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1、药代动力学及其参数基本概念药代动力学及其参数基本概念 中山大学临床药理研究所赵香兰一、药代动力学的概念一、药代动力学的概念 药代动力学（Pharmacokinetics）简称药动学，是研究机体对药物的作用规律的科学，它应用动力学（kinetics）原理与数学模式，定量地描述与概括药物通过各种途径进入机体内的吸收(Absorption)分布(Distribution)，代谢(Metabolism)和排泄(Elimination)，即ADME过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化的动态规律。临床药代动力学是指在人体（健康者或患者）研究的药代动力学。二、二、房室模型（房室模型（Compartmen
2、t Model） 房室模型是目前较为广泛应用的分析药物在体内转运的动态规律的一种数学模型。它将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干个房室（Compartment）。这是一个便于分析用的抽象概念，是组成模型的基本单位。房室的划分与器官、组织的血流量，膜的通透性，药物与组织的亲和力等因素密切相关。一房室模型一房室模型 假设药物进入血循环后立即均匀地分布在可达到的体液与组织中，即机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡。图2-1静脉注射后一房室模型的药物浓度-时间曲线X0C，VK图2-2血管外给药后一房室模型的药物浓度-时间曲线X0C，VKaK二房室模型二房室模型 二房室模型将整个机体划
3、分为两个房室（血流量多、血流速度快的器官组织构成中央室，血流量少、血流速度慢的器官组织构成周边室），并假设药物进入每一房室后立即均匀地分布，且房室间的药物转运瞬时取得平衡。相相图2-3静脉注射给药后二房室模型的药物浓度-时间曲线中央室Xc，Vc周边室Xp，VpX0K12K21K10图2-4 血管外给药后二房室模型的药物浓度-时间曲线相相中央室Xc，Vc周边室Xp，VpK10K12K21吸收相三、主要的药代动力学参数三、主要的药代动力学参数（一）AUC的概念及意义 给药后，以血浆药物浓度（简称血药浓度）为纵坐标，时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度-时间曲线（简称药-时曲线，见图4-5），座标轴和
4、血药浓度-时间曲线之间所围成的面积称为血药浓度-时间曲线下面积，简称曲线下面积（AUC，areaunderthecurve）。它可代表被吸收到体内的总药量，在连续给药时比吸收速度更为重要。AUC是获得药物生物利用度的基础。药代动力学主要参数（一）浓度曲线下的面积浓度曲线下的面积AUC 达峰时间达峰时间tmax峰浓度峰浓度Cmax （三）表观分布容积（三）表观分布容积 （Apparent volume of distribution，Vd） 概概念念：药物进入机体后，实际上各组织中的药物浓度是不同的。在进行药代动力学计算时，可设想药物是均匀地分布于各种组织与体液，且其浓度与血液中相同，在这种假设
5、条件下药物分布所需的容积称为表观分布容积（Vd）。因此，表观分布容积是一个数学概念，并不代表具体的生理空间，用来估算在给一定的剂量的药物后，人体接触药物的程度与强度。应应 用用1.估算血容量及体液量。 某些药物仅限制在某一部分体液，其表观分布容积就等于该体液的容积。依文氏蓝染料的分布只限于血浆内，故测定其Vd即可求得机体的总血容量；安替比林分布到全身体液中，可根据其Vd的变化，判断出患者体内是水分潴留还是脱水。应应 用用2.反映药物分布的广度和药物与组织结合的程度 酸性有机药物，如青霉素等，或因脂溶性小，或因与血浆蛋白结合力高，不易进入组织，其Vd值常较小，约为0.150.3L/kg；与此相反
6、，碱性有机药物如苯丙胺、山莨菪碱等易被组织所摄取，血中浓度较低，Vd值常超过体液总量（60kg的正常人，体液约36L，即0.6L/kg）。例如，地高辛的Vd达600L（10L/kg），说明该药在深部组织大量储存。应应 用用3.根据表观分布容积调整剂量 通常药物的表观分布容积与体表面积成正比，故用体表面积估算剂量比较合理，尤其是小儿用药或使用某些药物（如抗癌药物）时。（三）半衰期（三）半衰期（half-life time，t1/2） 生生物物半半衰衰期期（biologicalhalf-time）是指药物效应下降一般的时间，血浆半衰期（plasmahalf-time）是指药物的血浆浓度下降一般所需
7、的时间。药代动力学的计算，一般是指血浆半衰期。 消除半衰期消除半衰期是指消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间，可以表示药物在体内消除速度。大约经过56个半衰期，体内的药物绝大部分已消除。半衰期可因用药剂量、年龄、蛋白结合、合并用药、疾病（特别肝和肾）、影响尿排泄的pH等因素而改变，因此药物的消除半衰期在调整用药剂量和调整用药间隔时间等有重要作用。（四）清除率（四）清除率概概念念：清除率是指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有：L/h，ml/min等。总清除率是指单位时间内从机体清除的药物表观分布容积数，它包含肾外清除率和肾清除率。总清除率等于个别清除率的总和。（五）稳态血浆浓度（五）稳态血
8、浆浓度（Steady state plasma concentration，CSS） 对于大多数疾病的治疗，在恒定给药间隔时间重复给药时，可产生一个“篱笆”型的血浆药物浓度曲线，如果给药间隔短于完全清除药物的时间，药物可在体内积累，随着给药次数的增加，药物在体内的积累越来越多，当一个给药间隔内的摄入药量等于排出量时，血药浓度达到稳态（steadystate，见图2-6）。 在每一次给药后都会出现最大的血药浓度峰浓度peak level和最小的血药浓度谷浓度trough concentration，(CSS)min。峰浓度与谷浓度的大小与给药间隔时间（）和给药剂量（维持剂量，Dm）有关。主要参数
9、（二）1.维持剂量一定时，给药间隔越短，稳态血药浓度越高，波动越小。2.给药间隔一定时，给药剂量越大，稳态血药浓度越高，但峰浓度与谷浓度的比值不变。3.不管给药间隔与给药剂量的大小如何，经过4个半衰期后，药物血浓度水平趋近稳定状态，6个半衰期后，达到稳态水平。 临床最佳效果是维持药物的(CSS)max小于药物的最低中毒浓度，(CSS)min大于药物的最低有效浓度。（六）负荷剂量（六）负荷剂量（Loading dose，DL） 概概念念：临床上为了使药物尽快到达稳态从而尽早发挥疗效，常常先给予一个较维持剂量大的剂量使药物迅速达到稳态水平，然后在预定的给药间隔时间给予维持剂量维持稳态水平，这个在第
10、一次使用的剂量称为负荷剂量。（七）生物利用度（七）生物利用度（Bioavailability） 概概念念：生物利用度指药物从某制剂吸收进入全身血循环的速度和程度，是生物药剂学（biopharmaceutics）的一项重要参数，是评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。绝绝对对生生物物利利用用度度与与相相对对生生物物利利用用度度：血管外给药后，可用绝对生物利用度与相对生物利用度反映药物从某制剂吸收进入全身血循环的程度。绝对生物利用度指血管外给药后，吸收进入血循环的药物量占所给予的药物总量的比例。相对生物利用度指血管外途径给予的两种制剂型等剂量使用后，二者吸收进入血循环的药物量之比
11、。生物利用度评价指标，除F值外，尚需考虑血药峰浓度（Cmax）与达峰时间（Tmax）绝对生物利用度（F）=AUC血管外AUC静脉注射受试制剂相对生物利用度（Fr）=受试制剂的AUC参比制剂的AUC 血管外给药后，Cmax与Tmax反映药物从某制剂吸收进入全身血循环的速度。Cmax与吸收速率常数、消除速率常数、剂量有关，而Tmax仅取决于吸收速率常数、消除速率常数，与剂量无关。图2-7三种制剂的药时曲线比较I 期临床试验期临床试验人体药代动力学研究人体药代动力学研究正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 单剂量给药的临床药代动力学研究单剂量给药的临床药代动力学研究一、受试者的选择和要求
12、：一、受试者的选择和要求： 一般选用正常健康受试者一般选用正常健康受试者性别：男、女性兼有，性别专科用药应单一选用男性性别：男、女性兼有，性别专科用药应单一选用男性或女性或女性年龄：一般控制在年龄：一般控制在1845岁，同批受试者年龄不宜相岁，同批受试者年龄不宜相差过多。差过多。体重：一般不应低于体重：一般不应低于50 kg，标准的体重应该是：标准的体重应该是：身身高（高（cm）800.7，其误差为其误差为10 %，体重指数，体重指数体重（体重（ kg）/身高（身高（m2）一般为一般为1925范围内。范围内。健健康康状状态态：详详细细询询问问病病史史及及作作全全面面的的体体格格检检查查，心心电
13、电图图、血血压压以以及及肝肝、肾肾功功能能、血血、尿尿等等常常规规检检查查正正常常，无无心心血血管管、肝肝脏脏、肾肾脏脏、消消化化道道、精精神神神经和药物过敏等疾病和病史神经和药物过敏等疾病和病史正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 单剂量给药的临床药代动力学研究单剂量给药的临床药代动力学研究不宜选择为受试者有下列的要求：不宜选择为受试者有下列的要求： 体检及生化、血、尿检查超过正常范围者体检及生化、血、尿检查超过正常范围者询问病史中有药物过敏和变态反应史，具有心、肾、询问病史中有药物过敏和变态反应史，具有心、肾、肝、消化道，神经精神疾病及病史及与试验药物作用肝、消化道，神经精神疾
14、病及病史及与试验药物作用有关的病史者均不宜选用有关的病史者均不宜选用儿童、妊娠妇女，经期妇女及哺乳妇女儿童、妊娠妇女，经期妇女及哺乳妇女AIDS（HIV）病毒感染及药物滥用者病毒感染及药物滥用者最近最近3个月内曾献血及试验性采血者个月内曾献血及试验性采血者试验前试验前2周内曾应用各种药物（包括中药）等周内曾应用各种药物（包括中药）等正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 单剂量给药的临床药代动力学研究单剂量给药的临床药代动力学研究二、试验设计二、试验设计一一般般应应选选用用高高、中中、低低3个个剂剂量量组组，根根据据人人体体耐受性试验的结果耐受性试验的结果高高剂剂量量组组的的剂剂量量
15、一一般般应应高高于于临临床床试试验验的的治治疗疗剂量，但不应超过人体的最大耐受剂量剂量，但不应超过人体的最大耐受剂量受试人数：每组受试人数：每组812例例正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 单剂量给药的临床药代动力学研究单剂量给药的临床药代动力学研究三、试验操作步骤试验前1日进入I期临床试验监护室（病房），晚上进统一清淡饮食，禁食（10h以上）不禁水（禁用含咖啡因类饮料，如茶和可口可乐等）次日早上空腹（注射用药一般不需空腹）口服药物，用150ml200ml温水服用（如需收集尿样，则在用药前应排空膀胱）正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 单剂量给药的临床药代动力学研究
16、单剂量给药的临床药代动力学研究三、试验操作步骤服药后1h方能饮水，2h4h后进统一清淡饮食或清淡午餐应避免长时间卧床，剧烈运动，禁饮用茶、咖啡及其他含咖啡饮料和禁止吸烟正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 单剂量给药的临床药代动力学研究单剂量给药的临床药代动力学研究四、四、采样点的确定采样点的确定 血样品：用药前采空白样品，用药后采取一个完整血样品：用药前采空白样品，用药后采取一个完整的血药物浓度的血药物浓度-时间曲线的样品点，应包括药物的时间曲线的样品点，应包括药物的吸收相、分布相和消除相，一般在达峰浓度的前至吸收相、分布相和消除相，一般在达峰浓度的前至少取少取4个采样点，峰浓度
17、后部取个采样点，峰浓度后部取6个或个或6个以上采样个以上采样点，峰时间附近应有足够的取样点，一般取样应持点，峰时间附近应有足够的取样点，一般取样应持续到该药物的续到该药物的3 5个消除半衰期或为血药峰浓度的个消除半衰期或为血药峰浓度的1/10 1/20正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 单剂量给药的临床药代动力学研究单剂量给药的临床药代动力学研究四、四、采样点的确定采样点的确定 尿尿样样：记记录录总总尿尿量量，收收集集尿尿样样的的各各时时间间段段它它应应包包括括药药物物从从尿尿中中开开始始排排泄泄、排排泄泄高高峰峰以以及及排排泄泄基基本本结束的全过程结束的全过程正常受试者药代动力
18、学研究正常受试者药代动力学研究 单剂量给药的临床药代动力学研究单剂量给药的临床药代动力学研究五、药代动力学参数的估算五、药代动力学参数的估算房室模型法：非血管内给药的药物药代动力学参房室模型法：非血管内给药的药物药代动力学参数有数有Ka、Tmax（实测值）、实测值）、Cmax （实测值）实测值） 、AUC （梯形法）、梯形法）、Vd、t1/2、Kel、CL、（、（统计矩法：统计矩法：MRT）三种单剂量的药代动力学试验结果反映不同药物三种单剂量的药代动力学试验结果反映不同药物剂量（小、中、大剂量）的吸收和消除动力学的剂量（小、中、大剂量）的吸收和消除动力学的规律是线性或非线性动力学规律是线性或非
19、线性动力学正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 单剂量给药的临床药代动力学研究单剂量给药的临床药代动力学研究五、药代动力学参数的估算五、药代动力学参数的估算线线性性或或非非线线性性动动力力学学的的判判断断标标准准举举例例：依依立立雄雄胺胺（epristeride）的的9名名健健康康男男性性受受试试者者单单剂剂量量口口服服5 mg、10 mg、20 mg爱爱普普列列特特片片剂剂进进行行药药代代动动力学研究结果如下（表力学研究结果如下（表8-2、表、表8-3）正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 单剂量给药的临床药代动力学研究单剂量给药的临床药代动力学研究表表8-2 9名男
20、性健康受试者单次口服名男性健康受试者单次口服3种不同剂量种不同剂量依立雄胺的主要药代参数（依立雄胺的主要药代参数（n = 9，xSD）试试验验结结果果表表明明：男男性性健健康康者者单单剂剂量量口口服服5 mg、10 mg、20 mg 3种种剂剂量量依依立立雄雄胺胺片片剂剂的的体体内内药药代代动动力力学学呈呈二二房房室室模模型型，3种种剂剂量量和和Cmax、AUC呈呈正正比比，t1/2 基基本本不不变变，表表明明该该药药的的吸吸收收和和消消除除过过程呈线性关系。程呈线性关系。正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 单剂量给药的临床药代动力学研究单剂量给药的临床药代动力学研究表表8-3
21、9名正常受试者单次口服名正常受试者单次口服3种不同剂量依立雄胺种不同剂量依立雄胺的尿累积排泄率（的尿累积排泄率（%，n = 9，xSD） 试试验验结结果果表表明明：尿尿的的排排泄泄试试验验结结果果表表明明，三三个个剂剂量量组组尿尿的的总总排排出出量量为为2333，24 h内内依依立立雄雄胺胺的的原原型型药药经经粪粪排排泄泄累累积积百百分分比比为为19.45 %2.99 %，其其余余量量的的药药物物主主要要通通过过代代谢谢消消除除。以以上上的的试试验验结结果果，说说明明了了口口服服依依立立雄雄胺胺片片剂剂在在人人体体内内的的吸吸收收、分布、代谢和排泄的基本规律和特点。分布、代谢和排泄的基本规律和
22、特点。正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 单剂量给药的临床药代动力学研究单剂量给药的临床药代动力学研究一、受试者的选择和要求：一、受试者的选择和要求： 一一般般选选用用正正常常健健康康受受试试者者，但但根根据据试试验验药药品品的的药药理理、毒毒理理作作用用特特点点，亦亦可可选选用用相相应应的的病病人人作作为为受受试试者者，受受试试者者例例数数一一般般为为8 12例例，其其遴遴选选合合格格受试者的原则基本同前受试者的原则基本同前正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 多剂量给药的临床药代动力学研究多剂量给药的临床药代动力学研究 二、给二、给药剂量和次数药剂量和次数 单单剂
23、剂量量给给药药药药代代动动力力学学试试验验的的结结果果和和准准备备在在II期期临临床床试试验验中中拟拟应应用用的的治治疗疗剂剂量量来来确确定定多多剂剂量量试试验验的的一一种种剂剂量量，并并确确定定每每日日服服药药次次数数，给给药药天天数数和和总剂量总剂量正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 多剂量给药的临床药代动力学研究多剂量给药的临床药代动力学研究三、三、研究操作步骤研究操作步骤 在在试试验验期期间间内内受受试试者者均均应应在在I期期临临床床病病房房（监监护护室室）监监护护下下进进行行给给药药，采采集集生生物物样样本本和和活活动动，提提供供统统一一清清淡淡饮饮食食（早早、中中、晚
24、晚3餐餐）禁禁止止吸吸烟烟及饮用含咖啡因的饮料。及饮用含咖啡因的饮料。 正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 多剂量给药的临床药代动力学研究多剂量给药的临床药代动力学研究四、四、采样点的确定采样点的确定 根根据据单单剂剂量量药药代代动动力力学学中中求求得得的的消消除除半半衰衰期期，估估算算试试验验药药物可能达到稳态浓度的时间，一般为物可能达到稳态浓度的时间，一般为5 7个消除半衰期个消除半衰期在在达达稳稳态态浓浓度度之之后后应应连连续续测测定定至至少少3日日的的谷谷浓浓度度，以以确确定定是否已达稳态浓度是否已达稳态浓度确确定定体体内内血血药药浓浓度度已已达达稳稳态态浓浓度度，最最后
25、后1次次给给药药后后，采采取取包包括括吸吸收收相相、分分布布相相和和消消除除相相的的系系列列样样本本（与与该该药药单单剂剂量量给给药药药药代代试试验验采采样样点点一一致致），以以求求得得稳稳态态血血药药浓浓度度-时时间间曲线曲线正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 多剂量给药的临床药代动力学研究多剂量给药的临床药代动力学研究五、多剂量给药代动力学参数的估算五、多剂量给药代动力学参数的估算 多多剂剂量量给给药药的的药药代代动动力力学学参参数数，包包括括Tmax、Cmax、t1/2、CL、 CAV（平平均均稳稳态态血血药药浓浓度度）、 AUCSS（血血药药浓浓度度-时时间间曲曲线线下面
26、积）及下面积）及FD（波动系数）等系列药代动力学参数波动系数）等系列药代动力学参数观观察察多多剂剂量量给给药药的的药药代代动动力力学学参参数数与与单单剂剂量量给给药药的的药药代代参参数数是是否否存存在在显显著著性性差差异异，特特别别在在药药物物吸吸收收和和消消除除方方面面是是否否发发生生明明显显的的改改变变，为为II期期临临床床试试验验制制订订科科学学的的、安安全全有有效效的用药方案提供理论依据的用药方案提供理论依据正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 多剂量给药的临床药代动力学研究多剂量给药的临床药代动力学研究表表8-4 正常受试者单剂量和多剂量口服西地那非片剂正常受试者单剂量和
27、多剂量口服西地那非片剂（100 mg7 d）的血药浓度的试验的主要药代动力学参数的血药浓度的试验的主要药代动力学参数（xS）试试验验结结果果表表明明：每每日日口口服服西西地地那那非非100 mg，其其谷谷浓浓度度甚甚低低为为（2.57 3.71）m mg L-1，比比较较多多次次给给药药和和单单次次给给药药的的吸吸收收和和消消除除药药代代参参数数，Tmax、Cmax、AUC024及及t1/2等等基基本本一一致致，统统计计学学上上亦亦无无明明显显差差异异，说说明明如如按按上上述述治治疗疗方方案案服服药药，人人体体内内不不存存在在药物蓄积性。药物蓄积性。正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学
28、研究 多剂量给药的临床药代动力学研究多剂量给药的临床药代动力学研究目目的的：研研究究口口服服药药物物制制剂剂吸吸收收的的速速率率和和程度是否受食物的影响程度是否受食物的影响试验设计和实施试验设计和实施受受试试者者的的选选择择：同同前前，例例数数约约为为6 8例例（男男性）性）方法：对照交叉设计方法：对照交叉设计正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究采样本点的确定和药代动力学估算采样本点的确定和药代动力学估算 原原则则上上均均与与单单剂剂量量药药代代动动力力学学研研究究一一致致，但但本本实实验验的的主主要要药
29、药代代动动力力学学参参数数为为Cmax、Tmax和和AUC，用用各各受受试试者者的的AUC0-t和和AUC0-值值分分别别计计算算同同时服药进食的相对生物利用度（时服药进食的相对生物利用度（F，%）正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究采样本点的确定和药代动力学估算采样本点的确定和药代动力学估算 注：注：A为空腹服药组；为空腹服药组；B为同时进食服药组为同时进食服药组 根根据据求求得得的的相相对对生生物物利利用用度度，判判断断进进食食对对药药物物药药代代动动力力学学影影响响的的程程度度，为为II期期临临床床试试验验和和今今后临床合理用药提供依据后临床合理用药提供依据正常受试者药代动力学研究正常受试者药代动力学研究 进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究或/和
