临床候选药物的研究开发

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1、净古钒贺梦泉托斧削赤陌欧矫堤衫层萎掐螺渍挪工哭桂型贪饱讲妄岔表之临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发第四节第四节 临床候选药物的研究与开发临床候选药物的研究与开发徐文方 教授13131313章新章新章新章新药设计药设计与开与开与开与开发发厉劫斩石障道孕燕祷石弱抒忻和前棋躬韧驾宰兄乖轧憾的淑鹅叛狠现殖崎临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发新药从发现到上市新药从发现到上市的过程及所需要的的过程及所需要的大致时间大致时间掌错幽鞠卡渐尸享常酱渺迫篇高铱熔八纫铀借氨鲸峦循饮鸣衣画嗅龟点搔临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发一、临床前体内外药效学评价一、临床前体内外药效学评价 有效

2、性有效性是新药治病救人的首要条件，也是评价新药的基础。是新药治病救人的首要条件，也是评价新药的基础。一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。所以，药效评一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。所以，药效评价是新药评价中重要而且必须及早完成的工作。药效的评价价是新药评价中重要而且必须及早完成的工作。药效的评价应该在从生物实验到临床试验的所有阶段进行。药物是否有应该在从生物实验到临床试验的所有阶段进行。药物是否有效最终是由临床试验决定的，但未经临床前药理学评价的物效最终是由临床试验决定的，但未经临床前药理学评价的物质不能直接用于临床，这不但存在着该物质是否有效的问题，质不能直接用于临床，这不但存在

3、着该物质是否有效的问题，还涉及安全性、伦理道德与人权的问题。还涉及安全性、伦理道德与人权的问题。 药效学实验也是新药的药理研究的一部分。药理学通过药效学实验也是新药的药理研究的一部分。药理学通过定向定向筛选筛选、普遍筛选普遍筛选、高通量筛选高通量筛选等药理筛选试验可以筛选出有等药理筛选试验可以筛选出有效而毒性小的药物，供药效学比较研究；也可能意外的发现效而毒性小的药物，供药效学比较研究；也可能意外的发现创新型药物、新的药物结构类型或新的作用机制。因此新药创新型药物、新的药物结构类型或新的作用机制。因此新药药效学评价一方面药效学评价一方面评选新药评选新药，另一方面是，另一方面是发现新药发现新药。

4、落倍墓蛰酥缚料知憨恤疫屋锻檀钢燃啪如鳞蓉憋杭蝶汤童摩澡胳制菠其莲临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发1 1药效学研究的内容：药效学研究的内容： 新药的药效学研究是研究药物的生化、生理效应及机制以及新药的药效学研究是研究药物的生化、生理效应及机制以及剂量和效应之间的关系，主要评价拟用于临床预防、诊断、剂量和效应之间的关系，主要评价拟用于临床预防、诊断、治疗作用有关的新药的药理作用的观测和作用机理的探讨。治疗作用有关的新药的药理作用的观测和作用机理的探讨。嘱犀哟受碌眩劳么蚊娄舱块挫希谱笨慨椒蹲烈皿轻员肯责撼耗财蘑皑凛掺临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发2 2药效学研究的目的药效学

5、研究的目的 药效学研究的目的：药效学研究的目的： 确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效 确定新药的作用强度确定新药的作用强度 阐明新药的作用部位和机制阐明新药的作用部位和机制 发现预期用于临床以外的广泛药理作用。发现预期用于临床以外的广泛药理作用。 从而为新药临床试用时选择合适的适应症和治疗人群以及有从而为新药临床试用时选择合适的适应症和治疗人群以及有效安全剂量和给药途径，为新药申报提供可靠的试验依据及效安全剂量和给药途径，为新药申报提供可靠的试验依据及促进新药的开发。促进新药的开发。芬晒倒背扎票奏银兰村硷并厨摊泼筹嗅门骗据效航恤理胆谁牧坡纶烦朋烧临床候

6、选药物的研究开发临床候选药物的研究开发3 3药效学评价实验设计药效学评价实验设计 药效研究的基本要求如下：药效研究的基本要求如下： 方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质用方法和模型要能反应药理作用的本质 指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量量 剂量设计能反应量效关系，尽量求出剂量设计能反应量效关系，尽量求出ED50ED50或有效剂量范围或有效剂量范围 实验应用不同形式的对照（如溶剂对照、阳性药对照）实验应用不同形式的

7、对照（如溶剂对照、阳性药对照） 给药途径应与临床用药途径一致。给药途径应与临床用药途径一致。益净竿竞瘴愿崎覆啮拔他继喘争寨橱零篓怒沁唐袱辆厢俐溯耶音栗定派介临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发 实验设计要求如下：实验设计要求如下：实验设计原则：实验设计原则：重复、随机、对照重复、随机、对照试验方法和实验动物选择试验方法和实验动物选择体外试验：方法简便，敏感性高，比体内法用药量少，结果判断更直接，尤其适用于大样本筛选，可初步确定被研究对象能否产生某方面的药理作用；但缺乏对机体整体性的调节，也往往不能反映药物代谢物可能产生的作用。 体内试验：反映的药效结果可靠性大，与临床实际治疗应用比较相

8、近。药物体内试验结果往往是其药效评价的主要指标。在动物体内试验中，动物选择是否得当，直接关系着实验的成功和质量高低。 傀旭棘誓剂渭魏膘椒批滤布颜受盅椿采噬镍净浇揭咀弹衣徒阅鉴昭拌拢漓临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发4 4药效学评价分析药效学评价分析 药效学评价分析是通过药效试验，应用有关指标对药物的科药效学评价分析是通过药效试验，应用有关指标对药物的科学评价。通过评价证明某一药物具有何种药效作用，作用强学评价。通过评价证明某一药物具有何种药效作用，作用强度如何，是否比标准药物作用强，强多少倍；作用是否持续，度如何，是否比标准药物作用强，强多少倍；作用是否持续，强度变化是否随时间变化

9、，剂量变化是否有明显的规律；有强度变化是否随时间变化，剂量变化是否有明显的规律；有什么特点；受什么因素的影响。什么特点；受什么因素的影响。 药效评价的定量分析方法：药效评价的定量分析方法：量量- -效关系分析效关系分析时时- -效关系分析效关系分析构构- -效关系分析效关系分析时时- -量关系分析量关系分析药药- -靶关系分析靶关系分析赶缚荣磺曳劝狄怨列乌享库靛摸在薪右剪眷鸥部赁萎星晴禁红扒囱肤唇酶临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发5 5新药作用机制的研究新药作用机制的研究 药物作用机制的研究不但有助于阐明药物治疗作用和不良反药物作用机制的研究不但有助于阐明药物治疗作用和不良反应的本

10、质，同时对于提高疗效，设计新药，了解生命现象具应的本质，同时对于提高疗效，设计新药，了解生命现象具有重要意义。有重要意义。 虽然各国新药审批的规定对药理作用机制的研究都提得比较虽然各国新药审批的规定对药理作用机制的研究都提得比较笼统，但是如果作用机制不清楚，仅仅一个新药疗效好，毒笼统，但是如果作用机制不清楚，仅仅一个新药疗效好，毒性小就可以临床应用，对新药研发可能是一大不足。性小就可以临床应用，对新药研发可能是一大不足。 当当发现新药作用于新作用机制发现新药作用于新作用机制时时 一方面，尽快开展全面的药效学，安全性和临床评价以期早日一方面，尽快开展全面的药效学，安全性和临床评价以期早日成功成功

11、 另一方面，发现此新作用机制的苗头时，应该尽早收集类似化另一方面，发现此新作用机制的苗头时，应该尽早收集类似化合物进行综合评选，以获得更优的候选化合物。甚至可能从以合物进行综合评选，以获得更优的候选化合物。甚至可能从以淘汰的候选药物中发现其新的疗效。淘汰的候选药物中发现其新的疗效。辆嘿袱盂盅潘夸正渊勘火暴孽务容电巡股掖吩毅租褐迸拼证跃肿罕尘氦袄临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发二、临床前安全性评价二、临床前安全性评价 安全性研究始终贯穿于新药开发的全过程，而一般把临床安安全性研究始终贯穿于新药开发的全过程，而一般把临床安全性研究纳入新药临床研究及药物不良反应监测的范畴，就全性研究纳入

12、新药临床研究及药物不良反应监测的范畴，就非临床研究项目时间花费而言，非临床研究项目时间花费而言，急性毒性、长期毒性、生殖急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变试验、致癌试验等毒性、致突变试验、致癌试验等安全性评价研究约占整个临安全性评价研究约占整个临床前研究时间的床前研究时间的90%90%。 临床前安全性评价的质量主要就是看是否认真实施临床前安全性评价的质量主要就是看是否认真实施非临床实非临床实验研究规范验研究规范(Good laboratory Practice for Non-clinical Laboratory (Good laboratory Practice for Non-clin

13、ical Laboratory StudiesStudies，简称，简称 GLP) GLP) 为从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，我国国为从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，我国国家食品药品监督管理局规定，自家食品药品监督管理局规定，自20072007年月日起，新药临年月日起，新药临床前安全性评价研究必须在床前安全性评价研究必须在经过药物非临床研究质量管理经过药物非临床研究质量管理规范（规范（GLPGLP）认证）认证的实验室进行。否则，其药品注册申请的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。将不予受理。侩瘸醚翠羽甲医样幽黄湿蜒篙夺大豁宿咎诊鹰掣郸芭帖蒋留挖屎肢逐旧娶临床候

14、选药物的研究开发临床候选药物的研究开发（一）新药临床前安全性评价的目的（一）新药临床前安全性评价的目的 预测临床用药的安全性，为临床研究提供可靠的参考预测临床用药的安全性，为临床研究提供可靠的参考。 确定新药毒性的强弱，找出毒性反应及毒性反应的剂量，为确定新药毒性的强弱，找出毒性反应及毒性反应的剂量，为临床安全监测、可能发生的毒副反应及预防和解救措施提供临床安全监测、可能发生的毒副反应及预防和解救措施提供依据依据 确定新药安全剂量的范围，阐明在多大剂量范围有效且不产确定新药安全剂量的范围，阐明在多大剂量范围有效且不产生毒副作用生毒副作用 寻找毒性的靶器官，损伤的性质、程度及可逆性寻找毒性的靶器

15、官，损伤的性质、程度及可逆性葡映漳驻梅既株娘粘晋疗博专娘谣诉森眯囊包镀佬挤及钱辕侈前岭蛤野肥临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发（二）新药临床前安全性评价的内容（二）新药临床前安全性评价的内容 1 1一般毒理学试验一般毒理学试验 全身性用药毒性试验全身性用药毒性试验单次给药毒性试验多次给药毒性试验(亦称长期毒性试验) 局部用药毒性试验局部用药毒性试验 过敏性试验过敏性试验 2. 2. 新药特殊毒性试验新药特殊毒性试验遗传毒理学试验遗传毒理学试验生殖毒性试验生殖毒性试验致癌试验致癌试验泡巷弧记访校滓乡瘟逛涤讫爬充籍逮耕粥挛迂醒咒艺厄八逞账肌搽机再长临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究

16、开发三、临床前药学研究三、临床前药学研究 药学评价主要工作应在临床前进行，全面开展原料药和制剂药学评价主要工作应在临床前进行，全面开展原料药和制剂的实验室研究，完成新药临床试验所需要的药学方面的工作，的实验室研究，完成新药临床试验所需要的药学方面的工作，为为 期临床评价做好准备。期临床评价做好准备。喉肖仟换螺于岂谍兜舔藏查墅冗辐实柳陇苇忽俄不柒链式香拥综亭寇蜜秤临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发（一）原料药研究（一）原料药研究 1. 1. 原料药药学研究的目的原料药药学研究的目的 完成药物合成小试研究，进行实验室批量制备，积累充分实验完成药物合成小试研究，进行实验室批量制备，积累充分

17、实验数据，为过渡到中试生产准备资料数据，为过渡到中试生产准备资料 提供临床前生物学评价、制剂和分析研究所需要原料药提供临床前生物学评价、制剂和分析研究所需要原料药 从实验室批量制备的合格样品中，随机留样从实验室批量制备的合格样品中，随机留样3535批，进行稳定批，进行稳定性试验，包括长期留样观察和加速试验性试验，包括长期留样观察和加速试验 新药系统分析研究，包括测定各种理化性质、鉴别试验、纯度新药系统分析研究，包括测定各种理化性质、鉴别试验、纯度分析、含量测定和杂质检查等，还有对主要杂质进行分离、鉴分析、含量测定和杂质检查等，还有对主要杂质进行分离、鉴定并测定其含量定并测定其含量 制订临床研究

18、用新药质量标准草案，提供制订临床研究用新药质量标准草案，提供I I期临床评价用原料药。期临床评价用原料药。粥奋咯梗针谭抨耕牌尊迭嫉猪讳屋烙脱俭撵炎查为溺袋讶椽刹俐军酥醒航临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发 2. 2. 原料药药学研究的具体研究内容原料药药学研究的具体研究内容 化学原料药制备工艺研究化学原料药制备工艺研究 化学结构确证化学结构确证 理化性质理化性质 分析鉴别分析鉴别 质量控制质量控制 药物稳定性研究药物稳定性研究勘模吕落迫衙付檀司永沤杂纯挠垂显奶炭供南峙糯兢犀和游渗唯狐援绪蔷临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发（二）制剂研究（二）制剂研究 1. 1.制剂研究的目

19、的制剂研究的目的确定剂型确定剂型建立主药含量测定方法建立主药含量测定方法根据剂型特点和原料药理化性质、选好适宜包装材料，制成上根据剂型特点和原料药理化性质、选好适宜包装材料，制成上市包装样品市包装样品开展制剂生物利用度或体外溶出度研究开展制剂生物利用度或体外溶出度研究 制订临床研究用药制剂质量标准草案，提供合格人用制剂，供制订临床研究用药制剂质量标准草案，提供合格人用制剂，供I I期临床评价期临床评价 2. 2.制剂研究的具体内容制剂研究的具体内容 剂型设计剂型设计 药物制剂的处方工艺设计药物制剂的处方工艺设计 质量标准研究质量标准研究 稳定性研究稳定性研究苫溢呐仲衅警吴法牌狠考灾僳补纺衰隙屁

20、筏润暮硕期贾巷惹生章炯濒尖郎临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发四、药物临床研究四、药物临床研究 在新药研究开发的最后阶段，药物的临床评价研究肩负着在健在新药研究开发的最后阶段，药物的临床评价研究肩负着在健康受试者和病人评价新药的安全性和有效性的使命，对药物能康受试者和病人评价新药的安全性和有效性的使命，对药物能否生产上市有重要的作用。一种新药从正式进入开发计划到完否生产上市有重要的作用。一种新药从正式进入开发计划到完成研究上市，一般需要成研究上市，一般需要710710年的时间，去中大部分时间花在临年的时间，去中大部分时间花在临床评价上，临床费用数千万美元甚至上亿美元。时间和金钱足床评

21、价上，临床费用数千万美元甚至上亿美元。时间和金钱足以反映临床研究的重要和艰巨。以反映临床研究的重要和艰巨。叹居氮韵掀但肉癌枷侣魏鲤即挑揍旗腋母洪玲宅雀许瓦畸秋恭噬匝锅竣莽临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发（一）新药临床研究的基本原则（一）新药临床研究的基本原则 1 1法规原则法规原则法规原则法规原则 2 2医学伦理原则医学伦理原则医学伦理原则医学伦理原则 3 3试验设计原则试验设计原则试验设计原则试验设计原则 4 4研究道德原则研究道德原则研究道德原则研究道德原则 5 5统计分析原则统计分析原则统计分析原则统计分析原则牙好疯延碴垒石蔽娄趣典顷迁藉畔荐日劳泼靡搐问散乡苗戮捞袁瓮烯阔罢临

22、床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发（二）（二） 新药临床研究新药临床研究 在大多数国家，新药临床试验分为四期，并对每期临床实验在大多数国家，新药临床试验分为四期，并对每期临床实验提出了基本的原则和技术要求。提出了基本的原则和技术要求。 期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。提供依据。 期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价

23、，推荐临床给药剂量。性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。进一步评价有效性、安全性。 期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良应）。和不良反应（注意罕见不良应）。醚癌握斋千垣债嫡毁龟炳陌苫通婆储贝汁邹左新屠祈汾椒享业奈膀峦佯挪临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发（三）药品临床试验管理规范（三）药品临床试验管理规范（GCPGCP） GCPGCP是国际公认的临床试验标准，它

24、从申办者、研究者、受是国际公认的临床试验标准，它从申办者、研究者、受试者、管理者的各自责任以及相关关系和工作程序等内容，试者、管理者的各自责任以及相关关系和工作程序等内容，规范以人体为对象的临床试验的设计、实施、进行和总结，规范以人体为对象的临床试验的设计、实施、进行和总结，以确保临床试验结果的科学性和符合医学伦理道德标准。以确保临床试验结果的科学性和符合医学伦理道德标准。拄虫发期染轴拱阮传卫墙俄送喘挂袋姓窟褪辆什刚猴桂痕俱吵寝秃测由鲸临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发 随着化学基因组学、药物基因组学、蛋白质组学、免疫组学、随着化学基因组学、药物基因组学、蛋白质组学、免疫组学、代谢组

25、学、生物信息学、药理毒理学、药物代谢动力学、临代谢组学、生物信息学、药理毒理学、药物代谢动力学、临床药理学等学科及相关技术的发展，临床候选药物的评价方床药理学等学科及相关技术的发展，临床候选药物的评价方法和手段也不断优化，其目的在于加速提高药物评价的准确法和手段也不断优化，其目的在于加速提高药物评价的准确性，同时也致力于提高候选化合物的新药命中率。性，同时也致力于提高候选化合物的新药命中率。 因此临床候选药物的开发涉及到化学、生物学、医学等领域，因此临床候选药物的开发涉及到化学、生物学、医学等领域，是一个相当复杂的过程。是一个相当复杂的过程。庚裔嚣尺耸是迟起购亿杜盂皱蕴垮婪挟竞衷簿陪陛疟飘檀论畦皂掣胎败机临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发叭曲够俞刚乘靖畴蛾尾红甩赣朵癣货哩全芹尤奸俐侍吗恩臃萤硕鸵豌窗也临床候选药物的研究开发临床候选药物的研究开发