质量保证之偏差控制概述

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1、质量保证之：偏差控制调查结论偏差管理概述偏差管理学习内容偏差定义与分类 法规要求如何降低偏差的发生 偏差调查 OOS/OOE/OOT偏差管理概述什么是偏差？ 偏差：是对于各种规定性文件(包括SOP、方法、规格标准、方案、批记录或其它正式文件)的计划外的偏离，也指各说明、工艺、工艺标准或正常情况(如临界状态)的偏离。 偏差：对批准的指令或规定的标准的偏离.原料药的优良制造规范（GMP)指南就是没按规定做或结果不合格，总之是“错了”。 偏差管理：生产、检验过程中出现或怀疑存在可能会影响产品质量的偏差时的处理程序。偏差管理概述偏差管理的目的 对不符合性事件的鉴定，控制，责任，文档和解决方法提供了指导

2、作用。 表明不符合性问题是与一次质量合格性产生偏差有关的不符合性问题。偏差管理概述偏差管理实用范围 适用于下列方面： 在生产，转运，取样，储存或上市产品的检验，原材料或组分等方面产生的任何不符合性。 影响到设施，设备，过程，用于生产及检验系统和程序等方面的任何不符合性。 不可接受的产品的缺陷是显著的且必须以不符合性报告来记录。这些缺陷包括生产线上错误的产品或标签或为保证可接受的产品质量在首次释放产品后所进行的复检/返工。不适用于下列方面： 在生产过程中发生的产品缺陷是表面的或本质上无关重要的。 依据变更控制系统对实践，标准，记录和/或程序进行有计划的变更。偏差管理概述偏差与变更的界定 界定范围

3、假如偏差对验证过的方法有直接影响，则该偏差就成为变更处理方法增加验证试验，对变更后的方法进行确认偏差管理概述偏差管理的类型（一）与生产工艺有关的偏差：在生产或QC检验过程中发生的与下列文件或规定不相符的偏差已经批准的批生产记录原辅料、包装材料、中间体、半成品、成品 的质量标准生产过程控制标准偏差管理概述偏差管理的类型（一）与生产条件有关的偏差：与设定的生产条件不相符的偏差水、电、气（汽）的正常供应 设备的正常运行 计量器具的校验 环境控制结果 安全与环境方面条件偏差管理概述偏差管理的类型（二）生产过程的偏差管理微小偏差：生产中出现偏离现行文件规定的情况，但该偏差不足以影响中间产品或产品质量的偏

4、差。重要偏差：生产中出现偏离现行文件规定的情况，该偏离可能导致中间产品或产品质量不符合现行文 件规定，可能需通过增加加速稳定性试验或某些特定附加试验的方法来最终判定中间产品或产品质量的偏差。严重偏差：生产中出现偏离现行文件规定的情况，该偏差已导致中间产品或产品内在质量不符合现行文件规定的偏差。偏差管理概述偏差管理的类型（二）实验室偏差管理 过程偏差：已知的检验过程所使用的仪器、试剂、操 作步骤及检验方法等与现行文件规定的偏差，或检验 过程没发现但事后检查检验记录、仪器和试剂等时发 现的检验过程所使用的仪器、试剂、操作步骤及检验 方法等与现行文件规定的偏差。 结果偏差：检验结果与现行文件规定的偏

5、差超标结果 OOS(Out of Specification)偏差管理概述偏差管理的类型（三）偏差虽然都是对批准的指令或规定的标准的偏离。但是，从它们的发生来看通常有三种。第一种偶发事故，这是由操作者无法控制的因素造成的。例如，突然停电、原料中的异物等。第二种有意偏差，这是因为某种原因无法按原有规定操作而经批准所造成的偏差。如，冷冻机故障，短期内无法修好，致使某中间体的结晶温度不能降到规定的范围，经研究决定结晶温度可提髙3，并延长结晶时间使收率只减少5%。第三种无意偏差，是由操作者的疏忽或差错造成的。如，因疏忽使原来规定30分钟的反应，在反应了38分钟后才降温终止。无意偏差通常是在自查或批记录

6、审核中发现的。偏差无处不在与注册 标准不 符法规要求新版GMPGMP要求 -第五节偏差处理第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、第二百四十七条各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量质量 标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、第二百四十八条企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记记 录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业第

7、二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以可以 根据偏差的性质、范围、对根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要如重大、次要 偏差偏差），），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产进行额外的检验以及对产 品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。差的产品进行稳定性考察。第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验第二百五十条任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、

8、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有管理部门，应当有 清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调他部门进行彻底调查，并有调 查报告。偏差调查报告应当由质量管理查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。偏差的再次发生。第二百五十一条质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差调查、第二百五十一条质量管理部门应当

9、负责偏差的分类，保存偏差调查、处理处理 的文件和记录。的文件和记录。 新版GMPGMP要求 -第五节偏差处理法规要求法规要求美国联邦法规211.192 一批或其中的部分不能符合其标准中的任何项目，这必须得 到彻底的调查假如同一产品的其它批号和其它产品可能与这些结果有关， 调查必须扩展到这些产品，调查的书面记录应包括结论和跟进措施在每一检测过程中的所有数据的完整记录在所有稳定性研究中的数据应得到完整记录如何降低偏差的发生制定全面、详细的SOP对SOP 进行验证 人员培训偏差处理偏差处理原则出现偏差必须立即报告并按偏差处理的程序进行。严禁隐瞒不报偏差及产生原因或未经批准私自进行偏差处理的情况。案例

10、某企业在一份偏差处理单上如下描述：偏差发生的原因：由于加水量过多，导致含量不合格；偏差原因调查：由于阀门关闭不严，导致加水量。处理措施：加强人员培训案例存在的问题含量不合格肯定就是加水量过多的原因吗？加水量过多如何去调查？一定就是阀门因素吗？光培训是否就可以解决问题？培训的对象只有这个岗位需要吗？偏差处理偏差处理步骤偏差现状 紧急情况处理 偏差可能出现的原因 调查方案 调查过程 方案的扩大调查 调查报告 采取的CAPACAPA风险评估影响产品风险评估定期回顾发现偏差及应急处理发现偏差关键点确认偏差分类对潜在质量影响的敏锐度做好应急处理定义好的报告体系与释放系统链接的编号及记录系统确定是否进行调

11、查偏差处理1.偶发事故：1. 原因已经知道，影响较大一非重大偏差1. 影响明显，纠正、预防措施和物料处置已确定一可不调查2. 影响不明显，纠正、预防措施或物料处置未确定一可调查2. 原因已经知道，影响较小一非重大偏差，不需调查3. 原因尚未知道，影响较小一非重大偏差，可调查4. 原因尚未知道，影响较达一重大偏差，需要调查偏差处理1.有意偏差一原因应当知道：非重大偏差1. 影响较大1. 影响明显，纠正、预防措施和物料处置已确定-可不调查2. 影响不明显，纠正、预防措施或物料处置未确定-可调查2. 影响较小-可不调查偏差处理1.无意偏差：1. 原因已经知道，影响较大一非重大偏差1. 影响明显，纠正

12、、预防措施和物料处置已确定一可不调查2. 影响不明显，纠正、预防措施或物料处置未确定一可调查2. 原因已经知道，影响较小一非重大偏差，不需调查3. 原因尚未知道，影响较小一非重大偏差，可调查4. 原因尚未知道，影响较达一重大偏差，需要调查分析原因及形成调查方案关键点及时形成强有力的分析团队 采用头脑风暴的方法尽量一次性分析可能原因 检查重复调查和重复试验根据可能的原因形成调查方案原因分析方法 5W分析法问题：车间地面发现油污 5个为什么：为什么地面有油污？因为其上方一管道连接处的垫圈渗漏 为什么垫圈渗漏？最近购买的一批质量不好 为什么购买质量不好的垫圈？因为该供应商的报价最低.为什么采购部门采

13、购报价最低的垫圈？因为公司髙级管理层要求尽可能关注经费的使用鱼刺图分析发(1) 绘制鱼刺图画出鱼刺图形，将出现偏差的问题放在鱼头部位。(2) 确立原因类型原因类别一般包括：人员、设备、物料、方法、环境五大类。(3) 分析重要原因从列出的原因中分析并用笔圈出3到5个对结果影响最大的原因。 分析时可通过小组的讨论来分享看法和经验，也可使用检查表收集资料。(4) 偏差处理重要原因找到以后，应针对这些原因提出对策和解决问题的实际措施，列明相关事项。偏差处理无菌检验不合格仪器&设备 人员失误故障模式及影响分析(FMEA)RPN (风险指数)=可能性X严重性X可测得性人为错误分析其他柏拉图- Pareto

14、 Chart将影响因素划分优先次序、区分“关键的少数”和“有用 的多数”散布图-Scatter Diagram用来确定两变量之间是否存在着可能为因果关系的相关 关系错误树分析-Fault Tree Analysis (FTA)以树状图的形式来确定引起错误的根本原因。错误树分析实施调查按预计的方案实施调查 调查失败时再策划新的调查方案调查结果找到偏差的原因风险评估所发现的原因对制品的影响，决定制品的处理方式 找到根本原因，而不是表面原因，采取CAPA措施消除减弱隔离预防同时对CAPA进行风险评估调查结果找不到原因可能性人为原因隐而不报监控手段不力在线监控 记录监控 人员监控调查结果找不到原因的处

15、理风险评估是否进行生产 所要采取的措施 持续多久的生产进行在评估 关闭偏差偏差处理偏差记录偏差必须被记录，以便于其对质量和法规的 潜在影响能被评估并采取相应的措施。法规部门希望我们记录并调查偏差。偏差处理偏差记录要求1. 必须在偏差发生时及时记录。2. 记录必须详尽，应包括时间，仪器，过程等3. 文件化偏差处理的所有步骤，包括信息的搜集和采取措施相应的理由4. 编号必须是唯一的偏差回顾与分析定期回顾 趋势分析技巧不符合性事件报告拒绝批次 客户投诉 内、外审计与生产及质量系统相关的数据及风险评估 管理层决定偏差处理的几个难点偏差原因的调查 什么时候由谁发现的偏差？ 偏差的结果是什么？ 什么是可能

16、的根源？ 这种情况以前发生过吗？ 对产品的质量会造成什么风险？偏差处理纠正措施的制订 质量风险 必要的监控、检验、稳定性考察案例现状干燥进入保温阶段，双锥链条断裂，致使双锥停止运转。案例紧急处理停止双锥运行停止稀配系统循环将灌装好的产品进行冻干案例硅胶管破裂可能原因硅胶管老化 操作过程压力过大 桂胶管质量问题链接不正确 .案例调查方案 硅胶管老化检查硅胶管的使用期限及寿命 硅胶管工作的压力检查操作过程中硅胶管的工作压力是否超过规定标准 硅胶管的质量从供应商及生产部门处了解本批次硅胶管的使用情况 硅胶管的链接方式从操作工人处及现场了解硅胶管链接方式是否正确案例调查过程及结论硅胶管老化：公司未对硅胶管使用寿命进行规定，从经验来说，本次使用硅胶管没有出现老化的痕迹硅胶管工作压力：操作记录及操作人员的核实均符合文件规定的压力硅胶管的质量：供应商处了解其确认本批产品质量存在问题，需要供应商提供导致质量问题的具体原因，是否对公司产品存在潜在的质量问题硅胶管的链接方式：链接正确操作人员脱岗，导致出现破裂未及时发现、处理