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1、药物的体内过程药物的体内过程 药物的体内过程是指药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。n药物体内处置药物体内处置(Disposition)(Disposition)n吸收吸收 (Absorption)(Absorption)n分布分布 (Distribution)(Distribution)n代谢代谢 (Metabolism)(Metabolism)n排泄排泄 (Excretion)(Excretion)体内药物浓体内药物浓度随时间变度随时间变化的动力学化的动力学规律规律一、药物的转运一、药物的转运 药物的转运方式 药物的吸收、分布和排泄本质上是药物分子在体内跨过各部位生物膜的转运（跨膜转运
2、）。1.被动转运被动转运(passive transport)2.主动转运主动转运(active transport)3.其他转运方式。其他转运方式。被动转运被动转运 1被动转运被动转运 指药物自生物膜浓度高的一指药物自生物膜浓度高的一侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括简单扩散简单扩散(simple diffusion)和滤过和滤过(filtration)。 药物通过细胞膜的方式药物通过细胞膜的方式简单扩散简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而
3、通过特特 点点： 转运速度与脂溶度转运速度与脂溶度（lipid solubilitylipid solubility）成正比成正比顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度转运速度与药物解离度 (pKa) 有关有关酸性药酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A 碱性药碱性药 (Basic drug): BH+ H+ + B (分子型分子型)离子障离子障（ion trapping） 分子型分子型极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反极性低，亲脂，可通过膜；离子型相反问问 题题某某人人过过量量服服用用苯苯巴巴比比妥妥（酸酸性性药
4、药）中中毒毒，有有何何办办法法加加速速脑脑内内药药物物排排至至外外周周, ,并从尿内排出？并从尿内排出？被动转运的特点为被动转运的特点为不需要载体不消耗能量（ATP）无饱和现象不同药物同时转运时无竞争性抑制现象当可跨膜转运的药物分子在膜两侧的浓度相等时达到动态平衡。药物跨膜转运主要影响因素 药物跨膜转运主要受到药物的溶解性和解离性等理化特性的影响。 溶解性是指药物具有的脂溶性和水溶性。药物的跨膜转运必须先融入生物膜的脂质双层结构，然后达到膜的另一侧。 化学物质具有脂与脂相融，水与脂难融的特点，因此脂溶性强的药物容易跨膜转运；而水溶性强的药物难于跨膜转运。主动转运主动转运 2主动转运 指药物不依
5、赖膜两侧浓度差的转运，可以由生物膜的浓度低的向浓度高的一侧转运，形成药物在特殊部位的高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运或上山转运。 少数药物和生命活动的关键离子（如Na+、Ca+、K+）依赖机体特有的载体转运系统（酶或离子泵）消耗能量ATP进行主动转运形成浓度势能。主动转运主动转运的特点的特点需要载体，载体对药物有特异性和选择性；需要消耗能量；受载体转运药物的最大能力的限制，因而有饱和现象；同一载体同时转运不同药物时，有竞争性抑制现象；当膜一侧的药物转运完毕后转运即停止。 其他转运方式其他转运方式 3其他转运方式 药物还可通过易化扩散(facilitated diffusion)、胞吞(en
6、docytosis)或胞饮(pinocytosis)、膜孔滤过(filtration through pores)、离子对转运(ion-pair transport)等方式转运。二、药物的体内过程二、药物的体内过程 (一一)吸收吸收 药物的吸收是指药物由给药部位进入血液循环的过程。 除静脉给药直接进入血液循环外，其他血管外给药途径都需要吸收。常用给药途径吸收快慢顺序依次为：气雾吸入腹腔注射舌下含服直肠给药肌肉注射皮下注射口服给药皮肤贴剂。临床上起效最快的是静脉注射，常用于急救；最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门诊病人。(1) (1) 口服给药口服给药 (Oral ingestion) (
7、Oral ingestion)n 吸收部位主要在小肠吸收部位主要在小肠l停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大l毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富n pH5-8 pH5-8，对药物解离影响小，对药物解离影响小首过消除首过消除(First pass eliminaiton) ( (二二) )分布分布(distribution)(distribution) 药物吸收后随血液循环到达各组织器官中的过程称为分布。脂溶度脂溶度 局部局部 pH 和药物离解度和药物离解度毛细血管通透性毛细血管通透性组织通透性组织通透性转运蛋白量转运蛋白量血流量和组织大小血流量和组织大小
8、血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合药物血浆蛋白结合率与竞争结合药物血浆蛋白结合率与竞争结合 血浆蛋白结合率很高的药物在长期用药时可能发生具有临床意义的药物相互作用。 极少数血浆蛋白结合率高、消除慢和安全范围窄的药物，如华法林和磺胺或阿司匹林的相互作用 。 两种药物竞争共同的血浆蛋白结合位点时,可能引起游离血药浓度增加,作用和毒性增强。 体内药物 以游离型(free)和结合型(binding)两种形式进行转运或储存，两者间处于动态平衡。 游离型药物才能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药物是药物在体内储存的形式并暂时失去药理活性。药物分布的屏障药物分布的屏障 药物在体内的分布的不均匀性还表现在某些
9、器官组织特殊解剖结构限制药物转运而形成特殊的屏障，如n血脑屏障(blood-brain barrier)n血眼屏障(blood-ocular barrier)n胎盘屏障(placental barrier)等。血脑屏障血脑屏障 在组织学上由血在组织学上由血- -脑、血脑、血- -脑脊液及脑脊液脑脊液及脑脊液- -脑三种脑三种屏障组成。屏障组成。( (由毛细血管壁和由毛细血管壁和N N胶质细胞构成胶质细胞构成) ) 高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系统。在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。统。在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。 治疗流行性脑
10、膜炎和其它中枢神经系统疾病时，治疗流行性脑膜炎和其它中枢神经系统疾病时，应选用脂溶性高的药物；相反把药物季胺化应选用脂溶性高的药物；相反把药物季胺化, ,可阻止其可阻止其进入中枢神经系统进入中枢神经系统, , 减少药物的中枢神经系统副作用。减少药物的中枢神经系统副作用。 胎盘屏障胎盘屏障 胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。称胎盘屏障。 药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩散。 大多数药物均能进入胎儿。大多数药物均能进入胎儿。 ( (三三) )生物转化生物转化 (biotransformation)
11、代谢部位：代谢部位： 主要在肝脏主要在肝脏 其它如胃肠、肺、皮肤、肾其它如胃肠、肺、皮肤、肾Phase I药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合代谢步骤和方式代谢步骤和方式生物转化后其药理活性的改变生物转化后其药理活性的改变 药物经过生物转化后其药理活性发生改变。大多数药物代谢产物的药理活性减弱或无活性，称为
12、灭活(inactivation) 少数药物经生物转化后可以被活化(activation)肝药酶肝药酶 肝药酶存在于肝细胞内质网内的一组能转化外源性化学物质的混合功能酶的系统，由许多结构和功能类似的细胞色素P450同工酶(cytochrome P450 isozyme，CYP)组成。 肝药酶的特性肝药酶的特性选择性低，能催化多种药物转化；变异性较大，常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异；酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。影响药物生物转化的因素影响药物生物转化的因素 1药酶的诱导 2药酶的抑制 3遗传的多态性 l药酶诱导药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥
13、、利福平，环境苯巴比妥、利福平，环境污染物等污染物等 l药酶抑制药酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。物代谢酶被抑制。药物代谢酶的活性可被诱导或抑制药物代谢酶的活性可被诱导或抑制 无诱导无诱导苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导苯并芘诱导( (四四) )排泄排泄 排泄 药物及其代谢物经机体的排泄或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。这些器官主要是肾脏，其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺等。1.1.肾脏排泄肾脏排泄 药物及代谢物经肾脏排泄时先是经肾小球滤过(glomerular filtratio
14、n)或和肾小管主动分泌(active tubule secretion)进入肾小管腔内，此时，非离子化药物可再透过生物膜由肾小管被动重吸收(passive tubule reabsorption)。 肾小球毛细血管网的基底膜对分子量小于20000的物质可自由滤过，因此，除了血细胞成分、血浆蛋白及其与之结合的药物等较大分子的物质之外，绝大多数游离型药物和代谢物都可经肾小球滤过。脂溶性高、极性小、非解离型的药物和代谢产物容易经肾小管上皮细胞重吸收入血；影响肾脏排泄的因素影响肾脏排泄的因素尿液尿液pH值值: 药物的解离度重吸收 由肾小管主动分泌排泄的常用药物由肾小管主动分泌排泄的常用药物 弱酸性药物
15、有丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。 弱碱性药物有阿米洛利、吗啡、5羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿的平等。消除速率的类型消除速率的类型 药物的吸收、分布和转化的速率都存在一级速率和零级速率两种类型。但吸收进入体内的药物在分布达到动态平衡之后，转化消除的速率决定血药浓度的高低和效应。因此，以下主要以消除速率为例说明其规律及相关的问题。1.一级速率 单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。2.零级速率 单位时间内体内药物浓度按恒定的量消除。 一级动力学与零级动力学的关系一级动力学与零级动力学的
16、关系 极少数药物(如苯妥英、水杨酸、乙醇等)在用量大时，超过机体的消除速率的消除最大速率（极限），单位时间内体内药物浓度只能按恒定的极限量消除，即零级动力学消除。随着血药浓度的降低，零级动力学消除可转为一级动力学消除。 血浆药物浓度消除一半所需时间血浆药物浓度消除一半所需时间一、消除半衰期（一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 零级消除动力学零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k一级消除动力学一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜率) = -Ke/2.303时间（时间（h）时间（时间（h）血浆药物浓度血浆药
17、物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变半衰期随浓度而变t t1/21/2的意义的意义机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；一次用药后经过5个t1/2后体内药物经消除仅剩下给药量的3.12%。同理，每间隔一个t1/2用药一次，则给药5个t1/2后体内药物累积量可达到稳态浓度水平的98.4% ；超短效为t1/21小时，短效为14小时，中效为48小时，长效为824小时，超长效为24小时；肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时应调整用药剂量或给药间隔。四、四、生物利用度 bioavailability F为血管外给药时，制剂中药物被吸收进为血管外给药时，制剂中药物被吸收进入体循环的程度（相对量）和速度。入体循环的程度（相对量）和速度。(1)生物利用度的程度生物利用度的程度:绝对生物利用度生物利用度:相相对生物利用度生物利用度:
