR在正常细胞中TKATPATPCell ProliferationAntiapoptosisAngiogenesisGene TranscriptionCell Cycle Progression+EGFR简介3月TKTKEGFR 在肿瘤细胞中Survival(an
7、ti-apoptosis)PI3-KSTAT3AKTPTENMEKGene transcriptionMAPKProliferation/maturationChemotherapy /radiotherapyresistanceAngiogenesisMetastasispYpYRASRAFSOSGRB2pYG1SMG2EGFR简介3月实验肿瘤学中实验肿瘤学中EGFR的作用的作用 促进肿瘤细胞的体内外增殖促进肿瘤细胞的体内外增殖 促进肿瘤新生血管的生成促进肿瘤新生血管的生成促进肿瘤的远地转移促进肿瘤的远地转移保护肿瘤细胞不进入凋亡保护肿瘤细胞不进入凋亡EGFR简介3月Normal CellC
8、ancerous CellUp RegulationMutationEGFR在恶性肿瘤中的表达在恶性肿瘤中的表达EGFR简介3月EGFR在恶性肿瘤中的表达在恶性肿瘤中的表达EGFR简介3月EGFR抑制剂抑制剂抗抗EGFREGFR单克隆抗体单克隆抗体： IMC-225、ABX-EGF等等EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIEGFR-TKI）（小分子（小分子, 作用于作用于COOH- 端端 ATP 结合部结合部位）位）EGFR简介3月IMC-225单克隆抗体的作用机制单克隆抗体的作用机制抑制受体酪氨酸激酶活性抑制受体酪氨酸激酶活性将细胞阻断在将细胞阻断在G1期期 诱导
9、某些肿瘤进入凋亡诱导某些肿瘤进入凋亡抑制肿瘤血管生成抑制肿瘤血管生成 抑制某些肿瘤的远地转移抑制某些肿瘤的远地转移 诱导免疫反应诱导免疫反应抑制放抑制放-化疗后受损肿瘤细胞的恢复化疗后受损肿瘤细胞的恢复EGFR简介3月IMC-IMC-225225单克隆抗体单克隆抗体临床前体外研究：临床前体外研究：抑制上皮癌、前列腺癌、肝癌、直肠癌抑制上皮癌、前列腺癌、肝癌、直肠癌 的肿瘤生长；的肿瘤生长；与毒素、药物或放射性核素结合后成为与毒素、药物或放射性核素结合后成为 靶向性生物制剂靶向性生物制剂激活人体免疫效应细胞激活人体免疫效应细胞EGFR简介3月EGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-T
10、KI）（小分子（小分子, 作用于作用于COOH- 端端 ATP 结合部位）结合部位）EGFR简介3月Quinqzolines EGFR IC50 (nM) Development stage ZD 1839 23 Phase III OSI-774 20 Phase III CI-1033 2 Phase I EKB-569 1.33 Preclinical PD 168393 0.7 Preclinical GW2016 9.2 Preclinical EGFR-TKIEGFR简介3月酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂ZD1839ZD1839和和OSI-774OSI-774EGFR简介3月酪氨
11、酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂ZD1839ZD1839临床前研究显示临床前研究显示: : ZD1839ZD1839特异性抑制特异性抑制EGFREGFR酪氨酸激酪氨酸激酶活性。酶活性。适用于治疗既往接受过化适用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞部晚期或转移性非小细胞肺癌（肺癌（NSCLCNSCLC）的一线用药。）的一线用药。20032003年年5 5月被月被FDAFDA批准单药批准单药用于经含铂类或泰素帝方用于经含铂类或泰素帝方案化疗失败的晚期非小细案化疗失败的晚期非小细胞肺癌胞肺癌. .EGFR简介3月阻断信号转导阻断信号转导途径途径，抑制了，抑
12、制了EGFREGFR磷酸化作用，磷酸化作用，而有抑制肿瘤细胞增殖的作用而有抑制肿瘤细胞增殖的作用具有抗血管生成和增加凋亡的作用具有抗血管生成和增加凋亡的作用与放疗和化疗联合应用有协同作用。与放疗和化疗联合应用有协同作用。ZD1839ZD1839 ( Iressa ( Iressa 易瑞沙易瑞沙) ) EGFR简介3月参考文献参考文献The Epidermal Growth Factor Receptor: A New Target for Anticancer Therapy.Curr Probl Cancer 2002.26:109-164.Targeted therapies for cancer from tamoxifen to gefitinib (Iressa).Cancer 2004.4(1):411-416EGFR简介3月EGFR简介3月
