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1、抗磷脂综合征的抗凝治疗抗磷脂综合征的抗凝治疗北京协和医院血液科北京协和医院血液科赵永强1材料课件易栓症的定义易栓症的定义 由于抗凝蛋白、凝血因子、由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的缺陷或因获得性血纤溶蛋白等的缺陷或因获得性血栓形成危险因素而易发生血栓栓栓形成危险因素而易发生血栓栓塞的一类疾病。塞的一类疾病。2材料课件易栓症的分类易栓症的分类一、遗传性易栓症一、遗传性易栓症二、获得性易栓症二、获得性易栓症3材料课件 获得性易栓症获得性易栓症 （获得性易栓因素）（获得性易栓因素）1.1.抗磷脂综合征抗磷脂综合征抗磷脂综合征抗磷脂综合征2.2.肿瘤性疾病肿瘤性疾病肿瘤性疾病肿瘤性疾病3.3.肾病综
2、合征肾病综合征肾病综合征肾病综合征4.4.获得性抗凝蛋白缺乏获得性抗凝蛋白缺乏获得性抗凝蛋白缺乏获得性抗凝蛋白缺乏5.5.后天性凝血因子水平升高后天性凝血因子水平升高后天性凝血因子水平升高后天性凝血因子水平升高 5.5.糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病6.6.骨髓增生性疾病骨髓增生性疾病骨髓增生性疾病骨髓增生性疾病7.7.PNHPNH1.1.年龄增加年龄增加年龄增加年龄增加2.2.血栓形成既往史血栓形成既往史血栓形成既往史血栓形成既往史3.3.长时间制动长时间制动长时间制动长时间制动4.4.创伤及围手术期创伤及围手术期创伤及围手术期创伤及围手术期5.5.妊娠和产褥期妊娠和产褥期妊娠和产褥期妊娠和产褥期
3、6.6.口服避孕药及激口服避孕药及激口服避孕药及激口服避孕药及激素替代疗法素替代疗法素替代疗法素替代疗法4材料课件易栓症的危险度易栓症的危险度危险度危险度危险度危险度遗传性易栓症遗传性易栓症遗传性易栓症遗传性易栓症获得性易栓倾向获得性易栓倾向获得性易栓倾向获得性易栓倾向低度低度低度低度杂合子：抗活化的蛋白杂合子：抗活化的蛋白杂合子：抗活化的蛋白杂合子：抗活化的蛋白C C症和凝血酶原基因突变症和凝血酶原基因突变症和凝血酶原基因突变症和凝血酶原基因突变2021020210A A普通外科手术，口服避孕普通外科手术，口服避孕普通外科手术，口服避孕普通外科手术，口服避孕药药药药/ /妊娠，长途旅行，因子
4、妊娠，长途旅行，因子妊娠，长途旅行，因子妊娠，长途旅行，因子VIIIVIII活性升高活性升高活性升高活性升高中度中度中度中度杂合子：蛋白杂合子：蛋白杂合子：蛋白杂合子：蛋白C C、蛋白、蛋白、蛋白、蛋白S S和和和和AT-IIIAT-III缺乏缺乏缺乏缺乏肿瘤手术，败血症，长期肿瘤手术，败血症，长期肿瘤手术，败血症，长期肿瘤手术，败血症，长期制动，制动，制动，制动，抗磷脂综合征抗磷脂综合征抗磷脂综合征抗磷脂综合征, ,骨髓骨髓骨髓骨髓增生性疾病，增生性疾病，增生性疾病，增生性疾病，PNHPNH高度高度高度高度纯合子：抗活化的蛋白纯合子：抗活化的蛋白纯合子：抗活化的蛋白纯合子：抗活化的蛋白C C
5、症和凝血酶原基因突变症和凝血酶原基因突变症和凝血酶原基因突变症和凝血酶原基因突变2021020210A A全髋或膝关节置换，髋部全髋或膝关节置换，髋部全髋或膝关节置换，髋部全髋或膝关节置换，髋部骨折，急性早幼粒细胞白骨折，急性早幼粒细胞白骨折，急性早幼粒细胞白骨折，急性早幼粒细胞白血病血病血病血病极度极度极度极度纯合子或双重杂合子：纯合子或双重杂合子：纯合子或双重杂合子：纯合子或双重杂合子：蛋白蛋白蛋白蛋白C C、蛋白、蛋白、蛋白、蛋白S S和和和和AT-IIIAT-III缺乏缺乏缺乏缺乏分泌粘蛋白的腺癌分泌粘蛋白的腺癌分泌粘蛋白的腺癌分泌粘蛋白的腺癌( (Trousseausyndrome)
6、Trousseausyndrome)5材料课件获得性易栓症获得性易栓症抗磷脂综合征抗磷脂综合征抗抗磷磷脂脂抗抗体体主主要要包包括括狼狼疮疮型型抗抗凝凝物物(LA)和和抗抗心心磷磷脂脂抗抗体体(ACA)，在在国国外外是是最最常常见见的的获获得得性性易易栓栓症症。由由抗抗磷磷脂脂抗抗体体引引起起的的一一组组相相关关的的临临床床征征候候群群称称为为抗抗磷磷脂脂抗抗体体综综合合征征(APS)。6材料课件抗磷脂抗体的人群检出率抗磷脂抗体的人群检出率 西方西方 国内国内* *总人群总人群2%?SLE患者患者50%80%VTE患者患者420%32.0% 45岁岁AMI患者患者20% IIa)低分子量低分子量
7、肝素肝素1980s1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)维生素生素K拮抗拮抗剂1950s1950s口服直接口服直接Xa抑制抑制剂20082008IIa直接凝血直接凝血酶抑制抑制剂1990s1990s19材料课件1.1.普通肝素普通肝素普通肝素普通肝素( (标准肝素，未分组肝素标准肝素，未分组肝素标准肝素，未分组肝素标准肝素，未分组肝素) )氨基葡聚糖硫酸酯，平均分子量氨基葡聚糖硫酸酯，平均分子量氨基葡聚糖硫酸酯，平均分子量氨基葡聚糖硫酸酯，平均分子量1200012000。提取自。提取自。提取自。提取自猪肠或牛肺。猪肠或牛肺。猪肠或牛肺。猪肠或牛肺。 口服不吸收，可静脉
8、或皮下注射。皮下注射生物口服不吸收，可静脉或皮下注射。皮下注射生物口服不吸收，可静脉或皮下注射。皮下注射生物口服不吸收，可静脉或皮下注射。皮下注射生物利用度仅利用度仅利用度仅利用度仅3030。不通过胎盘，不分泌到乳汁，不被透。不通过胎盘，不分泌到乳汁，不被透。不通过胎盘，不分泌到乳汁，不被透。不通过胎盘，不分泌到乳汁，不被透析。血浆肝素半衰期约析。血浆肝素半衰期约析。血浆肝素半衰期约析。血浆肝素半衰期约1 12 2小时。部分经肝代谢，部小时。部分经肝代谢，部小时。部分经肝代谢，部小时。部分经肝代谢，部分以原形经肾排出。肝硬化者半衰期延长。肾功能不分以原形经肾排出。肝硬化者半衰期延长。肾功能不分
9、以原形经肾排出。肝硬化者半衰期延长。肾功能不分以原形经肾排出。肝硬化者半衰期延长。肾功能不全者肝素一般无需减量。全者肝素一般无需减量。全者肝素一般无需减量。全者肝素一般无需减量。本身不具抗凝作用，与体内抗凝血酶结合，增强本身不具抗凝作用，与体内抗凝血酶结合，增强本身不具抗凝作用，与体内抗凝血酶结合，增强本身不具抗凝作用，与体内抗凝血酶结合，增强后者的抗凝活性。无溶栓作用。后者的抗凝活性。无溶栓作用。后者的抗凝活性。无溶栓作用。后者的抗凝活性。无溶栓作用。20材料课件肝素的主要不良反应肝素的主要不良反应(1)出血出血为最常见副作用，主要因肝素过量所为最常见副作用，主要因肝素过量所致。致。(2)过
10、敏反应过敏反应偶见发热、荨麻疹、哮喘、结膜偶见发热、荨麻疹、哮喘、结膜炎、鼻炎、头痛、恶心、呕吐。过敏性血炎、鼻炎、头痛、恶心、呕吐。过敏性血管反应或休克少见。管反应或休克少见。(3)长期应用肝素可致脱发、骨质疏松及自发长期应用肝素可致脱发、骨质疏松及自发性骨折。性骨折。(4)血小板减少血小板减少牛肺制品较猪肠制品的发生率牛肺制品较猪肠制品的发生率高。用药中常规监测血小板计数。高。用药中常规监测血小板计数。 21材料课件UFHUFHLMWHsLMWHsdepolymerisationdepolymerisationLow LMWHsLow LMWHsUltra low LMWHsUltra l
11、ow LMWHsDepolymerisationDepolymerisation1.1.ChemicalChemical2.2.EnzymaticEnzymatic3.3.PhysicalPhysicalFareed J. Semin Thromb Haemost 2005Fareed J. Semin Thromb Haemost 200522材料课件Antithrombin binding siteAntithrombin binding siteHeparin and its derivativesLMWHsLMWHsUFHUFHPentasaccharidePentasaccharid
12、eNew antithrombotics New antithrombotics WHO, ATC code: B01AX05WHO, ATC code: B01AX0523材料课件Mechanism of action of UFH and LMWHsATATATIIaIIaATATATXaXaBelow Critical Length MaterialBelow Critical Length MaterialMWMW5400 Da 5400 Da ( ( 5400 Da 5400 Da (18 monosaccharide(18 monosaccharides)s)Similar mec
13、hanism for the inhibition of Similar mechanism for the inhibition of FIXaFIXaModified from Hemker CModified from Hemker C24材料课件肝素的用药的注意事项肝素的用药的注意事项肝素的用药的注意事项肝素的用药的注意事项(1)(1)局部注射：肌内注射易引起局部血肿故禁用。皮下局部注射：肌内注射易引起局部血肿故禁用。皮下局部注射：肌内注射易引起局部血肿故禁用。皮下局部注射：肌内注射易引起局部血肿故禁用。皮下注射虽可选择腹壁，但脐周注射虽可选择腹壁，但脐周注射虽可选择腹壁，但脐周注射虽
14、可选择腹壁，但脐周2 23cm3cm以内不宜注射。以内不宜注射。以内不宜注射。以内不宜注射。(2)(2)肝素为肝酶诱导剂，可致肝素为肝酶诱导剂，可致肝素为肝酶诱导剂，可致肝素为肝酶诱导剂，可致ALTALT、ASTAST、LDHLDH升高。升高。升高。升高。在使用肝素情况下，诊断肝炎、在使用肝素情况下，诊断肝炎、在使用肝素情况下，诊断肝炎、在使用肝素情况下，诊断肝炎、PEPE、AMIAMI等酶水等酶水等酶水等酶水平有变化的疾病需慎重。平有变化的疾病需慎重。平有变化的疾病需慎重。平有变化的疾病需慎重。(3)(3)合并用药：遇碱失去抗凝性能；与阿司匹林、合并用药：遇碱失去抗凝性能；与阿司匹林、合并用
15、药：遇碱失去抗凝性能；与阿司匹林、合并用药：遇碱失去抗凝性能；与阿司匹林、NSAINSAI类药物、右旋糖酐、双嘧达莫，等合用增加类药物、右旋糖酐、双嘧达莫，等合用增加类药物、右旋糖酐、双嘧达莫，等合用增加类药物、右旋糖酐、双嘧达莫，等合用增加出血的危险。出血的危险。出血的危险。出血的危险。(4)(4)出血素质、严重肝肾功能不全、溃疡病、恶性高血出血素质、严重肝肾功能不全、溃疡病、恶性高血出血素质、严重肝肾功能不全、溃疡病、恶性高血出血素质、严重肝肾功能不全、溃疡病、恶性高血压、脑出血史、血友病、近期外伤或大手术、腰压、脑出血史、血友病、近期外伤或大手术、腰压、脑出血史、血友病、近期外伤或大手术
16、、腰压、脑出血史、血友病、近期外伤或大手术、腰椎留置导管等应慎用肝素。椎留置导管等应慎用肝素。椎留置导管等应慎用肝素。椎留置导管等应慎用肝素。 25材料课件2.2.低分子肝素低分子肝素低分子肝素低分子肝素(LMWHs)(LMWHs)是普通肝素经解聚制备的一种短链制剂，平均分是普通肝素经解聚制备的一种短链制剂，平均分是普通肝素经解聚制备的一种短链制剂，平均分是普通肝素经解聚制备的一种短链制剂，平均分子量子量子量子量4000400060006000。 皮下注射吸收完全，半衰期长。各厂家制剂的临皮下注射吸收完全，半衰期长。各厂家制剂的临皮下注射吸收完全，半衰期长。各厂家制剂的临皮下注射吸收完全，半衰
17、期长。各厂家制剂的临床效果、适应证及安全性有差异。肾功能衰竭者的半床效果、适应证及安全性有差异。肾功能衰竭者的半床效果、适应证及安全性有差异。肾功能衰竭者的半床效果、适应证及安全性有差异。肾功能衰竭者的半衰期显著延长，需减量。不通过胎盘衰期显著延长，需减量。不通过胎盘衰期显著延长，需减量。不通过胎盘衰期显著延长，需减量。不通过胎盘主要主要主要主要优点为抗优点为抗优点为抗优点为抗a a活性大于抗凝血酶活性，故抗活性大于抗凝血酶活性，故抗活性大于抗凝血酶活性，故抗活性大于抗凝血酶活性，故抗凝作用强、出血危险小；使用中一般无需监测；一般凝作用强、出血危险小；使用中一般无需监测；一般凝作用强、出血危险
18、小；使用中一般无需监测；一般凝作用强、出血危险小；使用中一般无需监测；一般不引起血小板减少。不引起血小板减少。不引起血小板减少。不引起血小板减少。 26材料课件LMWHs的主要不良反应的主要不良反应(1)出血出血：虽然：虽然LMWHs对血小板功能、因子对血小板功能、因子XIIIa稳定纤维蛋白聚合物的作用、稳定纤维蛋白聚合物的作用、APTT延长等的影响比普通肝素轻，但用药后仍延长等的影响比普通肝素轻，但用药后仍有出血的危险。有出血的危险。(2)少数患者使用后少数患者使用后ALT轻度增高，停药即恢轻度增高，停药即恢复。复。 27材料课件LMWHs用药注意事项用药注意事项(1)LMWHs与其它抗栓药
19、有不同程度协同作用，与其它抗栓药有不同程度协同作用，故合用可增加出血倾向。故合用可增加出血倾向。(2)LMWHs尚待观察的问题：尚待观察的问题：不同厂家的制不同厂家的制剂不等同；剂不等同；鱼精蛋白不能完全中和鱼精蛋白不能完全中和LMWHs的抗的抗Xa活性；活性；妊娠妇女使用的妊娠妇女使用的安全性以及长期使用后骨质疏松问题仍待安全性以及长期使用后骨质疏松问题仍待确定。确定。28材料课件TFPITFPI凝血酶凝血酶水蛭素水蛭素水蛭素水蛭素HirulogHirulogHirugenHirugenPPACKPPACK阿加曲班阿加曲班阿加曲班阿加曲班ssDNAssDNAaptamersaptamers抗
20、凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶IIIIII肝素肝素肝素肝素 ( (LMWH)LMWH)肝素辅因子肝素辅因子肝素辅因子肝素辅因子II II硫酸乙酰肝素硫酸乙酰肝素硫酸乙酰肝素硫酸乙酰肝素直接直接血小板血小板RNH2蛋白蛋白 C蛋白蛋白 SVa, VIIIa凝血酶调节蛋白凝血酶调节蛋白内皮细胞内皮细胞VII(a)/TFXIIIXIIIa纤维蛋白原纤维蛋白原 可溶性纤维蛋白单体可溶性纤维蛋白单体凝血酶原凝血酶原VaIXaXaXX抗凝治疗抗凝治疗PCaPCaPSaPSa香豆素类香豆素类香豆素类香豆素类抗凝药物抗凝药物抗凝药物抗凝药物VIIIa29材料课件外源性外源性外源性外源性维维生素生素生素生素K
21、K维维生素生素生素生素K(K(醌醌) )维维生素生素生素生素K K还还原原原原酶酶酶酶还还原型原型原型原型维维生素生素生素生素K(K(氢醌氢醌) )维维生素生素生素生素K K依依依依赖赖型型型型羧羧化化化化酶酶酶酶无活性无活性无活性无活性酶酶酶酶原原原原羧羧化化化化酶酶酶酶原原原原( (因子因子因子因子II II、VIIVII、IXIX、X)X)( (蛋白蛋白蛋白蛋白C C、蛋白、蛋白、蛋白、蛋白S)S)维维生素生素生素生素K K环环氧化物氧化物氧化物氧化物维维生素生素生素生素K K环环氧化物氧化物氧化物氧化物还还原原原原酶酶酶酶复合物复合物复合物复合物( (VKOR)VKOR)华华法林法林法
22、林法林华华法林法林法林法林维生素维生素维生素维生素KK代谢及代谢及代谢及代谢及华法林作用途径华法林作用途径华法林作用途径华法林作用途径30材料课件3.3.口服抗凝剂华法林口服抗凝剂华法林口服抗凝剂华法林口服抗凝剂华法林维生素维生素维生素维生素KK拮抗剂，阻碍依赖维生素拮抗剂，阻碍依赖维生素拮抗剂，阻碍依赖维生素拮抗剂，阻碍依赖维生素KK的凝血因子的凝血因子的凝血因子的凝血因子IIII、VIIVII、IXIX、X X的前体蛋白羧基化，使其不能转化成有功的前体蛋白羧基化，使其不能转化成有功的前体蛋白羧基化，使其不能转化成有功的前体蛋白羧基化，使其不能转化成有功能的凝血因子。能的凝血因子。能的凝血因
23、子。能的凝血因子。口服本品需待循环中有功能的维生素口服本品需待循环中有功能的维生素口服本品需待循环中有功能的维生素口服本品需待循环中有功能的维生素KK依赖性凝依赖性凝依赖性凝依赖性凝血因子被耗竭，药物才显效。半衰期血因子被耗竭，药物才显效。半衰期血因子被耗竭，药物才显效。半衰期血因子被耗竭，药物才显效。半衰期15155050小时。小时。小时。小时。通通通通过胆汁排泄成为无活性的代谢产物并再吸收后经尿排过胆汁排泄成为无活性的代谢产物并再吸收后经尿排过胆汁排泄成为无活性的代谢产物并再吸收后经尿排过胆汁排泄成为无活性的代谢产物并再吸收后经尿排出，未被吸收的药物经粪排泄。出，未被吸收的药物经粪排泄。出
24、，未被吸收的药物经粪排泄。出，未被吸收的药物经粪排泄。能通过胎盘，但很少分泌入乳汁。能通过胎盘，但很少分泌入乳汁。能通过胎盘，但很少分泌入乳汁。能通过胎盘，但很少分泌入乳汁。31材料课件华法林的主要不良反应华法林的主要不良反应华法林的主要不良反应华法林的主要不良反应(1)(1)出血：最常见副作用。局部紫斑至内脏出血。原出血：最常见副作用。局部紫斑至内脏出血。原出血：最常见副作用。局部紫斑至内脏出血。原出血：最常见副作用。局部紫斑至内脏出血。原因大多为药物过量。因大多为药物过量。因大多为药物过量。因大多为药物过量。(2)(2)坏疽：偶有致死性坏疽。常累及皮肤、软组织及坏疽：偶有致死性坏疽。常累及
25、皮肤、软组织及坏疽：偶有致死性坏疽。常累及皮肤、软组织及坏疽：偶有致死性坏疽。常累及皮肤、软组织及肌肉。肌肉。肌肉。肌肉。9090病例为妇女，常发生在服药病例为妇女，常发生在服药病例为妇女，常发生在服药病例为妇女，常发生在服药2 21010天后。天后。天后。天后。(3)(3)其它：恶心、呕吐、腹泻、白细胞减少、粒细胞其它：恶心、呕吐、腹泻、白细胞减少、粒细胞其它：恶心、呕吐、腹泻、白细胞减少、粒细胞其它：恶心、呕吐、腹泻、白细胞减少、粒细胞增高、肾病等；增高、肾病等；增高、肾病等；增高、肾病等；ASTAST、ALTALT、ALPALP、BilBil等。紫色等。紫色等。紫色等。紫色趾甲综合征发生
26、在华法林治疗趾甲综合征发生在华法林治疗趾甲综合征发生在华法林治疗趾甲综合征发生在华法林治疗3838周后，趾甲发黑周后，趾甲发黑周后，趾甲发黑周后，趾甲发黑或浅紫色，边缘脱色，伴疼痛，但不引起坏疽。或浅紫色，边缘脱色，伴疼痛，但不引起坏疽。或浅紫色，边缘脱色，伴疼痛，但不引起坏疽。或浅紫色，边缘脱色，伴疼痛，但不引起坏疽。可能由于动脉粥样斑块出血后释出胆固醇微栓子，可能由于动脉粥样斑块出血后释出胆固醇微栓子，可能由于动脉粥样斑块出血后释出胆固醇微栓子，可能由于动脉粥样斑块出血后释出胆固醇微栓子，导致栓塞。导致栓塞。导致栓塞。导致栓塞。32材料课件华法林用药注意事项华法林用药注意事项(1)合并用药
27、、食物、不同批号的药物等可能合并用药、食物、不同批号的药物等可能影响影响抗凝效果。抗凝效果。 (2)必须与肝素重叠数日必须与肝素重叠数日(至少至少57日日)。33材料课件间接间接FXa抑制剂抑制剂 通过与抗凝血酶结合，激活通过与抗凝血酶结合，激活抗凝血酶，然后活化的抗凝血酶抑制游离的抗凝血酶，然后活化的抗凝血酶抑制游离的FXa；肠外给药（静脉或皮下）。；肠外给药（静脉或皮下）。直接直接FXa抑制剂抑制剂 结合并抑制结合并抑制FXa，无需抗凝血，无需抗凝血酶；大多为口服剂。酶；大多为口服剂。FXa抑制剂抑制剂4. 4. 新抗凝药物新抗凝药物新抗凝药物新抗凝药物34材料课件 含有能与抗凝血酶结合的
28、戊糖序列含有能与抗凝血酶结合的戊糖序列 普通肝素普通肝素: 未分组肝素未分组肝素(UFH) 低分子量肝素：低分子量肝素： 分组的小分子肝素分组的小分子肝素 磺达肝素磺达肝素: 合成的戊糖序列类似物合成的戊糖序列类似物 Idraparinux: 合成的戊糖序列类似物合成的戊糖序列类似物 合成的戊糖序列类似物与肝素和合成的戊糖序列类似物与肝素和LMWH相比：相比： 1. 与抗凝血酶的亲和性增加；与抗凝血酶的亲和性增加； 2. 分子链短，不能把抗凝血酶和凝血酶连接分子链短，不能把抗凝血酶和凝血酶连接起来，只能连接抗凝血酶和起来，只能连接抗凝血酶和FXa，故具有特异性抗，故具有特异性抗FXa作用。作用
29、。间接间接FXa抑制剂抑制剂35材料课件间接间接FXa抑制剂抑制剂LMWHLMWH、fondaparinuxfondaparinux和和和和idraparinuxidraparinux的特性比较的特性比较的特性比较的特性比较特性特性特性特性LMWHLMWHfondaparinuxfondaparinuxidraparinuxidraparinux来源来源来源来源猪黏膜肝素猪黏膜肝素猪黏膜肝素猪黏膜肝素化学合成化学合成化学合成化学合成化学合成化学合成化学合成化学合成分子量分子量分子量分子量( (道道道道尔尔尔尔顿顿) )平均平均平均平均500050001728172817271727皮下注射的生
30、物利用度皮下注射的生物利用度皮下注射的生物利用度皮下注射的生物利用度-90%-90%100%100%100%100%靶位靶位靶位靶位多靶位多靶位多靶位多靶位:FXaFIIa:FXaFIIaFIXaFXIaFXIIaFIXaFXIaFXIIa仅仅FXaFXa仅仅FXaFXa与其他蛋白与其他蛋白与其他蛋白与其他蛋白结结合合合合是是是是否否否否否否否否抗抗抗抗Xa:Xa:抗抗抗抗IIaIIa2-5:12-5:1仅仅抗抗抗抗XaXa仅仅抗抗抗抗XaXa内皮内皮内皮内皮细细胞胞胞胞释释放放放放TFPITFPI是是是是否否否否否否否否清除清除清除清除主要由主要由主要由主要由肾脏肾脏肾脏肾脏肾脏肾脏半衰期半
31、衰期半衰期半衰期( (皮下注射皮下注射皮下注射皮下注射) )3-43-4小小小小时时17-2117-21小小小小时时80-13080-130小小小小时时鱼鱼精蛋白的中和作用精蛋白的中和作用精蛋白的中和作用精蛋白的中和作用部分中和部分中和部分中和部分中和不能中和不能中和不能中和不能中和不能中和不能中和不能中和不能中和HITHIT的可能性的可能性的可能性的可能性低低低低极低极低极低极低极低极低极低极低36材料课件直接直接FXa抑制剂抑制剂 为合成的药物为合成的药物为合成的药物为合成的药物口服制剂：口服制剂：口服制剂：口服制剂： DX-9065aDX-9065a Razaxaban (DPC906)
32、 Razaxaban (DPC906) LY517717 LY517717 BAY 59-7939 BAY 59-7939（利伐沙班）（利伐沙班）（利伐沙班）（利伐沙班）静脉注射剂：静脉注射剂：静脉注射剂：静脉注射剂：DX-9065aDX-9065a 与肝素、与肝素、与肝素、与肝素、LMWHLMWH和间接和间接和间接和间接FXaFXa抑制剂相比，优点抑制剂相比，优点抑制剂相比，优点抑制剂相比，优点: : 1. 1. 抑制游离的和与活化血小板结合的抑制游离的和与活化血小板结合的抑制游离的和与活化血小板结合的抑制游离的和与活化血小板结合的FXaFXa； 2. 2. 抑制血栓形成而不影响体内生成足以
33、激活血小板的凝抑制血栓形成而不影响体内生成足以激活血小板的凝抑制血栓形成而不影响体内生成足以激活血小板的凝抑制血栓形成而不影响体内生成足以激活血小板的凝血酶，能维持形成止血血栓的能力；血酶，能维持形成止血血栓的能力；血酶，能维持形成止血血栓的能力；血酶，能维持形成止血血栓的能力； 3. 3. 出血倾向可能较低出血倾向可能较低出血倾向可能较低出血倾向可能较低 37材料课件Rivaroxaban-利伐沙班利伐沙班 (Xarelto，拜瑞妥，拜瑞妥)第一个口服的直接第一个口服的直接FXa抑制剂，在欧洲、加抑制剂，在欧洲、加拿大、澳大利亚、墨西哥、拿大、澳大利亚、墨西哥、中国中国等地上市等地上市 批准
34、的适应证：成人患者择期髋关节或膝关批准的适应证：成人患者择期髋关节或膝关节置换手术后的节置换手术后的VTE预防预防38材料课件利伐沙班（拜瑞妥）的显著优点利伐沙班（拜瑞妥）的显著优点有效的抗凝作用有效的抗凝作用其抗凝作用不需要抗凝血酶参与其抗凝作用不需要抗凝血酶参与对血浆和促凝血活酶中的对血浆和促凝血活酶中的FXa都有直接抑制作用都有直接抑制作用可穿透凝血块起作用（与抗凝血酶结合的非直接抑制剂由于分子量大而可穿透凝血块起作用（与抗凝血酶结合的非直接抑制剂由于分子量大而不能穿透凝血块）不能穿透凝血块）抑制凝血酶生成抑制凝血酶生成1分子分子FXa可以生成约可以生成约1000分子凝血酶：有效抗凝分子
35、凝血酶：有效抗凝已存在的凝血酶仍可维持基本的止血作用：降低出血风险已存在的凝血酶仍可维持基本的止血作用：降低出血风险高度特异性、对凝血过程以外不起作用高度特异性、对凝血过程以外不起作用毒性明显降低毒性明显降低治疗窗较宽治疗窗较宽与口服凝血酶抑制剂相比，剂量与口服凝血酶抑制剂相比，剂量-反应曲线较平缓反应曲线较平缓39材料课件直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂凝血酶凝血酶 酪氨酸样丝氨酸蛋白酶；酪氨酸样丝氨酸蛋白酶； 水解底物水解底物(纤维蛋白原、纤维蛋白原、FV、FVIII、FXI、FXIII和血小板和血小板蛋白酶激活的受体蛋白酶激活的受体PAR-1和和PAR-4)，使之激活成为具有促凝活性的蛋
36、，使之激活成为具有促凝活性的蛋白；白； 凝血酶的底物特异性是由表面结合部位凝血酶的底物特异性是由表面结合部位（外显部位（外显部位1，exosite 1）决定的。）决定的。40材料课件直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂间接凝血酶抑制剂间接凝血酶抑制剂 普通肝素和低分子量肝普通肝素和低分子量肝素，通过与抗凝血酶结合，激活抗凝血素，通过与抗凝血酶结合，激活抗凝血酶。活化的抗凝血酶抑制凝血酶。酶。活化的抗凝血酶抑制凝血酶。直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂 (DTIs) 通过与凝血酶外通过与凝血酶外显部位显部位1和和/或活性部位直接结合，抑制或活性部位直接结合，抑制凝血酶。凝血酶。41材料课件 DTIs与
37、肝素相比：与肝素相比：1.抗抗凝凝强强度度可可预预知知: 因因为为几几乎乎不不与与血血浆浆蛋蛋白白结结合；合；2.不不与与血血小小板板因因子子4结结合合：与与引引起起肝肝素素介介导导的的血血小小板板减减少少症症 (HIT) 的的自自身身抗抗体体无无交交叉叉反反应；应；3.能抑制与纤维蛋白结合的凝血酶。能抑制与纤维蛋白结合的凝血酶。直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂: 优点优点优点优点42材料课件DTIs与口服维生素与口服维生素K抑制剂抑制剂(如华法林如华法林)相比：相比：1.不受食物的影响；不受食物的影响；2.药物与药物相互作用的可能性小。药物与药物相互作用的可能性小。DTIs的其他优点：的其他
38、优点：有有些些DTIs(如如：melagatran/ximelagatran)的治疗窗较宽，不必行常规实验室监测。的治疗窗较宽，不必行常规实验室监测。直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂: 优点优点优点优点43材料课件1.目目目目前前前前无无无无快快快快速速速速逆逆逆逆转转转转其其其其抗抗抗抗凝凝凝凝作作作作用用用用的的的的药药药药物物物物：动动动动物物物物实实实实验验验验中中中中，活活活活化化化化的的的的凝凝凝凝血血血血酶酶酶酶原原原原复复复复合合合合物物物物浓浓浓浓缩缩缩缩剂剂剂剂 ( (如如如如：FeibaFeiba 和和和和 AutoplexAutoplex ) ) 或或或或 活活活活 化
39、化化化 的的的的 因因因因 子子子子 VII VII (FVIIa, (FVIIa, NovosevenNovoseven ) )似似似似能能能能有有有有效效效效地地地地缩缩缩缩短短短短出出出出血血血血时间和减少时间和减少时间和减少时间和减少DTIDTI导致的出血；导致的出血；导致的出血；导致的出血；2.不不不不同同同同的的的的DTIsDTIs在在在在药药药药理理理理学学学学方方方方面面面面差差差差异异异异显显显显著著著著，造造造造成成成成疗疗疗疗效效效效、安全性和使用方便程度上的明显不同；安全性和使用方便程度上的明显不同；安全性和使用方便程度上的明显不同；安全性和使用方便程度上的明显不同；3
40、.比肝素或华法林贵得多。比肝素或华法林贵得多。比肝素或华法林贵得多。比肝素或华法林贵得多。 直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂: 缺点缺点缺点缺点44材料课件直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂 (DTI) 的药理学的药理学DTIDTI化学价化学价化学价化学价MrMr(Da)(Da)T1/2T1/2排泄排泄排泄排泄LepirudinLepirudin(Refludan(Refludan ) )DesirudinDesirudin(Revasc(Revasc ) )重组水蛭素重组水蛭素重组水蛭素重组水蛭素二价二价二价二价与活性部位和与活性部位和与活性部位和与活性部位和外外外外显显部位部位部位部位1 1
41、结结合合合合69869860-80mins60-80mins(IV)(IV)120mins120mins(SC)(SC)肾肾BivalirudinBivalirudin(Hirulog(Hirulog , ,AngiomaxAngiomax ) )合成的水蛭素合成的水蛭素合成的水蛭素合成的水蛭素类似物类似物类似物类似物21821825mins25mins非非非非肾肾非肝非肝非肝非肝阿加曲班阿加曲班阿加曲班阿加曲班( (诺诺保斯泰保斯泰保斯泰保斯泰 ) )合成的合成的合成的合成的L- L- L- L-精氨精氨精氨精氨酸衍生物酸衍生物酸衍生物酸衍生物 一价一价一价一价与活性部位非与活性部位非与活性
42、部位非与活性部位非共价共价共价共价结结合合合合52752745mins45mins胆汁胆汁胆汁胆汁分泌分泌分泌分泌MelagatranMelagatran合成的二肽合成的二肽合成的二肽合成的二肽4304302-3hrs2-3hrs肾肾XimelagatranXimelagatran(Exanta(Exanta ) )4744743-5hrs3-5hrsDabigatran/Dabigatran/BIBR-1048BIBR-1048前体药前体药前体药前体药- -12hrs12hrs肾肾45材料课件 1次次/日、口服日、口服方便使用、病人依从性好方便使用、病人依从性好 与食物和药物间与食物和药物间
43、 无相互作用无相互作用可方便用药可方便用药 固定剂量固定剂量不需调整剂量且有预期效果不需调整剂量且有预期效果 起效快、有预期疗效起效快、有预期疗效安全、有效地抑制游离的及与安全、有效地抑制游离的及与血栓结合的活化凝血因子血栓结合的活化凝血因子 治疗窗宽治疗窗宽更安全、避免出血更安全、避免出血 勿需监测勿需监测节约时间和费用节约时间和费用 无意料外的毒副作用无意料外的毒副作用避免避免HIT等不良反应等不良反应 有拮抗其作用的药物有拮抗其作用的药物药物过量时可快速纠正药物过量时可快速纠正 价格合理价格合理病人能够支付医疗费用病人能够支付医疗费用理想抗凝药物应具备的特点理想抗凝药物应具备的特点46材
44、料课件不同类型抗凝药物的优点比较不同类型抗凝药物的优点比较口服口服给药给药可预期可预期疗效疗效剂量剂量固定固定无需无需常规监测常规监测拮抗剂拮抗剂无食物无食物/药物药物相互作用相互作用不诱发不诱发HIT华法林华法林 维生素维生素K 普通肝素普通肝素 ？ 鱼精蛋白鱼精蛋白 LMWH 鱼精蛋白？鱼精蛋白？ 磺达肝素磺达肝素 /？ 抗抗IIa / 抗抗Xa / 长期抗凝长期抗凝之首选之首选47材料课件一、一、APS抗凝用药抗凝用药二、二、APS抗凝治疗方案抗凝治疗方案三、三、APS抗凝注意事项抗凝注意事项48材料课件无国际公认的方案无国际公认的方案1.一级预防？一级预防？2.急性血栓栓塞的抗凝治疗急
45、性血栓栓塞的抗凝治疗3.二级预防：抗凝强度？疗程？二级预防：抗凝强度？疗程？49材料课件1.一级预防？一级预防？由于缺乏前瞻性对照研究，目前无法做出由于缺乏前瞻性对照研究，目前无法做出APS患者血栓栓塞一级预防的建议。患者血栓栓塞一级预防的建议。50材料课件(2)急性血栓形成的抗凝治疗急性血栓形成的抗凝治疗肝素肝素普通肝素普通肝素：不主张静脉注射，可静脉滴注，以：不主张静脉注射，可静脉滴注，以510u/kg/hr开始，开始，一般不必给负荷量。一般不必给负荷量。成人也可皮下注射成人也可皮下注射2550mg，q12h。监测监测aPTT,根据根据aPTT调整剂量，以调整剂量，以aPTT控制控制在正常
46、上限的在正常上限的1.52倍为宜。皮下注射者应在倍为宜。皮下注射者应在给药后给药后2小时左右取血测定小时左右取血测定aPTT。51材料课件低分子肝素：低分子肝素：按体重计算剂量。按体重计算剂量。速避凝速避凝0.1ml/kg(100IU/kg)，q12h，法安明法安明5000IU(100IU/kg)，q12h。一般无需监测。必要时监测一般无需监测。必要时监测FXa活性。活性。一般肝素至少给药一般肝素至少给药714天，或更长时间，至症状天，或更长时间，至症状和体征明显好转，过渡到口服抗凝。和体征明显好转，过渡到口服抗凝。52材料课件华法林：华法林：34.5mg/日开始。不主张给负荷量。日开始。不主
47、张给负荷量。必须与肝素重叠给药数日，至必须与肝素重叠给药数日，至INR达目标达目标值再停用肝素。值再停用肝素。监测监测PT，根据，根据INR调整剂量：调整剂量：INR过高，出血危险性增加过高，出血危险性增加INR过低，血栓复发的危险性增加。过低，血栓复发的危险性增加。53材料课件3.3.二级预防二级预防二级预防二级预防( (预防血栓栓塞复发预防血栓栓塞复发预防血栓栓塞复发预防血栓栓塞复发) )：抗凝强度？疗程？：抗凝强度？疗程？：抗凝强度？疗程？：抗凝强度？疗程？最佳口服抗凝强度最佳口服抗凝强度最佳口服抗凝强度最佳口服抗凝强度 尚未确定。尚未确定。尚未确定。尚未确定。回顾性研究回顾性研究回顾性
48、研究回顾性研究中等强度抗凝（中等强度抗凝（中等强度抗凝（中等强度抗凝（INR2.03.0INR2.03.0）比）比）比）比高强度抗凝（高强度抗凝（高强度抗凝（高强度抗凝（INR3.04.0)INR3.04.0)易复发，建议高强度抗凝。易复发，建议高强度抗凝。易复发，建议高强度抗凝。易复发，建议高强度抗凝。但高强度抗凝的出血危险性成倍增加。但高强度抗凝的出血危险性成倍增加。但高强度抗凝的出血危险性成倍增加。但高强度抗凝的出血危险性成倍增加。前瞻性研究前瞻性研究前瞻性研究前瞻性研究(JThrombHaemost.2005,3:848)(JThrombHaemost.2005,3:848)10910
49、9例有过血栓形成的例有过血栓形成的例有过血栓形成的例有过血栓形成的APSAPS患者随机分组：患者随机分组：患者随机分组：患者随机分组：高强度华法林（高强度华法林（高强度华法林（高强度华法林（INR3.0-4.5INR3.0-4.5）血栓复发血栓复发血栓复发血栓复发11.1%11.1%，中等强度华法林（中等强度华法林（中等强度华法林（中等强度华法林（INR2.0-3.0INR2.0-3.0）血栓复发）血栓复发）血栓复发）血栓复发5.5%5.5%，高强度无明显优势（中数随访高强度无明显优势（中数随访高强度无明显优势（中数随访高强度无明显优势（中数随访3.63.6年）。年）。年）。年）。54材料课件
50、建议建议VTE：中等强度华法林抗凝：中等强度华法林抗凝(INR2.0-3.0)脑卒中：阿司匹林脑卒中：阿司匹林其他类型动脉血栓栓塞：中等强度华法林其他类型动脉血栓栓塞：中等强度华法林+阿司匹林阿司匹林广泛或少见部位血栓形成：仍需考虑高强度广泛或少见部位血栓形成：仍需考虑高强度抗凝抗凝55材料课件最佳疗程最佳疗程也未确定。也未确定。APS伴血栓栓塞的患者停抗凝后复发率高。伴血栓栓塞的患者停抗凝后复发率高。回顾性研究回顾性研究华法林抗凝华法林抗凝12个月，停药后血个月，停药后血栓的复发率最高可达栓的复发率最高可达70%。前瞻性研究前瞻性研究412例初次发生例初次发生VTE患者，停华法林后患者，停华
51、法林后4年内，年内，29%的的IgG抗心磷脂抗体患者出现复发。抗心磷脂抗体患者出现复发。56材料课件建议建议动脉闭塞动脉闭塞无其他动脉粥样硬化危险因素无其他动脉粥样硬化危险因素（如吸烟、糖尿病、高脂血症和高血压）和高滴（如吸烟、糖尿病、高脂血症和高血压）和高滴度抗磷脂抗体的患者，血栓复发将是灾难性的，度抗磷脂抗体的患者，血栓复发将是灾难性的，应持续抗凝。应持续抗凝。VTE无明显危险因素的患者，应检测抗磷脂无明显危险因素的患者，应检测抗磷脂抗体水平，以确定何时终止抗凝。高滴度抗磷脂抗体水平，以确定何时终止抗凝。高滴度抗磷脂抗体的患者，应持续抗凝。抗体的患者，应持续抗凝。57材料课件一、一、APS
52、抗凝用药抗凝用药二、二、APS抗凝治疗方案抗凝治疗方案三、三、APS抗凝注意事项抗凝注意事项58材料课件1.常见并发症及处理常见并发症及处理2.妊娠期和围产期抗凝妊娠期和围产期抗凝3.几种特殊情况几种特殊情况59材料课件1.1.常见并发症及处理常见并发症及处理常见并发症及处理常见并发症及处理(1)(1)出血出血出血出血最常见并发症。最常见并发症。最常见并发症。最常见并发症。APSAPS患者长期华法林抗凝严重出血的危险性约为患者长期华法林抗凝严重出血的危险性约为患者长期华法林抗凝严重出血的危险性约为患者长期华法林抗凝严重出血的危险性约为1.1/1.1/100100患者患者患者患者- -年，抗凝相
53、关性死亡年，抗凝相关性死亡年，抗凝相关性死亡年，抗凝相关性死亡 0.25/1000.25/100患者患者患者患者- -年年年年) )。原因：原因：原因：原因： 抗凝强度；抗凝强度；抗凝强度；抗凝强度；抗凝疗程；抗凝疗程；抗凝疗程；抗凝疗程；合并用药，尤其是抗血小板药；合并用药，尤其是抗血小板药；合并用药，尤其是抗血小板药；合并用药，尤其是抗血小板药； 个个个个体体体体特特特特征征征征：年年年年龄龄龄龄大大大大，有有有有胃胃胃胃肠肠肠肠道道道道出出出出血血血血史史史史、脑脑脑脑血血血血管管管管病、高血压、肾功能不全等。病、高血压、肾功能不全等。病、高血压、肾功能不全等。病、高血压、肾功能不全等。
54、60材料课件轻度出血轻度出血停用抗凝药物。停用抗凝药物。明显出血明显出血普通肝素：普通肝素：予鱼精蛋白中和予鱼精蛋白中和(1mg肝素给肝素给1mg)；低分子肝素：低分子肝素：也可予鱼精蛋白中和，效果差；也可予鱼精蛋白中和，效果差；华法林：华法林：可补充可补充FFP、凝血酶原复合物，必、凝血酶原复合物，必要时可予维生素要时可予维生素K中和。中和。61材料课件对补充凝血因子纠正华法林过量的评价对补充凝血因子纠正华法林过量的评价对于严重出血，凝血酶原复合物纠正对于严重出血，凝血酶原复合物纠正INR的速度比的速度比FFP快。快。62材料课件对维生素对维生素K纠正华法林的评价纠正华法林的评价对于日后仍需
55、长期口服抗凝者，尽量不用。对于日后仍需长期口服抗凝者，尽量不用。必须用者，剂量宜小。必须用者，剂量宜小。静脉注射，静脉注射，0.51mg一般已足够，且可避免一般已足够，且可避免恢复使用华法林时出现耐药。恢复使用华法林时出现耐药。皮下注射维生素皮下注射维生素K效果相对较差，比静注更效果相对较差，比静注更易发生过度纠正。易发生过度纠正。口服维生素口服维生素K12.5mg，一般不发生过度纠，一般不发生过度纠正，且无过敏和皮肤反应，又无需注射。正，且无过敏和皮肤反应，又无需注射。63材料课件(2)肝素诱发的血小板减少症肝素诱发的血小板减少症(HeparinInducedThrombocytopenia
56、,HIT)(HeparinInducedThrombocytopenia,HIT)通常发生在第一次用药后通常发生在第一次用药后514天，凡使用天，凡使用肝素至少肝素至少5天，且出现无法解释的血小板减少的天，且出现无法解释的血小板减少的患者均应想到患者均应想到HIT；普通肝素和低分子量肝素均可引起。普通肝素和低分子量肝素均可引起。64材料课件内皮细胞类肝素物质B淋巴细胞肝素静息血小板HIT抗体GPIIb/IIIa组织因子单核细胞PF4FC受体活化的血小板纤维蛋白原微颗粒内皮细胞活化凝凝凝凝 血血血血 酶酶酶酶HITHIT发病机制发病机制发病机制发病机制65材料课件HITHIT发病机制发病机制发病
57、机制发病机制66材料课件67材料课件68材料课件69材料课件70材料课件怀疑怀疑HIT，治疗包括，治疗包括两个步骤两个步骤：(1)去去除除免免疫疫刺刺激激物物：立立即即停停用用肝肝素素。停停用用肝肝素素不不能能防防止止发发生生血血栓栓。停停用用后后的的30天天内内仍仍有有一一半半以以上上患患者者出出现现血血栓栓栓栓塞塞。因因此此，应应改改用用其其他他抗抗凝剂。凝剂。(2)改改用用其其他他抗抗凝凝剂剂，抑抑制制凝凝血血酶酶：如如直直接接凝凝血血酶酶抑抑制制剂剂（国国内内上上市市制制品品有有阿阿加加曲曲班班，Agatroban），直直至至血血小小板板减减少少恢恢复复正正常常，经经重重叠治疗数日后过
58、度到口服抗凝治疗。叠治疗数日后过度到口服抗凝治疗。71材料课件LMWH的的HIT发发生生率率低低于于未未分分组组肝肝素素，但但如如果果出出现现HIT，应应禁禁用用一一切切LMWHs；HIT急急性性期期不不应应使使用用华华法法林林，否否则可出现静脉性肢体坏疽则可出现静脉性肢体坏疽(见下图见下图)。72材料课件73材料课件(3)(3)华法林耐药介导的皮肤坏死华法林耐药介导的皮肤坏死华法林耐药介导的皮肤坏死华法林耐药介导的皮肤坏死：发生率约在：发生率约在：发生率约在：发生率约在1/1001/1001/100001/10000之间。是由于一过性促凝与抗凝途径的失衡，导之间。是由于一过性促凝与抗凝途径的
59、失衡，导之间。是由于一过性促凝与抗凝途径的失衡，导之间。是由于一过性促凝与抗凝途径的失衡，导致小血管血栓形成和皮肤坏死。有些患者有先天性蛋白致小血管血栓形成和皮肤坏死。有些患者有先天性蛋白致小血管血栓形成和皮肤坏死。有些患者有先天性蛋白致小血管血栓形成和皮肤坏死。有些患者有先天性蛋白C C缺乏等高凝状态。缺乏等高凝状态。缺乏等高凝状态。缺乏等高凝状态。一般出现于口服抗凝治疗的第一般出现于口服抗凝治疗的第一般出现于口服抗凝治疗的第一般出现于口服抗凝治疗的第1 1周内和伴发于大负荷周内和伴发于大负荷周内和伴发于大负荷周内和伴发于大负荷量华法林的使用。量华法林的使用。量华法林的使用。量华法林的使用。
60、皮下脂肪组织较丰富的部位容易受累，尤其是乳房、皮下脂肪组织较丰富的部位容易受累，尤其是乳房、皮下脂肪组织较丰富的部位容易受累，尤其是乳房、皮下脂肪组织较丰富的部位容易受累，尤其是乳房、大腿和臀部。大腿和臀部。大腿和臀部。大腿和臀部。紧急处理包括给以维生素紧急处理包括给以维生素紧急处理包括给以维生素紧急处理包括给以维生素KK和补充血浆，以及给以和补充血浆，以及给以和补充血浆，以及给以和补充血浆，以及给以胃肠外抗凝治疗，直到坏死修复。胃肠外抗凝治疗，直到坏死修复。胃肠外抗凝治疗，直到坏死修复。胃肠外抗凝治疗，直到坏死修复。74材料课件(4)(4)静脉性肢体坏疽静脉性肢体坏疽静脉性肢体坏疽静脉性肢体
61、坏疽：与华法林介导的皮肤坏死相似：与华法林介导的皮肤坏死相似：与华法林介导的皮肤坏死相似：与华法林介导的皮肤坏死相似的病理生理的病理生理的病理生理的病理生理( (促凝与抗凝失衡促凝与抗凝失衡促凝与抗凝失衡促凝与抗凝失衡) )，但主要累及肢端组织，但主要累及肢端组织，但主要累及肢端组织，但主要累及肢端组织，如足、趾、手、指。静脉肢体坏疽见于急性如足、趾、手、指。静脉肢体坏疽见于急性如足、趾、手、指。静脉肢体坏疽见于急性如足、趾、手、指。静脉肢体坏疽见于急性DVTDVT，尤其，尤其，尤其，尤其是累及受累的肢体。紧急处理包括给以维生素是累及受累的肢体。紧急处理包括给以维生素是累及受累的肢体。紧急处理
62、包括给以维生素是累及受累的肢体。紧急处理包括给以维生素KK和肝素和肝素和肝素和肝素抗凝治疗。抗凝治疗。抗凝治疗。抗凝治疗。(5)(5)紫趾综合征紫趾综合征紫趾综合征紫趾综合征：华法林治疗中罕见并发症，常见于：华法林治疗中罕见并发症，常见于：华法林治疗中罕见并发症，常见于：华法林治疗中罕见并发症，常见于原有严重动脉粥样硬化症的男性患者。机制可能是华法原有严重动脉粥样硬化症的男性患者。机制可能是华法原有严重动脉粥样硬化症的男性患者。机制可能是华法原有严重动脉粥样硬化症的男性患者。机制可能是华法林介导动脉粥样硬化斑块内出血，引起远端胆固醇栓塞。林介导动脉粥样硬化斑块内出血，引起远端胆固醇栓塞。林介导
63、动脉粥样硬化斑块内出血，引起远端胆固醇栓塞。林介导动脉粥样硬化斑块内出血，引起远端胆固醇栓塞。恢复口服抗凝有可能导致症状复发。有作者建议避免使恢复口服抗凝有可能导致症状复发。有作者建议避免使恢复口服抗凝有可能导致症状复发。有作者建议避免使恢复口服抗凝有可能导致症状复发。有作者建议避免使用华法林。用华法林。用华法林。用华法林。75材料课件 2.2.妊娠期和围产期抗凝妊娠期和围产期抗凝妊娠期和围产期抗凝妊娠期和围产期抗凝APSAPS伴习惯性流产，再次妊娠的抗凝治疗伴习惯性流产，再次妊娠的抗凝治疗伴习惯性流产，再次妊娠的抗凝治疗伴习惯性流产，再次妊娠的抗凝治疗 妊妊妊妊娠娠娠娠早早早早期期期期（61
64、2612周周周周）服服服服用用用用华华华华法法法法林林林林可可可可致致致致华华华华法法法法林林林林胚胚胚胚胎胎胎胎病病病病( (胎胎胎胎儿儿儿儿华华华华法法法法林林林林综综综综合合合合征征征征) )：胎胎胎胎儿儿儿儿畸畸畸畸形形形形，特特特特征征征征性性性性异异异异常常常常包包包包括括括括鼻鼻鼻鼻发发发发育育育育不不不不良良良良和和和和/ /或或或或骨骨骨骨骺骺骺骺点点点点状状状状钙钙钙钙化化化化。CNSCNS异异异异常常常常可可可可能能能能提提提提示示示示有有有有过过过过颅颅颅颅内内内内出血。其发生率可达出血。其发生率可达出血。其发生率可达出血。其发生率可达6.4%6.4%。临产前仍服用华法
65、林可致胎儿出血。临产前仍服用华法林可致胎儿出血。临产前仍服用华法林可致胎儿出血。临产前仍服用华法林可致胎儿出血。哺乳期服用华法林对足月儿是安全的。哺乳期服用华法林对足月儿是安全的。哺乳期服用华法林对足月儿是安全的。哺乳期服用华法林对足月儿是安全的。 普普普普通通通通肝肝肝肝素素素素或或或或LMWHsLMWHs均均均均不不不不能能能能通通通通过过过过胎胎胎胎盘盘盘盘，少少少少量量量量入入入入乳乳乳乳汁汁汁汁，对胎儿和新生儿是安全的。对胎儿和新生儿是安全的。对胎儿和新生儿是安全的。对胎儿和新生儿是安全的。76材料课件正在服用华法林的正在服用华法林的APS妇女妇女意意外外妊妊娠娠：立立即即停停用用华
66、华法法林林，改改用用治治疗疗量量的的普通肝素或普通肝素或LMWHs。计计划划妊妊娠娠：受受孕孕前前或或确确定定妊妊娠娠后后改改用用治治疗疗量量的普通肝素或的普通肝素或LMWHs。77材料课件妊娠期抗凝方案妊娠期抗凝方案*妊妊娠娠期期持持续续使使用用肝肝素素：存存在在母母亲亲出出血血、HIT和骨质疏松等问题。和骨质疏松等问题。*妊妊娠娠12周周后后换换回回华华法法林林，至至妊妊娠娠的的12个个月月再再改改用用肝肝素素或或LMWHs直直至至分分娩娩：但但有有人人建建议议整整个个妊妊娠娠期期均均应应避避免免使使用用华华法法林林。研研究究表表明明，出出生生前前接接触触过过香香豆豆素素类类的的儿儿童童有
67、有神神经经系系统统功功能能轻轻微微障碍的危险，而且智商较低障碍的危险，而且智商较低(IQ80)。78材料课件分娩期抗凝治疗分娩期抗凝治疗LMWHs可可伴伴发发脊脊髓髓麻麻醉醉后后脊脊柱柱部部位位的的血血肿肿，有有人人建建议议LMWHs末末次次注注射射后后24小时内不宜放置硬膜外导管。小时内不宜放置硬膜外导管。哺乳期抗凝治疗哺乳期抗凝治疗普通肝素、普通肝素、LMWHs和华法林均可使用。和华法林均可使用。79材料课件3.几种特殊情况的抗凝注意事项几种特殊情况的抗凝注意事项80材料课件肥胖患者肥胖患者按体重决定按体重决定LMWHs剂量存在问剂量存在问题。许多题。许多LMWHs的推荐剂量的适用范围只到
68、体的推荐剂量的适用范围只到体重重110kg。体重在。体重在110kg以上者应先按体重以上者应先按体重110kg的剂量给药，以后根据抗因子的剂量给药，以后根据抗因子Xa活性调整剂活性调整剂量。量。肾功能不全患者肾功能不全患者有的抗凝剂有的抗凝剂(包括包括LMWHs)经肾脏清除，需调整剂量，并密切监测。经肾脏清除，需调整剂量，并密切监测。肝功能不全患者肝功能不全患者华法林的剂量极难调量，华法林的剂量极难调量，明显出血的危险性增加。明显出血的危险性增加。81材料课件华法林耐药华法林耐药华法林耐药华法林耐药华法林耐药华法林耐药 发发发生机制生机制生机制生机制生机制生机制获获得性得性得性得性患者未服患者
69、未服患者未服患者未服药药VKORVKOR复合物基因突复合物基因突复合物基因突复合物基因突变变，使其不受，使其不受，使其不受，使其不受华华法林抑制，法林抑制，法林抑制，法林抑制，如复合物中的谷胱甘如复合物中的谷胱甘如复合物中的谷胱甘如复合物中的谷胱甘肽肽- -S-S-转转移移移移酶酶酶酶基因突基因突基因突基因突变变，导导致致致致谷胱甘谷胱甘谷胱甘谷胱甘肽肽- -S-S-转转移移移移酶酶酶酶活性降低。活性降低。活性降低。活性降低。肝肝肝肝脏过脏过度表达度表达度表达度表达calumenincalumenin，抵御，抵御，抵御，抵御华华法林的作用。法林的作用。法林的作用。法林的作用。 遗传遗传性性性性
70、外源性外源性外源性外源性维维生素生素生素生素KK摄摄入增多入增多入增多入增多肝肝肝肝脏脏香豆素香豆素香豆素香豆素类类抗凝抗凝抗凝抗凝药药代代代代谢谢酶酶酶酶表达减少，如：表达减少，如：表达减少，如：表达减少，如：在鼠在鼠在鼠在鼠类类CYP3A2mRNACYP3A2mRNA表达减少。表达减少。表达减少。表达减少。药药物相互作用物相互作用物相互作用物相互作用某些疾病，如某些疾病，如某些疾病，如某些疾病，如肿肿瘤、瘤、瘤、瘤、抗磷脂抗磷脂抗磷脂抗磷脂综综合征合征合征合征。82材料课件抗磷脂抗体综合征的抗凝监测抗磷脂抗体综合征的抗凝监测部分抗磷脂抗部分抗磷脂抗体阳性的患者在无获得性低凝血酶原血症和其他体阳性的患者在无获得性低凝血酶原血症和其他凝血障碍的情况下可有凝血障碍的情况下可有PT的延长。因此，的延长。因此，INR不不能正确反映口服抗凝的强度。此作用最常见于使能正确反映口服抗凝的强度。此作用最常见于使用重组的凝血活酶用重组的凝血活酶Innovin。对华法林治疗进行调控可能需使用对狼疮抗对华法林治疗进行调控可能需使用对狼疮抗凝物不敏感的凝血活酶或采用其他试验，如因子凝物不敏感的凝血活酶或采用其他试验，如因子Xa测定。测定。83材料课件84材料课件
