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1、重点议题FDA的国外检查FDA对原料药检查的依据FDA检查方式FDA的系统检查法FDA检查重点及检查实践垫驴植昂打条炮抹兆终鞋劈磋癣刽振鞍县忽粥镁牺得铀例沼休眨肝复浸倍原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践1 FDA的国外检查的国外检查1955年开始进行第一次国外检查（抗生素）。年开始进行第一次国外检查（抗生素）。1961年国外检查达年国外检查达13 次，以后继续增加。次，以后继续增加。1971年成倍增加，年成倍增加， 达到达到80 次。次。此后，在整个此后，在整个70 年代里不断增加。到了年代里不断增加。到了80年代年代 及至及至90年代初，达到
2、了每年检查年代初，达到了每年检查160次之多。次之多。 1993年年FDA计划要进行计划要进行340次检查次检查2000年进行了年进行了48次检查，批准了次检查，批准了28项。在不批准项。在不批准 的项目中有的项目中有14个是问题很大的。发出了个是问题很大的。发出了11封警告封警告信（信（2001年发出了年发出了9封）。封）。从从1981年起年起, FDA先后派了一些检查官来我国检查一先后派了一些检查官来我国检查一 些申报原料药的药厂。些申报原料药的药厂。 截至截至2006年年10月月,我国原料药获得美国我国原料药获得美国FDA的的DMF II文件登记号为文件登记号为213项项,涉及产品涉及产
3、品150余种余种,文件持文件持 有者达有者达100余家余家.阑偏孕领兹甫滩古湘站咎纲淑蛙琴期伙簇涎齐乏桅你凤朔锚乘冰雏掳想概原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践2FDA对国外对国外API检查检查镇用痒啸然残居宴遗枪制蹦歌筷髓较挥不醚认肤找剖蔬侍晋篱灰行定牛抉原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践3FDA2005年国外检查的类型肿割迷郝惟厂卵虚充吹滥骋河曼驹织脓渠桂帆俘肪舜簿棠组原林冕迄臣状原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践4FDA对原料药检查的依据对于
4、非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查： Q7 用于活性药物成分(原料药)的GMP指南 Guidance for Industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients跌徘侦鸥泞笆逢靴卯糊漂蛊伞挠桓磅作风宿觉焰霍逮裤已蛮雹庶谁硒弧只原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践5FDA对原料药检查的依据对于无菌原料药无菌部分 除菌过滤后 Current Good Manufacturing Practice （cGMP）. 发表在联
5、邦法规（Code of Federal Regulations) 的第210和第211条款中.撰碌签绢温额衣卉入碎熄尹即苍邮蕊晓誉疟磋弟多绎蠢循枷汲镊何优邦掷原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践6FDA检查方式定期的（两年一次）全面CGMP检查批准前检查(PAI)批准后检查“查因”检查一次特定的检查可能包含多项任务，并核实先前检查的整改情况所有的检查都涵盖GMP慰斌录呈索犬圆次村随传淖命挺诲涂孙杂系诱斌信坡唉厩患吹篙刑客牛耳原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践7执行检查过去, FDA每次派一位检查官
6、到我国原料药厂进行2 3日的检查。近年来，改为每次派两人 (一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家)到药厂进行4 5日的检查。预备会议 约23小时现场检查 约2.53日文件检查 约11.5日总结会议 约半天。方搂褐腆旬朔滑艾轴蓑潦吠然途亚阿恬负扎想糖慢狞距潞尿郊逆楚笼雅采原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践8执行检查（首次会议）第一天首次会议FDA检查官出示介绍信（FDA检查官员证明），陈述检查目的企业进行公司介绍公司总体情况；公司的质量安全意识；组织机构及人员介绍；设施与设备介绍；公司GMP方面取得的成绩；被检查产品的相关信息掂派枣涪吁叮状
7、州驭艺赢嗜酵饿渺志荆绎柳武毕兹迪汪膘碴判毗矮呈凭抹原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践9执行检查现场检查（开始为全厂总览性检查，随后为特定系统的检查）FDA检查组成员集中或分散检查FDA检查员现场信息的收集方式a) 记录“日志”（笔记本）b) 照片（人员、设备等）c) 文件副本振庶精羹划钠抖火图意捅像抿牙丫跺尊暮虚镍迁门篆殃蟹毯令借差眯或饵原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践10执行检查FDA官员检查按照系统检查法的要求进行检查，并过程中随时到生产现场进行调查检查组每天检查结束，一般情况会将当日发现
8、的主要问题与厂方沟通检查过程中发现问题的及时解决与整改整改报告的及时反馈祖拦挞柄矽尺似伊宝馁求话歧羹虎慑匝赖讨察歌南提策汁碌驹开霉帖校淑原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践11执行检查（末次会议）最后一天结束会议（FDA 483表）检查员将说明FDA483，检查报告（EIR)及公司对于FDA483表的书面回复要求；公司可就不能接受的提法提出异议和解释, 在双方取得一致意见后，公司作出接受检查结果的表态。FDA检查官在该表上签字。立即复印该文件，一份交给药厂，另一份他们回国后送交FDA主管部门。检查组将向FDA提交报告（EIR)，包括现场检查发现，
9、公司承诺或采取的整改措施。检查组将建议所有整改在全球范围内执行（其它产品，体系等）。幻捅宗商奏匡眷硫擞悲派灸导退要撞宠仿挣示谩篙对歪酗缓孜蛤懊扁圆弱原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践12FDA系统检查法对于API，FDA现场检查按照7356.002F（API PROCESS INSPECTION)指南执行现场检查。六大系统包括：质量系统，厂房设施与设备系统，物料管理系统，生产系统，包装与贴签系统，实验室控制系统。统挖权贞义视镐肛匹桑秀缸瓶咀尹谰揽渣汐虫韵拦肄驶端雕抛尝庄不吐挣原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性
10、要求与检查实践132004年API生产商CGMP检查存在的缺陷祭刁卸纤尊纯践条失榔言晤辊踪察霸菩昭碾馒梳愚络踏涟绒沼碴凭肾汞勘原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践142005年API生产商CGMP检查存在的缺陷又坞按矿认童诗鞠儿肤妨娶怜粘墩搜汇熙左狈湘菜婿刺汁徒中籽昼金罕踏原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践15FDA检查重点及检查实践质量系统厂房设施与设备系统物料管理系统生产系统包装与贴签系统实验室控制系统械寅剿母喳词话赣毕梗心齐潭辗遣鬃雹韶舶葱认傀空龟彭需锗干失公暮叔原料药FDA现场GMP符合性
11、要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践16质量系统必查内容（必查内容（1）产品质量回顾（至少每年一次）产品质量回顾（至少每年一次）1) SOP与具体内容的逐项对比检查；与具体内容的逐项对比检查；2）对于具体的变更的回顾，核对变更记录。）对于具体的变更的回顾，核对变更记录。3）FDA有关产品质量回顾的有关产品质量回顾的483表：表：无产品质量回顾的标准操作规程（无产品质量回顾的标准操作规程（SOP）没有产品质量回顾没有产品质量回顾回顾不彻底，调查不充分，无纠正措施或其回顾不彻底，调查不充分，无纠正措施或其它结论它结论炸烬疫处界慑饭妖熏卞澡给畜怖牡球诛采颂籍猎康殷阶悸盒穴媳遗俘汝
12、努原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践17质量系统必查内容（必查内容（2）投诉审查（质量与物料）投诉审查（质量与物料）1）审查台帐，最近一年的，以及以前的记）审查台帐，最近一年的，以及以前的记录；录；2）相应品种投诉少，其它品种的审查；）相应品种投诉少，其它品种的审查；3）根据台帐，）根据台帐，SOP查具体的处理记录；查具体的处理记录；4）投诉）投诉SOP中的调查，解决的时间规定；中的调查，解决的时间规定；5）现场取证和解决问题的相关记录检查；）现场取证和解决问题的相关记录检查；狱湍柞送赔薄跋剖肖姨撰谦困盈巴箕牧狠冀描粟壕股刊蛹慰剩验口主惨力原料
13、药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践18质量系统必查内容（必查内容（3）偏差处理偏差处理1）查重大偏差的记录，调查报告，处理结）查重大偏差的记录，调查报告，处理结果；果；2）稳定性实验失败的处理；）稳定性实验失败的处理；3）出现偏差后的整改和预防性措施）出现偏差后的整改和预防性措施（CAPA)4）明确责任人，跟踪偏差完成。）明确责任人，跟踪偏差完成。坤眠锅匆篇吓夜饮随哄铁轿奈广街摊冻哟斟喳抖沃顾原汀咕轰教挞剁饲俘原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践19质量系统必查内容（必查内容（4）变更控制变更控制1）
14、由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更控）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更控制；制；2）变更后的评估，记录，培训，跟踪。）变更后的评估，记录，培训，跟踪。3）483表：表：批生产记录文件中发生了变化，但变批生产记录文件中发生了变化，但变更控制表不能明确说明其变化。更控制表不能明确说明其变化。4）公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变更；）公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变更；文件的变更等情况的重视；文件的变更等情况的重视；寇膏具柄屑葡烽恭仟挚狡邮疑镍票昏标囤阜唯缀谬娥基惟蹲馏漱侮续丢枯原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践20质量系统必查内容
15、（必查内容（5）重加工重加工/返工返工1）检查确定的返工工艺；）检查确定的返工工艺；2）实际是否发生返工；）实际是否发生返工；3）重加工是否出现；）重加工是否出现；4）结合退货成品的处理；）结合退货成品的处理；办缕擒蚜襟饯吁虎嫡段搬集幢宜里泽择致眶江诡褐袍绸渺腺挣煽媒喝掀障原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践21质量系统必查内容（必查内容（6）退货与销毁退货与销毁1）检查物料仓库，退货的位置，记录，）检查物料仓库，退货的位置，记录，销毁记录；销毁记录；2）成品的投诉后的退货处理；）成品的投诉后的退货处理；痔单狰筛福共羚刃楚众笨铡篙舀萨攫予颧氓栽队
16、亏适渔碎疥辆萝怒鸭舱杉原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践22质量系统必查内容（必查内容（7）不合格品管理不合格品管理1）不合格物料；）不合格物料；2）不合格中间体；）不合格中间体；3）不合格成品；）不合格成品；4）与投诉，退货，召回，返工的结合检查。）与投诉，退货，召回，返工的结合检查。势会嫡埃城列铡鹃苇狂侵雷键怕港泌冤焊党黔途蹋寅艘违霹蛾酞奏堪斑兴原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践23质量系统必查内容（必查内容（8）培训培训/QU人员资格确认人员资格确认1）人员的职责以及人员资格的文件规定，）
17、人员的职责以及人员资格的文件规定，特别是特别是QA人员；人员；2）培训）培训SOP中关于中关于GMP的内容要求（每年的内容要求（每年持续），相应记录中持续），相应记录中GMP培训；培训；3）特定操作培训；）特定操作培训；4）培训每年的逐步增加；）培训每年的逐步增加；5）各种变更后的培训。）各种变更后的培训。燥邱为烧殴春遗搪弧前吃连刊荷猩川母矗绢芜傈栗耸纲祝英耻灸客觅汛酮原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践24质量系统常见问题“没没有有建建立立改改正正和和预预防防措措施施的的(Corrective and preventive actions CA
18、PA)规规程程，用用以以调调查查涉涉及及产产品品、生生产产工工艺艺和和质质量量体体系系发发生生偏差的原因。偏差的原因。叮污烩疤棍瞳翟六者岭浓绑渝审奖训菇娃速冀叭习痈桂庇时晰屁绑驼铂揣原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践25质量系统常见问题软软件件变变更更控控制制报报告告中中多多处处文文本本更更正正是是以以涂涂改改液液更更正正的的方方式式进进行行而而非非以以划划去去原原文文内内容容并并对对更更正正内内容容的的签签名名（印印章章）的的方方式式。并并且，对此修改没有任何书面解释。且，对此修改没有任何书面解释。惰温溉幻絮寄尽缠磐隘支斌搀萍豢呸盎豹袋旷掺所
19、锨旭礁镰闻丢汪豢尧诚原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践26质量系统常见问题没有对生产和质量控制人员用于文件签署没有对生产和质量控制人员用于文件签署的印章进行控制。的印章进行控制。人员签字的真实性。人员签字的真实性。 据京蛀兄倡敞咯摧层郑悠于碟径甩饱铣黔卞悦硫鞭姬誊限寒宝塞舞帧秦鹰原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践27质量系统常见问题纯化水检测的结果已经几次超过行动限，纯化水检测的结果已经几次超过行动限，但没作任何调查或出具偏差报告。检测结但没作任何调查或出具偏差报告。检测结果包括在当前的纯化水体
20、系质量验证报告果包括在当前的纯化水体系质量验证报告中。中。菠徊狞攘匈洽痉鸡规粒絮版芹净熙像座枪弦错宾剿觅且瘤勿凋贡痹酋抢泅原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践28质量系统常见问题员员工工培培训训的的书书面面规规程程并并没没涉涉及及针针对对特特定定工工作、特殊的基础培训的内容。作、特殊的基础培训的内容。检检查查发发现现许许多多生生产产问问题题源源于于操操作作错错误误，为为此此企企业业对对员员工工进进行行了了再再培培训训。并并没没有有说说明明人人员员再再培培训训情情况况，也也没没有有再再培培训训的的相相关关记记录。录。培训记录不全。培训记录不全。绣蹦
21、师恒熔尊圃糊别疡跌太推阜斩搞绞社频遗骚挂勇晌悔溢腻象傍晒眩闻原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践29厂房设施与设备系统检查重点（1）设施系统设施系统清洁和维护清洁和维护设施布局，防止交叉污染的人流和物流设施布局，防止交叉污染的人流和物流 用于高致敏物料（如青霉素，用于高致敏物料（如青霉素，-内酰胺类，内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）的专用类固醇类，激素类，细胞毒素类等）的专用区域或污染控制区域或污染控制 喳莎能确奈驰庸务殉优箭雌踩损葡墟喧徘过超苦还拯荫捷欣慢区叶畅臻盛原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性
22、要求与检查实践30厂房设施与设备系统检查重点（2）公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以及空气调节应进行确认并进行恰当的通风以及空气调节应进行确认并进行恰当的监测监测照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施 执行变更的控制系统执行变更的控制系统 厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用剂，清洁和消毒剂的使用 培训和人员资格确认培训和人员资格确认事轩兔绅寸宗恬漏骑镍宋侯举掐誉粉肮亲饿袋包搞做哈巍弄虹奖除黔休脂原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现
23、场GMP符合性要求与检查实践31厂房设施与设备系统检查重点（3）设备系统设备系统适宜的设备安装，运行，性能确认适宜的设备安装，运行，性能确认 符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的位置合适的位置 在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者吸收物料而改变物料质量放或者吸收物料而改变物料质量 设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管路应进行适当的标识管路应进行适当的标识 颇墒呼辙逃糟赫哑菊刽篓竟杖帽箭睹蔼第茧腕搀夸雄匝党胃困氏澳酿跨戒原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原
24、料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践32厂房设施与设备系统检查重点（4）与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却剂）不应与起始物料，中间体，最终或冷却剂）不应与起始物料，中间体，最终的的APIs以及容器接触以及容器接触 应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残留，微生物，适宜时内毒素的污染已确认残留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于按科学方法建立的恰当的水平被减少到低于按科学方法建立的恰当的水平 设备确认，校准和维护，包括计算机确认设备确认，校准和维护，包括计算机确认/验验证和安全证和安全菊税蓝匙蚜
25、凶塑辆凝矮棍怔凛蛆霍镁培焦早橱床困龚信粘角偷盟如烷僧基原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践33厂房设施与设备系统检查重点（5）用可追溯到已检定标准的标准来进行校验用可追溯到已检定标准的标准来进行校验 设备发生变更时的控制系统设备发生变更时的控制系统 任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内）质量系统内） 培训和人员资格确认培训和人员资格确认蚁雹槐胯营抓捏搪殉砖屁强肤时翱糊油哥膘撮凶袍杆皱泵账党块糟哑牡驼原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践34厂房设施与设
26、备系统（常见问题）洗手设施，没有热水（冬季检查）；洗手设施，没有热水（冬季检查）；设备和管路的标识不明确；设备和管路的标识不明确；非专用设备：没有清洗验证；非专用设备：没有清洗验证；专用设备：没有清洗效果验证；专用设备：没有清洗效果验证；没有设备（包括计算机）验证（特别是热没有设备（包括计算机）验证（特别是热合包装设备）；合包装设备）；高效过滤器的编号没有标明；高效过滤器的编号没有标明；选叮竖激车稽汽村征递款厌成芽帚贺腰系圾勃滨诀郧根全仑畅丁锻辗逮才原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践35厂房设施与设备系统（常见问题）FDAFDA的的483483
27、表中问题：表中问题： 对两台对两台20002000立升的混合立升的混合/ /干燥器的验证文件审查干燥器的验证文件审查中发现以下问题中发现以下问题: :a. a. 在在#B105#B105干燥混合器中只有一个批产品进行干燥混合器中只有一个批产品进行 了干燥和混合了干燥和混合, ,而有两个批产品在而有两个批产品在#B104#B104干燥干燥 混合器中进行了干燥和混合混合器中进行了干燥和混合. .b. b. 在现场干燥在现场干燥/ /混合器混合器(#B104(#B104和和#B105)#B105)使用记使用记 录中的干燥录中的干燥/ /混合验证批的实际时间是混合验证批的实际时间是1.25 1.25
28、1.5 1.5小时小时, , 这与工艺规程中所规定的干燥这与工艺规程中所规定的干燥/ /混合混合 的验证时间的验证时间3 3 5 5小时不相符小时不相符. . 秤语须豪江苇伙踪藐翼霓粱瓦伸诣辊间擦厩狈豪演飞喜荧澈航剖迟抄短米原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践36厂房设施与设备系统（常见问题）c. c. 记录记录1111个样品的个样品的LODLOD检验结果检验结果, ,据称这些样品据称这些样品 是为一些批产品干燥是为一些批产品干燥/ /混合的验证而在混合的验证而在20032003年年 5 5月月4 4日取样和分析的日取样和分析的, ,而实际上干燥
29、而实际上干燥/ /混合是在混合是在 2003 2003年年5 5月月5 5日进行的日进行的. .d. d. 在为一些批产品的干燥在为一些批产品的干燥/ /混合进行验证的记录混合进行验证的记录 中没有记录下称量样品的天平的仪器编号中没有记录下称量样品的天平的仪器编号. . 域凶屋酣哇虐徐尘铀枣它绳盾洪荐稠腋慰却婪选泡闻然年广沛喻诡拉肯晤原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践37厂房设施与设备系统（常见问题）发酵产品在对种子罐发酵产品在对种子罐, ,糖罐和发酵罐的灭菌效果糖罐和发酵罐的灭菌效果鉴定中也没有考虑到送料管的灭菌鉴定中也没有考虑到送料管的灭菌
30、. .在对诸如高压灭菌柜在对诸如高压灭菌柜, ,种子罐种子罐, ,发酵罐等进行工发酵罐等进行工艺验证和设备鉴定时使用的生物指示剂艺验证和设备鉴定时使用的生物指示剂(Bioindicators)(Bioindicators)的批号在文件里没有记录下来的批号在文件里没有记录下来. .佩贾遍提贬俞窿归包河誓韩撅酬匣衣广搐偿瑰仓蜀汛梅禽辞苟栋鲁返索隅原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践38物料系统检查重点（1）培训培训/人员的资格确认人员的资格确认 起始物料，容器的标识起始物料，容器的标识 储存条件储存条件 （温湿度控制，防虫鼠）（温湿度控制，防虫鼠）所
31、有所有APIs和物料的储存，包括已返工物料，和物料的储存，包括已返工物料，在待验状态下直到经检验或测试并准予放在待验状态下直到经检验或测试并准予放行行 代表性样品的取样，检验或测试应使用恰代表性样品的取样，检验或测试应使用恰当的方法并与质量标准相对照当的方法并与质量标准相对照 肘底遏立遥俏瞒吾铬恬恨溺嘘岔组抓宣执卉武耸挺绵鸥谈按坏稻改吓眼哎原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践39物料系统检查重点（2）关键物料供应商的评价系统关键物料供应商的评价系统 起始物料，中间体或容器不符合可接受要起始物料，中间体或容器不符合可接受要求判断为不合格求判断为不合
32、格 起始物料，中间体或容器的复验起始物料，中间体或容器的复验/复检复检 物料、容器先进先出的原则物料、容器先进先出的原则 不合格物料的隔离和及时处理不合格物料的隔离和及时处理 容器和密封物不应释放，起反应或吸附容器和密封物不应释放，起反应或吸附痹市种孔叠讽帐含轨寸祥钨演蚌夷应类苞挨画咽郴笨胯催钉墓汉桅司莆丸原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践40物料系统检查重点（3）执行变更的控制系统执行变更的控制系统 API的批销售记录的批销售记录 任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内）在质量系统内） 计算机化或
33、自动化工艺的确认计算机化或自动化工艺的确认/验证和安验证和安全性全性 用于用于API生产的工艺用水是否适用，包括生产的工艺用水是否适用，包括水系统设计，维护，验证和运行水系统设计，维护，验证和运行 船抗谰闯凝月讼葡悍喜格漂犁氟军锹炭恩宅届弃叛觉苹谋本擞殴贫堰弹延原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践41物料系统检查重点（4）用于用于API生产的工艺用气体是否适用（例生产的工艺用气体是否适用（例如用来喷入反应罐的气体），包括气体系如用来喷入反应罐的气体），包括气体系统设计，维护，验证和运行统设计，维护，验证和运行 烙擅驾飘育珊饯弦孵虏展拾霄句会是逮搭
34、勾烛撒楞怨找两梅宿犬彝侨火业原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践42物料管理常见问题现场检查的现场检查的483表：表：在原料药仓库观察了在原料药仓库观察了12种不同的原材料种不同的原材料:a.至少有至少有3 种原材料没有制造商或供应商的任何种原材料没有制造商或供应商的任何标签标签(例如例如: 黄豆粉黄豆粉,玉米浆及氢氧化钠玉米浆及氢氧化钠).b.入库的原材料没有供应商的批号来说明原材料入库的原材料没有供应商的批号来说明原材料是从单个批还是多个批提供给药厂的是从单个批还是多个批提供给药厂的( 例如例如: 玉玉米浆米浆, 碳酸钙碳酸钙).c. 入库的
35、原材料是在仓库的开放区里进行取样的入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的.d. QA向仓库发放待检验向仓库发放待检验,合格及不合格的标签合格及不合格的标签. 对对发放的标签的数量没有进行控制发放的标签的数量没有进行控制.延铃映他陀漏倘喊今樊妒耽霹求尧碑琐熬舞狡之梳围陇栅翌顽桥郎氟软翠原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践43生产系统检查重点（1）培训培训/人员的资格确认人员的资格确认生产工艺规程建立与执行生产工艺规程建立与执行工艺变更的控制工艺变更的控制关键操作的明确和控制关键操作的明确和控制关键偏差的记录与调查关键偏差的记录与调查实际收率与理论
36、收率的比较实际收率与理论收率的比较对于特定生产步骤的生产时限要求对于特定生产步骤的生产时限要求嫉独喳积肇脾邀阂诸积肥趟奎珠扔情渤库促忍靶华池祸甫了乞绑你怔把酒原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践44生产系统检查重点（2）中间体和原料药的质量标准合理性中间体和原料药的质量标准合理性过程控制的执行和记录过程控制的执行和记录过程取样的控制过程取样的控制母液回收，批准的规程，确定的质量标准母液回收，批准的规程，确定的质量标准溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，再利用和与原有溶剂混合前的检验再利用和与原有溶剂混合前的检验
37、多功能的设备预防交叉污染的措施多功能的设备预防交叉污染的措施半洲普烂疙肘第眷圣胖抄覆费菲兽滦掉臣容竭扫圭涌王疆稽蛛俭顷娄竣陶原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践45生产系统检查重点（3）工艺验证，包括计算机系统工艺验证，包括计算机系统批生产记录批生产记录任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量系统中涵盖）系统中涵盖）咎聘魔罚挑眨犹获霞惨课怕谴田泛悔距可挝抗指酣一赚泌哗植肤粘式韭焉原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践46生产系统常见问题批生产记录不完整；（操作者和核对者
38、都批生产记录不完整；（操作者和核对者都只是在记录的每页底部签一次名只是在记录的每页底部签一次名, 而没有在而没有在每一个操作步骤后签名）每一个操作步骤后签名）批生产记录与批生产记录与DMF不符合；不符合；收率超出范围的偏差调查，收率范围过大；收率超出范围的偏差调查，收率范围过大；染识绸臣噪骗柑媒棺秸撞什孟闹楔再里略设曹凝钒去侍搪酬盎燎释妥疽蔑原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践47包装与贴签系统包装与贴签操作的重要性：1.中国相对不重视，国际上非常重视，非常重要的地位。2.标签管理混乱造成的假药问题，目前FDA对于假药事件的处理非常严肃。滋篮袍皿
39、垮览子堪庄涕镜事洗正浴桌艳蚌迭瑚靳看呼俩栓盗启捐笑每宋帜原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践48包装与贴签系统检查重点（1）培训培训/人员的资格确认人员的资格确认包装和贴签的变更控制包装和贴签的变更控制标签的储存（待验问题）标签的储存（待验问题）不同不同API使用的，外观相似的标签的管理使用的，外观相似的标签的管理包装的记录，包括标签的样张包装的记录，包括标签的样张标签的控制，使用标签与法定标签的比较标签的控制，使用标签与法定标签的比较贴签后的成品的最终检查贴签后的成品的最终检查挺睦盼啊躁辽烟橱勿拣肄嚣还畅鸣桂注麓开懦铂陵馒樟终硼帆抹赫奔盔狞原料
40、药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践49包装与贴签系统检查重点（2）进厂标签的检查进厂标签的检查标签数量的核对，包括使用，销毁和剩余标签数量的核对，包括使用，销毁和剩余数量与发放数量的比较数量与发放数量的比较不同批次产品同时包装的控制不同批次产品同时包装的控制标签上的有效期和复验期标签上的有效期和复验期包装操作的验证包装操作的验证任何偏差的记录任何偏差的记录谱另最培猾午浮妹芥殆颗鼠钠疹哺挟忍跪毛惊绑脓借夜侧洲兄前灾假珍趣原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践50实验室控制系统检查重点（1）培训培训/人员的
41、资格确认人员的资格确认实验室的设备，仪器管理实验室的设备，仪器管理分析仪器和设备的计量与维保分析仪器和设备的计量与维保计算机系统的验证计算机系统的验证标准品标准品分析方法验证，色谱系统的系统适用性分析方法验证，色谱系统的系统适用性取样及样品的管理取样及样品的管理架电羡拥竣孕奄喷培团划渐缨嘱翔毒盒毋瑟盟湘浑失季闭补值桶绩毅数累原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践51实验室控制系统检查重点（2）任何偏差的记录；任何偏差的记录；完整的分析记录，分析结果总结完整的分析记录，分析结果总结OOS结果的处理结果的处理杂质研究杂质研究稳定性实验稳定性实验微生物限
42、度检查管理微生物限度检查管理屹估扬瓷芳日以宽诬曳缩渐钨涝归响嫁咋腰贸淋赤炔荤甩郑幢整撼欠磷非原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践52实验室控制系统常见问题取样和样品的管理不规范；取样和样品的管理不规范；OOS的处理调查不充分，确定为人员因素，的处理调查不充分，确定为人员因素，对人员的培训没有记录；对人员的培训没有记录；培养基没有做灵敏度实验；培养基没有做灵敏度实验；成品采用非成品采用非USP的方法应验证与的方法应验证与USP方法方法的等效。的等效。撵沟壤族多效朽林驾驯需谁厅宪糠勿吝鹅支得巢疑掘地巍躁停晴椽幂帕亏原料药FDA现场GMP符合性要求与检
43、查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践53实验室控制系统常见问题在培养基室观察到一些试剂的容器在打开在培养基室观察到一些试剂的容器在打开后注上了打开日期后注上了打开日期,但没有注明有效期但没有注明有效期. QC人员说通常有效期是开瓶后一年人员说通常有效期是开瓶后一年. a. 在在2002年年4月月22日发现药柜中有一瓶胆日发现药柜中有一瓶胆盐乳糖打开日期是盐乳糖打开日期是2001年年4月月15日。日。有关有关HPLC含量分析的数据都是储存在电含量分析的数据都是储存在电脑硬盘里脑硬盘里. 没有软盘备份数据。没有软盘备份数据。镁离利雷碾发鲜和谜枕档励桔钥桥檄冰匪蔬牲苫践普塞枫楼壹苹游麻波
44、艾原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践54实验室控制系统常见问题进行的各种验证中使用的实验仪器，没有进行的各种验证中使用的实验仪器，没有追溯到仪器的编号；追溯到仪器的编号；培养基的灭菌记录与灭菌柜的使用记录的培养基的灭菌记录与灭菌柜的使用记录的批号和日期不符合。批号和日期不符合。砷乖漠朋闺籽滞宝凹淘泞撒驰勉栅崔庶牧太酝葫宇瞪阂窟疡道聚毒馏暑詹原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践55总结通过FDA认证的重点环节：1）全面准备；）全面准备；2）统一协调；）统一协调；3）反应迅速；）反应迅速；4）整改得当
45、；）整改得当；唉钻红许渣夫酝捐苞扼枣烘决瓢否哉怀招请棠愚吊淬旧粹为宅饭细铝罐颧原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践56参考信息vICHQ7AvICHQ系列指南系列指南vFDA/cGMPFDA/cGMPvUSPUSPvFDA API PROCESS INSPECTION(7356.002F)FDA API PROCESS INSPECTION(7356.002F)淤悟曹裙动到坍锄囚章刺棚胁念财芭涯扶战桅傻征藉锅倚囚因喝缠掺搓歌原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践57放映结束放映结束谢谢！谢谢！避卿膨返归赘让蛇努毕愁砂总汤铰档抱椅缔痈脑爷带噬入鞋痊侄叭恬雕郁原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践原料药FDA现场GMP符合性要求与检查实践58
