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1、血栓与血栓性疾病血栓与血栓性疾病苏州大学附属第一医院苏州大学附属第一医院 江苏省血液研究所江苏省血液研究所 王兆钺王兆钺 此此外外，在在活活化化的的血血小小板板表表面面还还有有一一种种效效应应细细胞胞蛋蛋白白酶酶受受体体（effector cell protease receptor-1，EPR-1），分分子子量量65Kd，为为特特异异的的因因子子a受受体体。抗抗EPR-1单单抗抗呈呈剂剂量量依依赖赖性性地地抑抑制制血血小小板板表表面面凝凝血血酶酶原原酶酶的的形形成成，阻阻碍碍了了凝凝血血酶酶原原转转变变为为凝凝血血酶酶的的过过程程。如如加加入入因因子子a-a复复合合物物可可竞竞争争性性抑抑制
2、制抗抗EPR-1单单抗抗与与活活化化血血小小板板的的结结合合。因因此此，EPR-1与与膜膜PS结结合合的的因因子子a两两者者共共同同促促进进因因子子a结结合合于于活活化化的的血血小小板板并并形形成成凝凝血血酶酶原原酶酶复复合合物物，从从面面加速了凝血过程。加速了凝血过程。凝血是多种蛋白酶原及其辅因子在血小板上凝血是多种蛋白酶原及其辅因子在血小板上的集合过程，也是一系列血浆凝血因子相继的集合过程，也是一系列血浆凝血因子相继酶解激活与放大的过程。局部血管损伤部位酶解激活与放大的过程。局部血管损伤部位暴露的组织因子激活了因子暴露的组织因子激活了因子，启动凝血的，启动凝血的外途径，产生少量凝血酶。组织
3、因子外途径，产生少量凝血酶。组织因子-因子因子a很快被很快被TFPI灭活。这种少量的凝血酶不灭活。这种少量的凝血酶不足以形成纤维蛋白凝块，但可激活血小板表足以形成纤维蛋白凝块，但可激活血小板表面的因子面的因子，因子，因子a激活因子激活因子，后者激活，后者激活因子因子，导致大量凝血酶的产生从而发挥正常，导致大量凝血酶的产生从而发挥正常的止血作用。的止血作用。 血栓栓塞性疾病无论在我国还是在西血栓栓塞性疾病无论在我国还是在西方国家都己成为人口死亡与致残的第一位方国家都己成为人口死亡与致残的第一位原因，每年大约有原因，每年大约有1700万人死于动脉硬化万人死于动脉硬化的各种并发症。我国现有脑血管疾病
4、病人的各种并发症。我国现有脑血管疾病病人500多万，每年新发病数约多万，每年新发病数约150万。每年万。每年新发生的冠心病事件例次约有新发生的冠心病事件例次约有130万万。国外冠心病每年死亡率的主要统计资料国外冠心病每年死亡率的主要统计资料国别国别 冠心病死亡率（冠心病死亡率（1/101/10万）万） 占总死亡数的占总死亡数的芬兰芬兰 996.9 41.5 996.9 41.5北爱尔兰北爱尔兰 925 42.1 925 42.1苏格兰苏格兰 899.8 39.7 899.8 39.7澳大利亚澳大利亚 730.9 40.3 730.9 40.3美国美国 715.1 37.9 715.1 37.9
5、德国德国 462.5 25.6 462.5 25.6Stroke represents the first cause of death in China Disease Frequency of death (per 100 000 population)1 cerebral vascular diseases 130.482 malignant tumors 128.583 diseases of the respiratory system 92.544 heart disease 90.10 5 damage and toxicity 40.57 6 diseases of the d
6、igestive system 19.497 endocrine, metabolic and immune diseases 13.798 diseases of urogenital system 13.739 psychiatric disorgers 7.1610 diseases of nervous system 5.06 我国心脑血管疾病发病的特点我国心脑血管疾病发病的特点脑卒中的发病率在世界上是较高的；脑卒中的发病率在世界上是较高的；在西方国家冠心病比脑血管疾病多见，在西方国家冠心病比脑血管疾病多见，在我国则是脑血管疾病比冠心病多见；在我国则是脑血管疾病比冠心病多见；在西方脑溢
7、血多于脑血栓，而在我国脑在西方脑溢血多于脑血栓，而在我国脑血栓明显多于脑溢血；血栓明显多于脑溢血；各地区脑血栓的发病率相差甚远，总的各地区脑血栓的发病率相差甚远，总的趋势是北方高于南方；趋势是北方高于南方；城市比农村发病率高。城市比农村发病率高。 血栓形成的分子标志物血栓形成的分子标志物血管内皮损伤的分子标志物：内皮素、凝血血管内皮损伤的分子标志物：内皮素、凝血酶调节蛋白（酶调节蛋白（TMTM）、）、von von WillebrandWillebrand因子与因子与- -酮酮- -前列腺素前列腺素F F11。血小板激活标志物：血小板激活标志物：-血栓球蛋白，血栓烷血栓球蛋白，血栓烷B B2
8、2与血小板颗粒膜蛋白（与血小板颗粒膜蛋白（P-P-选择素）。选择素）。凝血激活标志物：凝血酶原片段凝血激活标志物：凝血酶原片段1+21+2（F1+2F1+2），），凝血酶凝血酶- -抗凝血酶复合物（抗凝血酶复合物（TATTAT），），纤维蛋白纤维蛋白肽肽A A（FPAFPA）与与D-D-二聚体。二聚体。Alterations of plasma TXB2 and DH-TXB2 in patients with NIDDMGroup n TXB2(g/L) DH-TXB2(g/L)control 36 119.874.9 5.713.83 NIDDM with vascular disease
9、 47 249.1109.2* 19.717.95* without vascular disease 38 173.4116.3 6.934.7 Compared with control, *P 0.01; compared with NIDDM without vascular disease,P 0.01.Alterations of platelet membrane GPs and fibrinogen-binding NIDDM Control with vascular disease without vascular disease (n = 36) (n = 47) (n
10、= 38)GPb 95.774.19# 89.786.96* 94.224.59 (2.880.56) (2.270.62)* (2.570.48)GPb 91.717.24 94.198.23 91.519.89 (2.450.68) (2.480.60) (2.300.57)GPa 96.133.73 96.452.87 94.534.94 (2.950.47) (3.260.61) (2.990.65)GPb-a complex 87.986.80 94.312.75* 89.145.16 (1.830.23) (2.140.37)* (1.860.26)P-selectin 4.231
11、.73 13.235.11* 4.792.38 (0.360.10) (0.610.16)* (0.380.10)Fibrinogen-binding 15.125.44 32.689.14* 17.884.28 (0.470.13) (1.00.28)* (0.490.13) compared with control, *P 0.05, *P 0.01, *P 0.001. Alterations of P-selectin in plasma and on platelet membraneGroup n positive cell mols/plt plasma level (%) (
12、g/L)Control 36 3.571.83 451172 3.431.56 (0.340.10)#NIDDM With vascular disease 47 10.284.86* 16061570* 6.183.20* (0.530.18)without vascular disease 38 4.252.29* 757294* 3.712.1 (0.390.12)Compared with control, *P0.05, *P0.01, Figure1. Fluorescence histograms of platelet membrane glycoproteins (GP),
13、P-selectin and fibrinogen-binding on platelets. Our study shows that platelets were remarkably activated in DM patients with cerebrovascular diseases. The measurement of 11-dehydro-TXB2, and the determination of fibrinogen binding and P-selectin expression would reveal a higher diagnostic sensitivit
14、y for detecting in vivo platelet activation than other markers.深静脉血栓形成相当多见，在美深静脉血栓形成相当多见，在美国人群的年发病率为国人群的年发病率为0.1%，每年有超，每年有超过过20万人患万人患DVT。我国尚无统计资料，我国尚无统计资料，但临床病例日渐增多。大约但临床病例日渐增多。大约10的的DVT患者发生肺栓塞患者发生肺栓塞。 遗遗传传性性或或先先天天性性易易栓栓症症是是由由遗遗传传因因素素决决定定的形成血栓的倾向，具有如下特征：的形成血栓的倾向，具有如下特征：-静脉血栓栓塞静脉血栓栓塞-通常在年轻时就初次出现血栓形成通
15、常在年轻时就初次出现血栓形成-有阳性的血栓症家族史有阳性的血栓症家族史-反复发作反复发作 易栓症可以定义为具有血栓形成的倾向。易栓症可以定义为具有血栓形成的倾向。这种倾向仅是削弱了机体对环境改变的反这种倾向仅是削弱了机体对环境改变的反应能力，而不一定会引起临床损害，只有应能力，而不一定会引起临床损害，只有在和其他因素共同作用时才导致临床发病。在和其他因素共同作用时才导致临床发病。 在欧美国家约一半的易栓症患者的病因可在欧美国家约一半的易栓症患者的病因可被确定。被确定。实验室可以首先测定这些抑制因子活性，实验室可以首先测定这些抑制因子活性，如凝血试验或发色底物法测定，然后可再如凝血试验或发色底物
16、法测定，然后可再做抗原分析（做抗原分析（LiatestELISA法）。后一种法）。后一种检查方法会遗漏一些因功能障碍而致病的检查方法会遗漏一些因功能障碍而致病的诊断，但对确诊与疾病分型是有用的。诊断，但对确诊与疾病分型是有用的。 活活化化的的蛋蛋白白C抵抵抗抗（APC）与与因因子子 Leiden突突变变 APC抵抵抗抗是是指指血血浆浆对对所所加加的的APC的的抗抗凝凝反反应应降降低低。其其主主要要原原因因是是因因子子基基因因的的 Leiden突突变变，抗抗磷磷脂脂抗抗体体、老老年年人人、妊妊娠娠、服服用用避避孕孕药药或或激激素素替替治治疗疗也也使使APC抵抵抗抗增增强强。常常用用的的APC抵抵
17、抗抗试试验验是是活活化化的的部部分分凝凝血血活活酶酶时时间间（APTT），根根据据加加与与未未加加APC的的APTT比比率率计计算算。因因子子 Leiden突突变变的的检检测测用用PCR方方法法扩扩增增因因子子基基因因组组DNA或或mRNA，再进一步确定突变。再进一步确定突变。 凝血酶原凝血酶原G20210A突变突变 凝血酶原基因凝血酶原基因3端非编码区的端非编码区的20210核苷酸核苷酸GA的转变可的转变可增高血浆凝血酶原的水平与发生静脉血栓增高血浆凝血酶原的水平与发生静脉血栓的危险性。必需做基因的危险性。必需做基因DNA分析。常用的分析。常用的方法为先做方法为先做PCR扩增有关的片断，用扩
18、增有关的片断，用Hind限制性内切酶消化后电泳纯化，也限制性内切酶消化后电泳纯化，也可将可将PCR产物直接测序。产物直接测序。 蛋白蛋白C缺陷缺陷 蛋白蛋白C缺陷分为两型，缺陷分为两型，型型同时有蛋白同时有蛋白C浓度与功能减低，浓度与功能减低，型主要型主要为功能异常。为功能异常。型比型比型多见。但表型型多见。但表型的不同与血栓的危险程度无明显关系。的不同与血栓的危险程度无明显关系。蛋白蛋白C的功能测定方法为先用蛇毒制剂的功能测定方法为先用蛇毒制剂Protac活化后再用发色底物法测定。活化后再用发色底物法测定。 蛋白蛋白S缺陷缺陷 血浆中的蛋白血浆中的蛋白S有两种状态。有两种状态。65蛋白蛋白S
19、与补体与补体C4b结合蛋白结合蛋白（C4bBP）形成复合物，无辅因子活性。形成复合物，无辅因子活性。其余的其余的35蛋白蛋白S呈游离状态，是蛋白呈游离状态，是蛋白S的活性部分。蛋白的活性部分。蛋白C缺陷分为三型。缺陷分为三型。型型为量的缺乏，游离蛋白为量的缺乏，游离蛋白S与总的蛋白与总的蛋白S均均减少，但分子结构正常。减少，但分子结构正常。型为质的异常，型为质的异常，导致抗凝功能的丧失。导致抗凝功能的丧失。型为游离蛋白型为游离蛋白S减少，但总的蛋白减少，但总的蛋白S量正常。蛋白量正常。蛋白S测定测定包括蛋白包括蛋白S功能、总的蛋白功能、总的蛋白S与游离蛋白与游离蛋白S三个方面。三个方面。狼狼疮
20、疮性性抗抗凝凝物物质质（LA）标标本本必必须须经经过过以以下下三三个实验步骤个实验步骤：1过过筛筛试试验验至至少少有有一一种种磷磷脂脂依依赖赖性性凝凝血血试试验验的的时时间间显显著著延延长长，应应有有两两种种或或多多种种实实验验（如如APTT）用于对用于对LA的筛选。的筛选。2混混合合血血浆浆试试验验患患者者血血浆浆对对正正常常血血浆浆显显示示抑抑制活性。制活性。3确诊确诊抑制作用有赖于磷脂，不同的试剂抑制作用有赖于磷脂，不同的试剂对狼疮抗凝物的敏感性和特异性不同，可能对狼疮抗凝物的敏感性和特异性不同，可能会造成试验结果的不同。会造成试验结果的不同。 阿司匹林的剂量应是多少？小剂量阿司阿司匹林
21、的剂量应是多少？小剂量阿司匹林（匹林（60100mg/日）就能最大限度地抑日）就能最大限度地抑制血小板血栓烷制血小板血栓烷A2的生成。临床上用大剂的生成。临床上用大剂量（量（1500mg/日）与中等剂量（日）与中等剂量（325mg/日）日）对减少冠心病人的心肌梗塞发生率与死亡对减少冠心病人的心肌梗塞发生率与死亡率有同样的效果，但大剂量易引起各种不率有同样的效果，但大剂量易引起各种不良反应。小剂量的疗效末被确定。因此建良反应。小剂量的疗效末被确定。因此建议每日采用议每日采用300mg的中等剂量，不宜推广的中等剂量，不宜推广小剂量疗法。小剂量疗法。哪些冠心病适于阿司匹林治疗？哪些冠心病适于阿司匹林
22、治疗？冠冠状状动动脉脉粥粥样样硬硬化化可可分分为为五五个个阶阶段段：1脂脂性性条条纹纹，无无临临床床症症状状；2斑斑块块形形成成，血血管管狭狭窄窄，可可能能出出现现心心绞绞痛痛；3斑斑块块开开始始破破损损，部部分分伴伴血血栓栓形形成成，表表现现为为不不稳稳定定性性心心绞绞痛痛或或心心肌肌梗梗死死；4与与5斑斑块块机机化化，除除心心绞绞痛痛与与心心肌肌梗梗死死外外常常伴伴有有心心力力衰衰竭竭或或室室性性心心律律紊紊乱乱。抗抗血血小板药物只对第小板药物只对第13阶段才有治疗作用。阶段才有治疗作用。对对不不稳稳定定性性心心绞绞痛痛，阿阿司司匹匹林林与与安安慰慰剂剂组组的的心心肌肌梗梗死死发发病病率率
23、分分别别为为5.0%与与10.1%，死死亡亡率率分分别别为为1.6%与与3.3%。阿阿司司匹匹林林对对心心肌肌梗梗死死无无显显著著的的治治疗疗效效果果，或或仅仅可可使心肌梗死的再发率减少使心肌梗死的再发率减少1521%。ITA, RIND, stroke 噻氯匹定的抗血栓效果已被大量的临床噻氯匹定的抗血栓效果已被大量的临床资料证实。资料证实。脑血管病变：可减少发生脑卒脑血管病变：可减少发生脑卒中、心肌梗塞或血管性死亡危险性中、心肌梗塞或血管性死亡危险性30.2，发生致命性与非致命性脑卒中的危险性比阿发生致命性与非致命性脑卒中的危险性比阿司匹林低司匹林低47%。心血管疾病：可减少心绞心血管疾病：
24、可减少心绞痛患者发生心肌梗塞及死亡危险性痛患者发生心肌梗塞及死亡危险性53.2%。但噻氯匹定易引起皮疹与胃肠反应，个别病但噻氯匹定易引起皮疹与胃肠反应，个别病人可能发生骨髓抑制与血栓性血小板减少性人可能发生骨髓抑制与血栓性血小板减少性紫癜，应引起警惕。紫癜，应引起警惕。 抗抗GPb-a复复合合物物包包括括抗抗GPb-a复复 合合 物物 单单 克克 隆隆 抗抗 体体 （ 如如abciximab） 、 合合 成成 多多 肽肽 （ 如如eptifibatide）和和一一些些与与RGD结结构构类类似似的小分子非肽物质（如的小分子非肽物质（如tirofiban）。）。深静脉血栓形成相当多见，在美深静脉血
25、栓形成相当多见，在美国人群的年发病率为国人群的年发病率为0.1%，每年有超，每年有超过过20万人患万人患DVT。我国尚无统计资料，我国尚无统计资料，但临床病例日渐增多。大约但临床病例日渐增多。大约10的的DVT患者发生肺栓塞患者发生肺栓塞。 LMWHLMWH的生物利用率分别为的生物利用率分别为100%,100%,常规肝素常规肝素仅为仅为30%.30%.常规肝素的血药半存期为常规肝素的血药半存期为30-6030-60分钟，分钟，通常需连续静滴，而通常需连续静滴，而LMWHLMWH长达长达3-43-4小时，一日小时，一日皮下注射皮下注射1-21-2次即可。次即可。 在动物实验上常规肝素引起的出血比
26、在动物实验上常规肝素引起的出血比LMWHLMWH多，大多数临床也认为多，大多数临床也认为LMWHLMWH引起出血的危险低引起出血的危险低于常规肝素。应用常规肝素需做于常规肝素。应用常规肝素需做APTTAPTT监测，而监测，而LMWHLMWH不需要实验室监测，甚至可在家中用药。不需要实验室监测，甚至可在家中用药。 早早在在八八十十年年代代初初，人人们们证证实实溶溶栓栓治治疗疗可可增增加加急急性性心心肌肌梗梗死死患患者者的的冠冠状状动动脉脉再再通通率率，改改善善心心肌肌功功能能，降降低低死死亡亡率率。溶溶栓栓治治疗疗已已成成为为急急性性心心肌肌梗梗死死的的一一种种常常规规治治疗疗方方法法并并确确定
27、定了了用用药药的的指指导导原原则则。目目前前主主要要有有三三种种纤纤溶溶药药物物在在临临床床上上使使用用：链链激激酶酶（SK）、尿尿激激酶酶（UK）、重重组组组组织织型型纤纤溶酶原激活剂（溶酶原激活剂（rt-PA）。）。 UK是我国和某些国家的最主要的溶栓药是我国和某些国家的最主要的溶栓药物。但有随机对照的研究资料较少。总的来物。但有随机对照的研究资料较少。总的来讲，对心肌梗死和深静脉血栓形成的血管再讲，对心肌梗死和深静脉血栓形成的血管再通率都达到通率都达到60%左右，对肺栓塞的效果比肝左右，对肺栓塞的效果比肝素好，用中小剂量治疗脑血栓和视网膜中央素好，用中小剂量治疗脑血栓和视网膜中央静脉栓塞
28、也取得了较好的效果。静脉栓塞也取得了较好的效果。UK无过敏无过敏性或抗原性，但性或抗原性，但UK能直接激活循环中的纤能直接激活循环中的纤溶酶原，对纤维蛋白无选择性，容易引起全溶酶原，对纤维蛋白无选择性，容易引起全身性纤溶激活和出血危险。身性纤溶激活和出血危险。 t-PA对纤维蛋白的选择性高。结合在纤维蛋白对纤维蛋白的选择性高。结合在纤维蛋白表面的纤溶酶不易被表面的纤溶酶不易被2-抗纤溶酶破坏，也增加了纤抗纤溶酶破坏，也增加了纤溶酶的作用和选择性。该药治疗急性心肌梗塞的有溶酶的作用和选择性。该药治疗急性心肌梗塞的有效率为效率为70-80%，对急性肺梗塞的溶栓率为，对急性肺梗塞的溶栓率为39-89
29、%，对急性周围动脉闭塞和急性深静脉血栓形成的溶，对急性周围动脉闭塞和急性深静脉血栓形成的溶栓率也达到栓率也达到60-90%。对急性脑梗塞也可使一部分病。对急性脑梗塞也可使一部分病人的静脉再通。人的静脉再通。rt-PA有显著的溶栓效果，且无抗原有显著的溶栓效果，且无抗原性或过敏性。但可因血浆纤溶过强而出血。性或过敏性。但可因血浆纤溶过强而出血。rt-PA引引起的严重出血和起的严重出血和/或颅内出血并不比其它纤溶药物少。或颅内出血并不比其它纤溶药物少。溶栓治疗现已成为溶栓治疗现已成为AMI的标准治疗方法之一。的标准治疗方法之一。国际上在九十年代组织了多个大规模的多中心国际上在九十年代组织了多个大规
30、模的多中心研究，对数万例研究，对数万例AMI患者进行了综合分析，证患者进行了综合分析，证明早期（发病明早期（发病6小时内）应用小时内）应用rtPA可使血管再通可使血管再通率高达率高达55-90%，并减少，并减少18%的近期死亡率，发的近期死亡率，发生颅内出血的危险性约为生颅内出血的危险性约为0.5%至至1%。国内对。国内对UK与去纤酶进行了较大的对照研究，与去纤酶进行了较大的对照研究，UK组的组的血管再通率明显高于去纤酶组，而出血并发症血管再通率明显高于去纤酶组，而出血并发症与死亡率比去纤酶组低，表明与死亡率比去纤酶组低，表明UK治疗治疗AMI的疗的疗效优于去纤酶。在另一项效优于去纤酶。在另一
31、项SK治疗治疗AMI的研究中，的研究中，血管再灌注率为血管再灌注率为66.6%，5周死亡率周死亡率8.4%，基本，基本上与国外上与国外rtPA的疗效相当。的疗效相当。 尽管溶栓药物在尽管溶栓药物在AMI的治疗中获得突的治疗中获得突破性进展，但总的来讲，现有的药物对破性进展，但总的来讲，现有的药物对纤维蛋白的特异性不高，半减期短，且纤维蛋白的特异性不高，半减期短，且有出血危险等缺点，临床上需要有更理有出血危险等缺点，临床上需要有更理想的第三代溶栓药。目前最主要是利用想的第三代溶栓药。目前最主要是利用基因工程对基因工程对rt-PA进行改造。进行改造。 葡萄球菌激酶（葡萄球菌激酶（staphylok
32、inase，Sak）。）。葡激酶与葡激酶与UK相似，也能与纤溶酶原相似，也能与纤溶酶原形成复合物，但在无纤维蛋白存在时该复合形成复合物，但在无纤维蛋白存在时该复合物迅速被物迅速被2-抗纤溶酶中和。当纤维蛋白存在抗纤溶酶中和。当纤维蛋白存在时，抑制率下降到时，抑制率下降到1/100，表现出对纤维蛋白，表现出对纤维蛋白较大的专一性。在临床试用中，葡激酶对较大的专一性。在临床试用中，葡激酶对AMI的血管再通率达的血管再通率达83，疗效至少与，疗效至少与t-PA相当，对纤维蛋白选择性优于相当，对纤维蛋白选择性优于t-PA。葡激酶葡激酶的缺点是诱发抗体生成，多次给药可产生耐的缺点是诱发抗体生成，多次给药
33、可产生耐药。药。 南美吸血蝠纤溶酶原激活剂（南美吸血蝠纤溶酶原激活剂（Bat）。）。Bat对纤维蛋白有更高的特异性，较对纤维蛋白有更高的特异性，较t-PA活性高活性高2.5倍，半减期长倍，半减期长3倍，清除率减少倍，清除率减少到到1/41/8。在美国已进入二期。在美国已进入二期AMI临床临床试验。试验。 t-PA的突变体。的突变体。E-6160是用丝氨酸替代是用丝氨酸替代t-PA分子上的表皮生长因子功能域半胱氨酸分子上的表皮生长因子功能域半胱氨酸84，半减期延长至，半减期延长至20分钟以上。在犬血栓模型分钟以上。在犬血栓模型与与AMI患者溶栓中已获得成功。患者溶栓中已获得成功。Reteplas
34、e是是去除环饼区去除环饼区Kringle 2的无糖基化的无糖基化t-PA突变体，突变体，溶栓能力提高了溶栓能力提高了5.3倍，半减期延长至倍，半减期延长至18.9分分钟，对钟，对AMI的冠状动脉开通率比的冠状动脉开通率比rt-PA高高（62.9%对对47.6%）。）。TNK-rt-PA是是t-PA三个三个位点氨基酸替代的突变体，纤维蛋白特异性位点氨基酸替代的突变体，纤维蛋白特异性提高提高14倍，血浆清除率降低倍，血浆清除率降低35倍，对倍，对PAI-1的抗性增加的抗性增加8倍。该药最近已被美国倍。该药最近已被美国FDA批准批准上市。上市。 rt-PA与与UK的嵌合体。将的嵌合体。将rt-PA与
35、与UK分子分子上不同活性部位通过重组上不同活性部位通过重组DNA技术进行杂交技术进行杂交可得到性能更为优良的嵌合体。现已有可得到性能更为优良的嵌合体。现已有rt-PA与与UK上丝氨酸蛋白酶部分组合的上丝氨酸蛋白酶部分组合的K1K2Pu, 半半减期延长减期延长36倍，溶栓活性增强倍，溶栓活性增强317倍。将倍。将rt-PA的环饼区的环饼区Kringle 1与与UK上丝氨酸蛋白上丝氨酸蛋白酶部分组合的酶部分组合的K2tu-PA使溶栓能力明显增强。使溶栓能力明显增强。将将rt-PA与与UK的环饼区的环饼区Kringle组合的组合的HTU-PA半减期延长至半减期延长至40分钟，分钟，Comparisi
36、onComparision of ofrevascularizationratesandadverseeffectsamongthethreegroups（% %） SK SK（n=54n=54） UK(n=46) HTU-PA(n=21) UK(n=46) HTU-PA(n=21) RR 63 RR 63（34/5434/54） 60.8 (28/46) 95.2 (20/21)# 60.8 (28/46) 95.2 (20/21)# RRC 61.5 (8/13) 56.7 (17/30) 95.2 (20/21) RRC 61.5 (8/13) 56.7 (17/30) 95.2 (20
37、/21) TIMI G3F 46.2 (6/13) 40 (12/30) 76.2 (16/21)* TIMI G3F 46.2 (6/13) 40 (12/30) 76.2 (16/21)*RA 13 13 0 * RA 13 13 0 * 5-WM 7.4 8.6 0 5-WM 7.4 8.6 0 MH 35.2 21.7 28.5 MH 35.2 21.7 28.5 SH 3.7 2.2 0 SH 3.7 2.2 0 Note Note：HTU-PA HTU-PA vsvs SK, SK, :P0.01; *: P0.05; HTU-PA :P0.01; *: P0.05; HTU-PA
38、 vsvs UK, : UK, : P0.01 P 22.7. Whenever possible, the risks of potential effects of t-PA should be discussed with the patient and his or her family before treatment is initiated.国内在国内在“九五九五“期间对期间对UK（100250万万单位）治疗急性缺血性脑卒中进行了多中单位）治疗急性缺血性脑卒中进行了多中心研究，对改善患者的神经功能有一定效心研究，对改善患者的神经功能有一定效果，可降低致残率，但颅内出血的危险性果，
39、可降低致残率，但颅内出血的危险性亦较高。亦较高。 The recovery rates of stroke patients treated with urokinase High dose group low dose group control group (n=44) (n=29) (n=25)d1 34.1% 3.7% 0%d3 36.4% 7.4% 0%d7 50% 11.1% 0%d14 55.6% 14.8% 0%d30 70.5% 29.6% 8% Alteration of European Stroke Scale score after UK infusion High
40、dose group low dose group control group (n=44) (n=29) (n=25) before therapy 51.810.6 53.810.1 52.89.5 after therapy 2 hours 67.818.5*# 58.713.3 52.79.5 1 day 74.320.2*# 57.714.7 54.69.9 3 days 77.621*# 58.715 57.310.2 7 days 82.820*# 63.618.4* 61.413.3 * 30 days 90.915.2*# 77.721.4* 72.811.6 *Compar
41、ed with before therapy, *P0.05*P0.01; compared with controls, #P0.05, #P0.01 Symptomatic intracranial hemorrhage occurred in 4 (9.1%) of high dose group, in 3 (11.1%) of low dose group including one death, and one patient (4.6%) of the control group.Patientswithadvancedagewerelikelyto develop bleedi
42、ng complications. Theirratesofintracranialhemorrhagewereashighas33.3%and22.2%inhighandlowdose group, respectively. In addition, allhemorrhagic events occurred in thepatientswhoreceivedthrombolytictherapybeyond4haftersymptomonset.The alterations of laboratory hemostaticexaminationswerenotdirectlyasso
43、ciatedwithhemorrhagicrisk.ThehighdoseofUKsignificantlyimprovesthe rate of neurological recovery and theCT-quality.However,thrombolytictherapycould increase the risk of intracranialhemorrhage.Thistherapyshouldbeperformed according to the approvedguidelines. And here we propose anadditionalcriterion:p
44、atientswithageolderthan 65 years should avoid thrombolytictherapy.凝血酶激活的纤溶抑制物凝血酶激活的纤溶抑制物 19951995年年von von demdem Borne Borne等发现，因子等发现，因子的活化的活化可降低纤维蛋白凝块的溶解。只要有可降低纤维蛋白凝块的溶解。只要有0.01%0.01%的因子的因子a a就能明显抑制纤溶过程。在实验系统中需要有就能明显抑制纤溶过程。在实验系统中需要有因子因子、和和的存在，因此这是因子的存在，因此这是因子a a通过内通过内在途径产生凝血酶的结果。在途径产生凝血酶的结果。 次年次年B
45、ajzarBajzar等从血浆中分离出一种分子量等从血浆中分离出一种分子量6 6万万的单链蛋白，使纤维蛋白溶解时间延长。该物质命的单链蛋白，使纤维蛋白溶解时间延长。该物质命名为凝血酶激活的纤溶抑制物（名为凝血酶激活的纤溶抑制物（TAFITAFI）。）。 在体外纤溶实验体系中如果缺乏在体外纤溶实验体系中如果缺乏TAFITAFI，或者用抗或者用抗TAFITAFI抗体或抗体或TAFITAFI抑制剂抑制抑制剂抑制TAPITAPI，都可使纤维蛋白凝块溶解时间缩短都可使纤维蛋白凝块溶解时间缩短1/21/2。 抑制因子抑制因子a a活性也有相同的作用。但在活性也有相同的作用。但在缺乏缺乏TAFITAFI情况
46、下，抑制因子情况下，抑制因子a a活性不能进一活性不能进一步缩短凝块溶解时间。步缩短凝块溶解时间。 在在家家兔兔颈颈静静脉脉血血栓栓实实验验中中，抗抗TAFITAFI抗抗体体或或TAFITAFI抑抑制制剂剂可可使使血血栓栓溶溶解解速速度度增增快快2 2倍倍，抗抗因因子子抗抗体体也也有有相相同同的的作作用用。如如果果同同时时抑抑制制TAFITAFI活活性性和和因因子子a a活活性性，对对促促进进纤纤维维蛋蛋白白凝凝块块溶溶解解无相加作用。无相加作用。调节血管生成的物质调节血管生成的物质促血管生成的因子促血管生成的因子抑制血管生成的因子抑制血管生成的因子VEGFFGFTNFangiostatine
47、ndostatinarrestinTGF,HGFIL-8fibronectin催乳素（催乳素（16-KD）胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子G-CSFIL-1,4,10,18IFN,AngiogeninPDGF金金属属蛋蛋白白酶酶组组织织抑抑制制剂剂（TIMP-1,2,3）Angiopoietin胎盘生长因子胎盘生长因子p16p53PF4增殖相关蛋白增殖相关蛋白透明质酸片断透明质酸片断erucamide维甲酸维甲酸可溶性可溶性FGF受体受体PGE1,E2thrombospontin将将VEGF质粒直接注入闭塞的外周动质粒直接注入闭塞的外周动脉，脉，4周后血管造影显示侧支血管增加，周后血管造影显示
48、侧支血管增加，多普勒超声检查示血流量增加多普勒超声检查示血流量增加80%，局部，局部活检也证实内皮细胞的增生。对外周动脉活检也证实内皮细胞的增生。对外周动脉闭塞的间歇性跛行已进入临床闭塞的间歇性跛行已进入临床2期试验研期试验研究，究，Rajagopalan等按随机、双盲与安慰等按随机、双盲与安慰剂对照的方法将带有剂对照的方法将带有VEGF基因的腺病毒基因的腺病毒载体在下肢缺血区肌肉内做多点注射，患载体在下肢缺血区肌肉内做多点注射，患者在者在12周时行走时间延长，血管造影显示周时行走时间延长，血管造影显示有丰富的侧支循环。有丰富的侧支循环。 在冠心病的一期临床实验中，用含在冠心病的一期临床实验中
49、，用含VEGF基基因、因、VEGF变异体（变异体（VEGF121）基因与基因与FGF-4基基因的质粒以及用转染因的质粒以及用转染VEGF121基因与基因与FGF-4基因基因的腺病毒载体做基因治疗，证明是安全可靠的。的腺病毒载体做基因治疗，证明是安全可靠的。经经6月随访，患者的心功能有持续性改善，心绞月随访，患者的心功能有持续性改善，心绞痛发作减少。痛发作减少。20例患者在接受例患者在接受PTCA手术与冠状手术与冠状动脉搭桥后仍有严重的心绞痛患者，造影显示冠动脉搭桥后仍有严重的心绞痛患者，造影显示冠状动脉远端有广泛的狭窄。患者在心肌注射状动脉远端有广泛的狭窄。患者在心肌注射VEGF变异体（变异体
50、（phVEGF165）基因后基因后14天，血浆天，血浆VEGF从从30.6pg/ml增高至增高至73.7pg/ml，3月后又降月后又降至原水平。心绞痛明显改善，有至原水平。心绞痛明显改善，有70%的人症状消的人症状消失，心肌的血液灌注量增加，血管造影显示侧支失，心肌的血液灌注量增加，血管造影显示侧支循环也有增加。循环也有增加。 内内皮皮前前体体细细胞胞（endothelialprogenitorcell,EPC）具具有有定定向向性性生生长长的的特特点点，并并可可分分泌泌Ang-1等等血血管管新新生生诱诱导导因因子子，因因此此移移植植EPC可可能能成成为为治治疗疗性性血血管管新新生生的的一一个个
51、新新方方法法。给给后后肢肢缺缺血血或或心心肌肌梗梗死死的的裸裸鼠鼠注注入入人人脐脐血血EPC能能显显著著增增加加局局部部血血流流量量与与微微血血管管密密度度。在在临临床床试试验验上上，日日本本已已成成功功地地用用骨骨髓髓干干细细胞胞移移植植治治疗疗下下肢肢缺缺血血患患者者。天天津津血血研研所所用用自自体体外外周周血血移移植植技技术术治治疗疗下下肢肢缺缺血血性性疾疾病病，多多数数患患者者的的疼疼痛痛减减轻轻，溃溃疡疡缩缩小小或或愈愈合合，局部血流灌注增加，新侧支血管形成明显增加。局部血流灌注增加，新侧支血管形成明显增加。VEGF基基因因转转染染至至EPC，使使后后者者具具有有更更高高的的增增殖殖
52、活活性性与与功功能能，并并有有助助于于将将血血管管新新生生仅仅局局限限于于缺缺血血组组织织，促促进进缺缺血血心心肌肌与与肢肢体体的的血血管管新新生生，达达到到改改善善功功能能与与保保护肢体的目的。护肢体的目的。最近最近Badorff等提出，血源性人内皮前等提出，血源性人内皮前体细胞可以转变成有功能的活性心肌细胞。体细胞可以转变成有功能的活性心肌细胞。他们将人外周血单个核细胞经内皮细胞培他们将人外周血单个核细胞经内皮细胞培养基培养后，再与大鼠心肌细胞共同培养养基培养后，再与大鼠心肌细胞共同培养6天，其形态变成心肌样细胞，流式细胞术天，其形态变成心肌样细胞，流式细胞术与免疫组化证实这类细胞同时带有
53、内皮细与免疫组化证实这类细胞同时带有内皮细胞与心肌细胞特异性标志。这提示内皮前胞与心肌细胞特异性标志。这提示内皮前体细胞除促进治疗性血管新生与侧支循环体细胞除促进治疗性血管新生与侧支循环外，还可能与心肌增生有关。外，还可能与心肌增生有关。 美国近十年来心脑血管疾病的死亡率已美国近十年来心脑血管疾病的死亡率已降低了降低了2050%。其中脑血管病的死亡率。其中脑血管病的死亡率下降了下降了4253%，冠状血管闭塞性疾病的，冠状血管闭塞性疾病的死亡率下降了死亡率下降了2645%。在加拿大年龄大。在加拿大年龄大于于65岁的老人中，脑卒中的死亡率在岁的老人中，脑卒中的死亡率在20年年中降低了中降低了42%
54、，其中脑血栓的死亡率降低，其中脑血栓的死亡率降低了了46%。 对对42个大型的随机与前瞻性研究进行了个大型的随机与前瞻性研究进行了荟萃回归分析。荟萃回归分析。166053例经控制饮食、手例经控制饮食、手术、激素与其它药物治疗，随访术、激素与其它药物治疗，随访10年（多年（多数超过数超过5年）。在总胆固醇水平下降年）。在总胆固醇水平下降433%的一组，总死亡率降低了的一组，总死亡率降低了26.7%，其，其中冠心病的死亡率降低了中冠心病的死亡率降低了42.5%。 英国在降低一过性脑缺血及脑卒中发病率英国在降低一过性脑缺血及脑卒中发病率方面的成绩。控制血压可降低方面的成绩。控制血压可降低46%的发病率，的发病率，戒烟可降低戒烟可降低33.3%的发病率，阿司匹林可降的发病率，阿司匹林可降低低20%的发病率，控制胆固醇可降低的发病率，控制胆固醇可降低30%的的发病率。发病率。THANKYOU
