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1、诊断性研究证据诊断性研究证据的评价和应用的评价和应用一、概一、概 述述n诊断性试验：是对疾病进行诊断的试验方法诊断性试验：是对疾病进行诊断的试验方法n诊断性试验不仅包括实验室检查，还包括病史、体检诊断性试验不仅包括实验室检查，还包括病史、体检结果、影像学检查、功能检查、组织病理学检查、各结果、影像学检查、功能检查、组织病理学检查、各种公认的诊断标准等。种公认的诊断标准等。2诊断性试验的应用诊断性试验的应用u诊断疾病诊断疾病u筛检无症状病人筛检无症状病人u疾病的随访疾病的随访u判断疾病的严重性判断疾病的严重性u估计疾病的临床过程及其预后估计疾病的临床过程及其预后u估计对治疗的反应估计对治疗的反应
2、u测定目前对治疗的实际反应测定目前对治疗的实际反应3nEBM实践中诊断性试验的临床意义 EBM强调任何临床决策，都应遵循当前最佳的证据之上新的诊断试验是否一定超过原来的试验方法？新的诊断试验是否一定超过原来的试验方法？需要对诊断试验进行评估4n老年人缺铁性贫血的诊断n金标准：骨髓铁染色n诊断性试验：血清铁蛋白For Example5n结果：n铁蛋白(mmol/l) IDA 非IDA LR (likelihood ratio) 100 8/85 8/150 0.13 总数 85 1506n诊断性试验发展方向EBM要求对疾病的诊断，要有当前最佳的诊断试验为依据问题：有些金标准缺乏特异性，检出阳性率
3、不高导致漏诊，或出现假阳性容易误诊组合性诊断标准SLE诊断的金标准7诊断性试验研究方面19851995年中华系列杂志1.发表的总篇数（50）2.与金标准进行对照的总篇数（32，64%）3.报道Sep，Sen等评价指标的篇数（10, 20%）4.报道阳性似然比，盲法和提及试验重复性的篇数（0）8诊断性试验研究方面19952000年中华系列杂志1.发表的总篇数（110）2.与金标准进行对照的篇数（65,58%）3.无法列出四格表（33，51）9提示提示n目前国内的诊断性试验，样本含量不足，论据单薄，目前国内的诊断性试验，样本含量不足，论据单薄，缺乏说服力，难以给临床医生提供高质量证据。缺乏说服力，
4、难以给临床医生提供高质量证据。n今后的诊断性试验应重视研究质量，做好设计方案，今后的诊断性试验应重视研究质量，做好设计方案，确定金标准和观察指标，并且对病例选择、样本含量、确定金标准和观察指标，并且对病例选择、样本含量、盲法和重复性等内容都应予以重视。盲法和重复性等内容都应予以重视。10二、诊断性试验的评价条件二、诊断性试验的评价条件n1 1、标准诊断标准诊断： 疾病的诊断，必须有标准诊断（即金疾病的诊断，必须有标准诊断（即金标准标准, gold standard）。）。标准诊断是目标准诊断是目前公认的确诊疾病的诊断方法，如：活前公认的确诊疾病的诊断方法，如：活检、手术、微生物培养、尸检、特殊
5、检检、手术、微生物培养、尸检、特殊检查或长期随访的结果查或长期随访的结果11n2 2、诊断方法的对比：、诊断方法的对比：评价新的诊断性试验，必须与标准诊断方法进评价新的诊断性试验，必须与标准诊断方法进行比较。行比较。新的诊断性试验，应该具备方法更为简便、更新的诊断性试验，应该具备方法更为简便、更为可靠或者减少危险、减少创伤、节约费用等为可靠或者减少危险、减少创伤、节约费用等优点，这样的诊断性试验才具有推广意义。优点，这样的诊断性试验才具有推广意义。12n3、正确的选择研究对象正确的选择研究对象适当的研究对象应包括患有目标疾病的轻、适当的研究对象应包括患有目标疾病的轻、中、重和边缘状态的患者、疑
6、似患者，还要中、重和边缘状态的患者、疑似患者，还要包括相似疾病患者。包括相似疾病患者。13n4 4、与金标准的结果作比较、与金标准的结果作比较新诊断试验的结果最好采用盲法与金标准作同新诊断试验的结果最好采用盲法与金标准作同期对比期对比每个病例必须要有两项检查结果每个病例必须要有两项检查结果列出四格表列出四格表14n四格表四格表金标准金标准有病有病无病无病诊诊断断性性试试验验+ +a (真阳性真阳性)b (假阳性假阳性)- -c (假阴性假阴性)d (真阴性真阴性)15必须用评价的资料列出四格表，方法如下必须用评价的资料列出四格表，方法如下用标准诊断方法，诊断的病例数为用标准诊断方法，诊断的病例
7、数为 a+c在有病的受试者中，诊断性试验阳性者为在有病的受试者中，诊断性试验阳性者为 a，阴性阴性者为者为 c用标准诊断方法，判断无该病的例数为用标准诊断方法，判断无该病的例数为 b+d无该病的受试者中，诊断性试验阳性例数为无该病的受试者中，诊断性试验阳性例数为 b，阴阴性例数为性例数为 d从评价的资料中，不能绘制四格表的从评价的资料中，不能绘制四格表的 诊断性试验，无法进行评价诊断性试验，无法进行评价16三、循证医学中诊断性试验常用指标三、循证医学中诊断性试验常用指标n1、敏感度（、敏感度（sensitivity）：）：经金标准确诊有病经金标准确诊有病的人中，诊断性试验阳性者所占的比例。的人
8、中，诊断性试验阳性者所占的比例。 SEN = a /（ a + c）n2、特异度（、特异度（specificity）：经金标准诊断确）：经金标准诊断确定为无该病的人中，诊断性试验阴性所占的定为无该病的人中，诊断性试验阴性所占的比例。比例。 SPE = d /（b + d）17n3、患病率、患病率（prevalence）：）： PREV =（a+c）/（a+b+c+d）n4、阳性预测值（、阳性预测值（positive predictive value）：）：诊断性试验阳性的人中真正有病的人数所占诊断性试验阳性的人中真正有病的人数所占的比例。（即诊断性试验阳性时，患病的可的比例。（即诊断性试验阳性
9、时，患病的可能性）能性） +PV = a /（a+b）真阳性率）真阳性率18n5、阳性似然比（、阳性似然比（positive likelihood ratio）：）：真阳性在真阳性在“有病有病”患者中的比例与假阳性在患者中的比例与假阳性在“无病无病”例数中比例的比值。例数中比例的比值。 +LR = a /（a+c） / b /（b+d） =Sen/（1-Spe）表明诊断试验阳性时患病机会的比值，表明诊断试验阳性时患病机会的比值， 比值越大则患病的概率越大。比值越大则患病的概率越大。19诊断性试验举例诊断性试验举例某地运动员有胸前区疼痛史者例，分别某地运动员有胸前区疼痛史者例，分别作运动心电图及
10、冠状动脉造影，结果如下表：作运动心电图及冠状动脉造影，结果如下表： 冠状动脉狭窄冠状动脉狭窄75%75%（金标准）（金标准） 是是 否否运动心电图运动心电图 + 55+ 55（a a） 7 7（b b） 6262 - 49 - 49（c c） 8484（d d） 133133 104 91 195 104 91 19520nSEN(敏感度敏感度)=a/(a+c)=55/104=53%nSPE(特异度特异度)=d/(b+d)=84/91=92%n+PV(阳性预测值阳性预测值)=a/(a+b)=55/62=89%n+LR(阳性似然比阳性似然比) =SEN/(1-SPE) =0.53/（1-0.92
11、）=6.621 n敏感度越高，则假阴性越低，假阴性率等于漏敏感度越高，则假阴性越低，假阴性率等于漏诊率。因此，高敏感度的试验，用于临床诊断诊率。因此，高敏感度的试验，用于临床诊断时漏诊率低。时漏诊率低。n通常用高敏感度试验，阴性结果排除诊断通常用高敏感度试验，阴性结果排除诊断n高敏感度试验用于：高敏感度试验用于：疾病漏诊可能造成严重后果；疾病漏诊可能造成严重后果；用于排除疾病；用于排除疾病；用于筛查无症状且发病率又比较低的疾病。用于筛查无症状且发病率又比较低的疾病。22n特异性越高，则假阳性率越低，假阳性率等于特异性越高，则假阳性率越低，假阳性率等于误诊率。因此，特异性高的试验，用于临床时误诊
12、率。因此，特异性高的试验，用于临床时误诊机会少。高特异性试验，用于误诊机会少。高特异性试验，用于肯定诊断、肯定诊断、确诊疾病确诊疾病。当试验结果阳性时，临床确诊价值。当试验结果阳性时，临床确诊价值最大。最大。n用高特异性试验，阳性结果肯定诊断。用高特异性试验，阳性结果肯定诊断。n特异性高的试验适用于：特异性高的试验适用于：肯定疾病的诊断；肯定疾病的诊断；凡假阳性结果会导致病人精神负担，或不当凡假阳性结果会导致病人精神负担，或不当防治措施会给病人带来严重危害。防治措施会给病人带来严重危害。23四、诊断性试验的样本大小的计算四、诊断性试验的样本大小的计算n计算时，先查阅文献或作预试估计计算时，先查
13、阅文献或作预试估计SEN、SPEn用估计总体率的样本公式分别计算用估计总体率的样本公式分别计算nma2（）（）2nma2（）（）2检验水准检验水准 =0.05.（双侧检验）（双侧检验）诊断性试验的允许误差诊断性试验的允许误差一般定在一般定在0.05-0.1024五、似然比的临床应用五、似然比的临床应用 2-2-3939 40- 40-79 8079 80-119 120-159 160-199 200-239 240-119 120-159 160-199 200-239 240-279279 280280-319 320-359 360-399 400-439 440-479-319 320
14、-359 360-399 400-439 440-479 =480 =480AMI AMI + 2 13 30 + 2 13 30 3030 21 19 18 13 19 15 7 8 35 21 19 18 13 19 15 7 8 35 - 88 26 8 5 0 1 1 1 0 0 0 0 0 - 88 26 8 5 0 1 1 1 0 0 0 0 0 可用于临床计算患病的概率，便于更准确地对患者作出诊断。可用于临床计算患病的概率，便于更准确地对患者作出诊断。 例如：对怀疑急性心肌梗塞患者，作肌酸磷酸激酶例如：对怀疑急性心肌梗塞患者，作肌酸磷酸激酶（CPK）测定，根据其结果可计算似然比。
15、爱丁堡皇家医院）测定，根据其结果可计算似然比。爱丁堡皇家医院将怀疑心肌梗死者将怀疑心肌梗死者360例收入病房例收入病房, 检测检测CPK，由一位不知，由一位不知CPK结果的医生根据心电图和尸检结果判断有心肌梗死者结果的医生根据心电图和尸检结果判断有心肌梗死者230例，无心梗者例，无心梗者130例，测定值如下：例，测定值如下：25如将如将CPK 80单位作为诊断心肌梗死的临界值，单位作为诊断心肌梗死的临界值，列出四格表列出四格表 急性心肌梗塞急性心肌梗塞 是是 否否 80u 215 16 CPK 80u 15 114 230 130 SEN=a/（a+c）=215/230=0.93 SPE=d/
16、（b+d）=114/130=0.88 +LR=SEN/（1-SPE）= 0.93/（1-0.88） = 7.7526进一步分析，则可计算不同水平的阳性似然比：进一步分析，则可计算不同水平的阳性似然比：CPK AMI（+） AMI（-） LR n 比例比例 n 比例比例 280 97 97/230=0.42 1 1/130=0.01 0.42/0.01=42 80279 118 118/230=0.51 15 15/130=0.12 0.51/0.12=4.2 4079 13 13/230=0.06 26 26/130=0.02 0.06/0.02=0.3139 2 2/230=0.01 88
17、88/130=0.67 0.01/0.67=0.01 230 13027n似然比的应用似然比的应用计算验后概率计算验后概率验前比（验前比（Pretest Odds）= 验前概率验前概率/（1-验前概率）验前概率）验后比（验后比（Post-test Odds）= 验前比验前比似然比似然比 验后概率（验后概率（Post-test Probability）= 验后比验后比/（1+验后比）验后比）28例：某患者活动后即感胸前区疼痛，在医院检查例：某患者活动后即感胸前区疼痛，在医院检查CPK为为72单位，试问患单位，试问患AMI的可能性有多大？的可能性有多大？ 29 (1) 估计患估计患AMI的可能性有
18、的可能性有50%（试验前概率）（试验前概率） (2) 按前表中按前表中CPK为为72U的的 LR=0.30 (3) 计算：计算： 验前比验前比=0.50/（1-0.50）=1 验后比验后比=10.30=0.30 验后概率验后概率=0.3/（1+0.3）=0.23 该病例患该病例患AMI的机会为的机会为23%，不能排，不能排除争诊断。除争诊断。30六、诊断性试验证据的评价（六、诊断性试验证据的评价（1）n真实性n重要性n实用性31 诊断性试验证据的真实性评价诊断性试验证据的真实性评价n1、是否与诊断目标疾病的参考标准或金标准独是否与诊断目标疾病的参考标准或金标准独立地进行了盲法比较？立地进行了盲
19、法比较？评价新的诊断性试验，必须与诊断目标疾病评价新的诊断性试验，必须与诊断目标疾病的参考标准或金标准进行比较。的参考标准或金标准进行比较。 如：评估酶联免疫测量抗核小体是否准如：评估酶联免疫测量抗核小体是否准确，可用美国风湿病学会确，可用美国风湿病学会1997年修订的系统年修订的系统性红斑狼疮诊断标准作为金标准。性红斑狼疮诊断标准作为金标准。32 疾病的诊断，必须有标准诊断（即金标准疾病的诊断，必须有标准诊断（即金标准, gold standard）。标准诊断是目前公认的诊断方法，如：）。标准诊断是目前公认的诊断方法，如：活检、手术、尸检、特殊检查或长期随访的结果活检、手术、尸检、特殊检查或
20、长期随访的结果 选择不恰当的参考方法，或如果参考方法不是选择不恰当的参考方法，或如果参考方法不是最好的方法（最好的方法（“金标准金标准”），诊断试验的测量准确），诊断试验的测量准确性将被低估。低估的程度取决于目标疾病的发病率。性将被低估。低估的程度取决于目标疾病的发病率。33n2是否纳入适当的研究对象？是否纳入适当的研究对象？ 适当的研究对象应包括患有目标疾病的轻、中、适当的研究对象应包括患有目标疾病的轻、中、重和边缘状态的患者、疑似患者，还要包括相似疾重和边缘状态的患者、疑似患者，还要包括相似疾病患者。如测量诊断试验抗核小体，就应纳入各型病患者。如测量诊断试验抗核小体，就应纳入各型SLE 患
21、者和其他自身免疫性疾病患者患者和其他自身免疫性疾病患者。34n3研究所采用的金标准或参考标准是否与诊研究所采用的金标准或参考标准是否与诊断试验无关？断试验无关？ 如果将诊断试验检测结果与从参考方法得到的结如果将诊断试验检测结果与从参考方法得到的结果相结合，作为金标准的一部份，用于检测目标疾病果相结合，作为金标准的一部份，用于检测目标疾病可发生加合偏倚可发生加合偏倚(incorporation bias)。由于测量方法。由于测量方法和参考方法部份相同，这种偏倚导致对测量准确度的和参考方法部份相同，这种偏倚导致对测量准确度的过度估计。过度估计。35n4测量诊断试验的方法或一组方法在另一测量诊断试验
22、的方法或一组方法在另一组受试对象中是否也能得到可靠的结果？组受试对象中是否也能得到可靠的结果？ 诊断试验对一组人群的测量结果可能受机遇和纳入诊断试验对一组人群的测量结果可能受机遇和纳入人群的特性影响而得到有偏倚的结果，如在三级医院选择人群的特性影响而得到有偏倚的结果，如在三级医院选择受试人群，可能与在较低级别纳入的受试人群在疾病的严受试人群，可能与在较低级别纳入的受试人群在疾病的严重程度、疾病特点等方面可能具有一些特别的特性重程度、疾病特点等方面可能具有一些特别的特性36n诊断性试验结果是否具有重要性诊断性试验结果是否具有重要性（即能否将患者与非患者区分开来）（即能否将患者与非患者区分开来）？
23、诊断性试验的重要性取决于试验的敏感性、诊断性试验的重要性取决于试验的敏感性、特异性、似然比。特异性、似然比。37n该诊断性试验能否用于你的病人？该诊断性试验能否用于你的病人？（实用性）（实用性）1.该试验能否在你的医院开展？准确性如何？负担该试验能否在你的医院开展？准确性如何？负担得起吗？得起吗？2.你能否比较准确的估计验前概率（根据临床实践、你能否比较准确的估计验前概率（根据临床实践、个人经验、文献资料等进行估计）？个人经验、文献资料等进行估计）？3.验后概率能否改变患者的处理措施并对患者有所验后概率能否改变患者的处理措施并对患者有所帮助（能否跨过试验治疗阈值？病人是否愿意帮助（能否跨过试验
24、治疗阈值？病人是否愿意合作？）合作？）4.试验结果对病人有帮助吗？试验结果对病人有帮助吗？38其他应该注意的问题其他应该注意的问题1.是否采用盲目法将诊断性试验与标准诊断法是否采用盲目法将诊断性试验与标准诊断法（金标准）作过对比研究？（金标准）作过对比研究？J诊断性试验必须与金标准比较，才能确定是否诊断性试验必须与金标准比较，才能确定是否可靠，金标准的选择要根据具体临床情况。可靠，金标准的选择要根据具体临床情况。J盲法对比。盲法对比。J不采用盲法，可能会影响试验结果的客观性。不采用盲法，可能会影响试验结果的客观性。例如，已经发现患者例如，已经发现患者CT片上有肺部病变，往往片上有肺部病变，往往
25、能从能从X光片上看出以前读片时没有看到的阴影光片上看出以前读片时没有看到的阴影。392.被检查的病例是否包括各型病例（轻、重、治疗、被检查的病例是否包括各型病例（轻、重、治疗、未治疗），以及个别易于混淆的病例？未治疗），以及个别易于混淆的病例？选择的研究对象应与临床实践的情况相似，诊断试选择的研究对象应与临床实践的情况相似，诊断试验结果才具有意义。选择病例组时应包括各型病例：验结果才具有意义。选择病例组时应包括各型病例：典型和不典型的病例典型和不典型的病例,早、中、晚期的病例等。早、中、晚期的病例等。例如：癌胚抗原（例如：癌胚抗原（CEA）可以准确区别晚期结肠癌或直肠）可以准确区别晚期结肠癌或
26、直肠癌患者与正常人，但是如果选择较早期的结肠癌或直肠癌癌患者与正常人，但是如果选择较早期的结肠癌或直肠癌患者、其他癌症患者或有胃肠疾病者为研究对象，患者、其他癌症患者或有胃肠疾病者为研究对象，CEA的的鉴别诊断能力就明显降低。因此，鉴别诊断能力就明显降低。因此，CEA已不再用于直肠、已不再用于直肠、结肠癌的诊断和筛查。结肠癌的诊断和筛查。 诊断性试验不能只在有病组进行。诊断性试验不能只在有病组进行。如对腰背痛患者进行如对腰背痛患者进行MRI检查，发现许多患者有椎间盘突检查，发现许多患者有椎间盘突出，但后来对没有腰背痛的人进行出，但后来对没有腰背痛的人进行MRI检查，也有检查，也有2/3的人的人
27、有椎间盘突出。有椎间盘突出。403.病例的来源和研究工作的安排是否作了叙述？病例的来源和研究工作的安排是否作了叙述？J病例来源不同，对诊断性试验评价也有一定的影响。病例来源不同，对诊断性试验评价也有一定的影响。例如：专科门诊开展肾动脉造影检查青年高血压病，例如：专科门诊开展肾动脉造影检查青年高血压病，或血红蛋白电泳检查长期贫血患者，则阳性率较高，或血红蛋白电泳检查长期贫血患者，则阳性率较高，价值较大。价值较大。J上述试验用于基层医院，检查一般的高血压及贫血病上述试验用于基层医院，检查一般的高血压及贫血病人，则阳性率很低，开展后使用价值不大。人，则阳性率很低，开展后使用价值不大。J病人来源不同，
28、验前概率不同，如三级医院、专科医病人来源不同，验前概率不同，如三级医院、专科医院某些疾病的验前概率远远高于基层医院。院某些疾病的验前概率远远高于基层医院。414.诊断性试验的重复性？诊断性试验的重复性？n重复性（重复性（Reproducibility）又称精密性）又称精密性（Precision）或可靠性（）或可靠性（Reliability）。如多次）。如多次测定同一标本结果接近，说明测定数值稳定，表测定同一标本结果接近，说明测定数值稳定，表明仪器性能好，操作技术熟练，方法可靠。可通明仪器性能好，操作技术熟练，方法可靠。可通过实验室质控、人员培训来保证重复性。过实验室质控、人员培训来保证重复性。
29、425.诊断性试验所确定的正常值是否合理、可靠诊断性试验所确定的正常值是否合理、可靠？n正常值的含义不同，可直接影响正常值的数据。正正常值的含义不同，可直接影响正常值的数据。正态分布的正常值，可用态分布的正常值，可用SD表示表示n非正态分布的正常值用中位数、正常范围或非正态分布的正常值用中位数、正常范围或95%百百分位法表示。分位法表示。 436.样本例数是否合适？样本例数是否合适？样本太小，不一定反应真实情况样本太小，不一定反应真实情况7.该诊断性试验是否经过另一研究确认？该诊断性试验是否经过另一研究确认？44n近年，提出近年，提出QUADAS items（14项）项）n目前，提出目前，提出
30、21项标准项标准45QUADAS items（14项）项）n1.Was the spectrum of patients representative of the patients who will receive the test in practice?(spectrum composition)n2.Were selection criteria clearly described? (selection criteria) n3.Is the reference standard likely to correctly classify the target condition?(r
31、eference standard)n4. Is the time period between reference standard and index test short enough to be reasonably sure that the target condition did not change between the two tests? (disease progression bias) n5. Did the whole sample or a random selection of the sample, receive verification using a
32、reference standard of diagnosis？(partial verification)n6 .Did patients receive the same reference standard regardless of the index test result?(differential verification)n7. Was the reference standard independent of the index test( i.e. the index test did not form part of the reference standard)?(in
33、corporation bias)n8. Was the execution of the index test described in sufficient detail to permit replication of the test?(index test execution)n9. Was the execution of the reference standard described in sufficient detail to permit its replication?(reference standard execution)n10.Were the index te
34、st results interpreted without knowledge of the results of the reference standard?(test review bias)n11.Were the reference standard results interpreted without knowledge of the results of the index test?(reference standard review bias)n12.Were the same clinical data available when test results were
35、interpreted as would be available when the test is used in practice?(clinical review bias) n13.Were uninterpretable /intermediate test results reported?(uninterpretable test results)n14.Were withdrawals from the study explained?(withdrawals)461诊断试验准确性研究中所纳入的患者病谱是否代表了实践中将应用此诊断试验的患者？2是否将参考标准像目标疾病一样正确地
36、分类？3参考标准检测诊断试验时与用该研究检测方法（index test）检测诊断试验之间的间隔时间是否足够短而不至于造成目标疾病病情在两次检测之间发生变化？4所有样本或随机抽取的样本是否都接受过诊断参考标准的确认？5无论所研究的诊断试验检测方法的结果如何，患者是否经过相同的参考标准确认？6参考标准是否独立于检测方法（例如，检测方法不是参考标准的一部份）？7该检测方法结果的解释是否没有使用参考标准的结果？8参考标准结果的解释是否没有使用检测方法的结果？9实际应用检测方法时所解释的临床资料是否与研究该方法时结果解释的相同？10是否报告了不可解释的/中间试验的结果？11是否对研究过程丢失的病例进行了解释？12如果使用了临界值，其值是否在试验开始前就确定了（预先确定临界值）？13自从检测方法的研究完成后，其检测技术是否有改变？14该研究是否有清楚的“阳性”结果定义？15受试对象是否接受该检测方法检测之后开始治疗，尔后再使用参考标准进行诊断？16受试验对象是否接受参考标准诊断后开始治疗，尔后再使用该检测方法进行检测？17是否报告了检测者的资料变异？18是否报告了仪器的资料变异？14919资料是否与受试对象的分层亚组相对应列出？20纳入的样本含量是否适当？21是否预先描述了研究目的？QUADAS items（21项）项）4748
