毒理学名词解释

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1、名词解释1、毒理学（毒理学（ToxicologyToxicology） ：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科（传统定义）。2、现代毒理学（现代毒理学（modern Toxicologymodern Toxicology ） ：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、 生物学机制、 安全性评价与危险性分析的科学。1、外源化学物外源化学物（XenobioticsXenobiotics） ：是在人类生活的外界环境中存在、 可能与机体接触并进入机体， 在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。2、毒性（毒性（toxicitytoxicity）

2、：化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。3、毒物（毒物（poisonpoison， toxicanttoxicant） ：在较低的剂量下可导致机体损伤的物质称为毒物。4、损害作用（损害作用（adverseadverseeffecteffect） ： （毒效应毒效应）指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。5、靶器官（靶器官（targettarget organorgan） ：外源化学物直接发挥毒作用的器官。6、生物学标志（生物学标志（biomarkerbiomarker） ：外源化学物通过生物学屏障并进入组

3、织或体液后， 对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。 通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。7、毒物兴奋效应（毒物兴奋效应（ HormesisHormesis） ：指毒物在低剂量时有刺激作用， 而在高剂量时有抑制作用。 其基本形式是 U 型，双相剂量- 反应曲线。8、半数致死剂量半数致死剂量 / /浓度（浓度（ medianmedian lethallethal dosedose ororconcentrationconcentration，LD50/LC50LD50/LC50 ） ： 引起半数动物死亡所需的剂量。 通过统计处理计算得到， 常用以表示急性毒性的大小， 最敏感。

4、化学物质的急性毒性越大，其 LD50 的数值越小。9、阈值（阈值（thresholdthreshold） ：一种物质使机体（人或实验动物） 开始发生效应的剂量或浓度， 即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。10、 急性毒作用带急性毒作用带 （acute toxic effect zoneacute toxic effect zone， ZacZac） ：半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac 值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄， 引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。11、慢性毒作用带（慢性毒作用带（ chr

5、onicchronic toxictoxic effecteffect zonezone，ZchZch） ：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch 值大，说明 Limac 与Limch 之间的剂量范围大， 由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。12、毒效应（毒效应（toxictoxic effecteffect） ：又称为毒作用，是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。 毒效应是化学物质或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间， 与组织大分子

6、成分互相作用的结果。当改变暴露条件时，毒效应会相应改变。毒性是一种能力， 中毒是一种状态， 而毒效应是一种表现。13、毒效应谱毒效应谱 （spectrum of toxic effectspectrum of toxic effect） ：是指机体接触外源化学物后， 由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化。13、量反应（量反应（graded responsegraded response） ：属于计量资料，有强度和性质的差别，可用某种测量数值表示。14、质反应（质反应（quantal responsequantal response） ：属于计数资料，没有强度的差别， 不能以具体的数值

7、表示， 而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示。15、不确定系数（不确定系数（LIFLIF） ：根据所得的有害作用阈值量或最大无有作用剂量提出的安全限值时， 为解决由动物资料外推至人的不确定因素及人群毒性资料本身所包含的不确定因素而设置的转换系数。1、生物转运（生物转运（biotransportbiotransport） ：外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化。2、 生物转化生物转化 （biotransformationbiotransformation） ： 又称代谢转化，是指外源化学物转化为新的衍生物的过程， 形成的产物结构与性质均发生了改变。 特点： 反应的连续性

8、、反应类型的多样性、解毒与致毒的双重性。3、蓄积（蓄积（accumulationaccumulation） ：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象， 包括物质蓄积和功能蓄积。4、肠肝循环（肠肝循环（enterohepatienterohepati circulationcirculation） ：一部分如葡萄糖醛酸结合物可为肠道菌群水解， 脂溶性增强，被肠道重吸收， 返回肝脏，形成肠肝循环。 毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长。5、代谢活化（代谢活化（metabolic activationmetabolic activation） ：又称生物活化（bi

9、oactivation） ，一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、 致癌和致畸作用， 这种现象称为代谢活化。6、脂水分配系数脂水分配系数：脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度， 当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。8：血气分配系数血气分配系数：气态物质在血液中的浓度与在肺泡气中的浓度之比为7、首过消除首过消除：经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉系统首先到达肝脏， 进行生物转化后， 再进入体循环，这种现象称-1、终毒物（终毒物（ultimateultimate toxicanttoxicant） ：指与直接内源靶指

10、与直接内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导致分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性的物质。2、自由基（自由基（freefree radicalsradicals） ：是在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。特点：化学性质十分活泼 反应性极高，半减期极短，作用半径短。3、增毒（增毒（toxicationtoxication）或代谢活化）或代谢活化：外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程称为增毒。4、解毒（解毒（detoxicationdetoxication） ：消除终毒物或阻止终毒物生成的

11、生物转化过程； 在某些情况下， 解毒可能与中毒竞争同一外源化学物。1、毒物的联合作用毒物的联合作用：同时或先后接触两种或两种以上外源化学物对机体产生的毒性效应。2、相加作用（相加作用（addition joint actionaddition joint action） ：剂量相加作用指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。 它们每一化学物以同样的方式、 相同的机制， 作用于相同的靶，仅仅效力不同。3、独立作用（独立作用（independentindependent actionaction） ：各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应， 作用的模式和作用的部

12、位可能（但不是必然）不同，各化学物表现出各自的毒性效应。4、协同作用（协同作用（synergisticsynergistic effecteffect） ：外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增强。5、拮抗作用（拮抗作用（antagonisticantagonistic jointjoint actionaction） ：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。6、加强作用（加强作用（potentiationpotentiation jointjoint actionaction） ：一种化学物对某

13、器官或系统并无毒性， 但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强。1、蓄积作用（蓄积作用（accumulationaccumulation） ：外源化学物连续地、 反复地进入机体， 而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时， 化学物质就有可能在体内逐渐增加并贮留， 这种现象称为化学物质的蓄积作用。2、物质蓄积（物质蓄积（material accumulationmaterial accumulation） ：当实验动物反复多次接触化学毒物后可以用分析方法在体内测出物质的原型或其代谢产物时，称为物质蓄积。3、损伤蓄积（损伤蓄积（damagedamage accumulationac

14、cumulation） ：如果在机体内不能测出其原型或代谢产物， 却出现了慢性毒性作用，称之为损伤蓄积 （功能蓄积） 。4、一般毒性一般毒性：指外源化学物在一定的接触剂量，指外源化学物在一定的接触剂量，一定的接触时间和一定的接触方式下对动物产生一定的接触时间和一定的接触方式下对动物产生综合效应的能力。综合效应的能力。5、急性毒性（急性毒性（acute toxicityacute toxicity）机体一次或）机体一次或 2424 小时小时内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产内接触多次一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒作用及死亡。生的毒作用及死亡。1、突变（mutation） ：遗传结

15、构本身的变化及引起的变异称为突变， 是一种可遗传的变异， 可分为自发突变 （spontaneous mutation） 和诱发突变 （inducedmutation） 。2、致突变作用或诱变作用（致突变作用或诱变作用（ mutagenesismutagenesis） ：外来因素引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力， 而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。4、基因突变（gene mutation） ：基因中 DNA 序列的变化， 因基因突变限制在一特定的部位， 也称为点突变（point mutation ） 。 DNA 中发生碱基对的缺失、增添或改变而引起基因结构的改变。5、染色体畸变（chro

16、mosome aberration） ：指染色体的结构改变，是遗传物质大的改变， 一般可用光学显微镜检查细胞有丝分裂中期的染色体来发现。6、S9 混合液：经多氯联苯处理后制备的肝匀浆，再经 9000g 离心分离所得上清液， 加上适当的缓冲液和辅助因子。主要含有混合功能氧化酶（MFO） ，是国内常规应用于体外致突变试验的代谢活化系统。7、遗传负荷（genetic load） ：指一种物种的群体中每个个体所携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。1、化学致癌物（化学致癌物（chemical carcinogenchemical carcinogen） ：是指具有化学致癌作用的化学物质。 大多数是

17、亲电子活性产物。2、化学致癌作用（化学致癌作用（chemicalchemical carcinogenesiscarcinogenesis） ：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。3、直接致癌物（直接致癌物（direct carcinogensdirect carcinogens） ：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代谢活化即可致癌。4、间接致癌物（间接致癌物（indirect carcinogensindirect carcinogens） ：本身并不直接致癌， 必须在体内经代谢转化， 其所形成的代谢产物才具致癌作用。5、终致癌物（终致癌物（ultimate

18、 carcinogenultimate carcinogen） ：指不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称。1、畸形（畸形（malformationmalformation） ：指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺陷 （异常） 。2、畸胎（terate） ：具有畸形的胚胎或胎仔。3、 致畸性致畸性 （teratogenicityteratogenicity） 和和致畸作用 （teratogeniceffect） ：均指在妊娠期（出生前）接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。 （致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发

19、现）4、 致畸物致畸物或致畸原 （teratogeneratogen） ： 凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化学物。5、胚胎毒性（胚胎毒性（embryotoxicityembryotoxicity） ：通常是指外源性因素造成的孕体着床前后直到器官形成期结束的所有的毒性。表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、 生长迟缓、 着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。6、发育毒理学（发育毒理学（deve1opmenta1 toxico1ogydeve1opmenta1 toxico1ogy） ：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理

20、、影响因素和毒物动力学等。7、发育毒性（发育毒性（developmental toxicitydevelopmental toxicity） ：出生前后接触有害因素， 子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。8、致畸作用敏感期致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎对致畸物最为敏感，一般称为危险期（critical period）或致畸敏感期。9、致畸指数致畸指数：致畸指数=母体 LD50/胎体最小致畸作用剂量。10、出生缺陷出生缺陷:婴儿出生前已形成的发育障碍。1、安全性（安全性（safetysafety） ：即在规定条件下化学物暴露对人体和人群不引起健康有害作用的实际确定性。（化学物在规定的使用

21、方式和用量条件下， 对人体健康不产生损害） 。2、安全性评价（安全性评价（safetysafety evaluationevaluation） ：利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应（损伤、疾病或死亡） ，并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。4、可接受的危险度可接受的危险度：是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。3、危险度：危险度：指在具体条件下，某一种因素对机体、系统或（亚）人群产生有害作用的概率，可分为绝对危险度和相对危险度。5、危险度评定（危险度评定（risk assessmentrisk assessment） ：以损害作用评定

22、、 剂量反应关系评定和接触评定的各种参数为依据，对外源化学物对人群健康的危害程度作出估计。6、VSDVSD：实际安全剂量：实际安全剂量，相应于可接受危险度的外源化学物暴露剂量称为实际安全剂量。7、管理毒理学（管理毒理学（regulatoryregulatory toxicology)toxicology) 收集，处理和评价流行病学和实验毒理学数据， 以及基于毒理学针对化学物有害效应保护健康和环境的决策。8、基准剂量基准剂量 BMDBMD：依据动物试验剂量-反应关系的结果， 用一定得统计学模型求得的受试物引起一定比例动物出现阳性反应剂量的 95%可信限区间下限值。9 危险性管理：危险性管理：依据

23、危险性评价的结果，权衡出管理决策的过程， 必要时， 选择并实施适当的控制措施。简答题1 1、简述毒理学的基本功能以及三大领域。、简述毒理学的基本功能以及三大领域。答： 毒理学两个基本功能： 检测理化因素产生的有害作用的性质（危害性鉴定功能） ；评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性 （危险度评价功能） ；三大研究领域： 描述毒理学机制毒理学管理毒理学1 1、生物学标志有哪几类？、生物学标志有哪几类？答：暴露生物学标志暴露生物学标志：测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、 其代谢物或与内源性物质的反应产物， 作为吸收剂量或靶剂量的指标， 提供关于暴露于外源化学物的信息。 效应生物学标志效应生物

24、学标志：机体中可测出的生理、 生化、 行为或其它改变的指标。反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。 易感生物学标志易感生物学标志：反映机体先天具有或后天获得的对暴露外源性物质产生反应能力的指标。2 2 毒作用分类毒作用分类：速发性或迟发性作用，局部或全身作用，可逆或不可逆作用，超敏反应，特异质反应1 1、简述经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点、简述经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点及影响因素。及影响因素。 答：经胃肠道吸收经胃肠道吸收：吸收方式主要通过简单扩散，还可以通过主动转运、滤过、胞饮或吞噬；吸收部位主要在小肠。 影响胃肠道吸收的因素： 化学物的脂溶性和水溶

25、性； 胃肠道的酸碱度； 消化道内容物的数量和性质、 胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对吸收产生一定的影响。 经呼吸道吸收经呼吸道吸收： 吸收对象气态物质（气体、蒸汽）气溶胶（烟、雾、粉尘） ；吸收的方式简单扩散；主要的吸收器官肺； 经肺吸收的特点经肺吸收十分迅速， 仅次于静脉注射； 不经过肝脏的生物转化， 直接进入体循环而分布全身。 影响因素：主要取决于脂溶性和浓度； 外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中的浓度差； 血气分配系数； 肺通气量和经肺血流量； 气溶胶颗粒的直径大小经皮肤吸收经皮肤吸收： 外源化学物经表皮分为两个阶段， 第一阶段为穿透阶段，第二阶段为吸收阶段。 主要的影响因素

26、影响因素： 化学物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂 /水分配系数接近于 1， 易被吸收进入血液。 光有水溶性或光有脂溶性吸收困难； 皮肤条件表皮损伤可促进外源化学物吸收。 皮肤潮湿，促进吸收充血和炎症。2 2、简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。、简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。答： 毒物在组织中的贮存毒物在组织中的贮存： 血浆蛋白作为贮存库（清蛋白） ；肝和肾作为贮存库；脂肪组织作为贮存库；骨骼组织作为贮存库。 意义意义：外源化学物在体内的贮存具有两重意义， 一方面对急性中毒具有保护作用， 可减少靶器官中外源化学物的量， 毒效应强度降低； 另一方面贮存库是不断释放毒物的源头，使

27、毒物在机体作用的时间延长，并可能引起毒性反应， 故认为贮存库中蓄积的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础4 4、简述生物转化的意义、主要类型以及影响生物、简述生物转化的意义、主要类型以及影响生物转化的因素。转化的因素。答：毒物经过生物转化可以毒物经过生物转化可以： 多数化学物经生物转化后毒性降低，毒效应减弱，水溶性增加，易于排泄；一些化学物经过生物转化后， 毒性明显增强， 甚至产生致突变、 致癌和致畸作用； 生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节， 是机体维持稳态的主要机制。 生物转化反应类型生物转化反应类型：I 相反应和II 相反应； I 相反应的类型：氧化、还原和水解反应。 II 相反应主

28、要结合反应。 影响生影响生物转化因素物转化因素： 代谢酶的诱导和抑制；代谢酶的种属差异和个体差异；遗传与代谢酶的多态性；代谢饱和状态；其他。1 1、简述终毒物的四种类型。简述终毒物的四种类型。 答：亲电子剂： 指含有一个缺电子原子 （带部分或全部正电荷） 的分子。 自由基：在其外层轨道中含有一个或多个不成对电子的分子或分子片段。 亲核物； 活性氧化还原反应物： 一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。2 2、简述靶分子反应的几种类型。简述靶分子反应的几种类型。 答：非共价结合：通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒物与膜受体、 细胞内受体、 离子通道以及某些酶等靶分子的交互作

29、用。 共价结合：亲电子剂以共价结合方式与靶分子结合。 去氢反应：自由基可迅速从内源化合物去除氢原子， 将这些化合物转变为自由基。电子转移。酶促反应。3 3、多数毒物发挥毒性作用经历的、多数毒物发挥毒性作用经历的 4 4 个过程个过程：1、经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位；2、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用 （反应） ； 3、 毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构的紊乱；4、机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体修复能力时， 机体即出现组织坏死、 癌症和纤维化等毒性损害。 （无法修复）1 1、简述影响毒作

30、用的主要因素。简述影响毒作用的主要因素。 答：影响毒作用的主要四类因素：化学物因素化学物因素：化学结构 （取代基不同毒性不同； 异构体和立体构型的影响； 同系物的碳原子数和结构的影响） ； 理化性质 （脂/水分配系数；大小；挥发性；气态物质的血/气分配系数；比重；电离度和荷电性） ； 不纯物和外源化学物的稳定性。 机体因素机体因素：物种、品系及个体的遗传学差异； 宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响 环境因素环境因素：气象条件；季节或昼夜节律； 动物宠养形式； 外源化学物的接触特征和赋形剂。 联合作用联合作用： 非交互作用；交互作用2 2、 试述联合作用的类型。试述联合作用的类型。 答： 非交

31、互作用非交互作用： 相加作用： 剂量相加作用指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单独对机体所产生效应的算术总和。 每一化学物以同样的方式， 相同的机制， 作用于相同的靶， 仅仅它们的效力不同；独立作用： 各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可能（但不是必然）不同， 各化学物表现出各自的毒性效应。 交互作交互作用用： 两种或两种以上外源化学物造成比预期的相加作用更强的（协同，增强）或更弱的（拮抗作用）联合效应， 在毒理学中称之为外源化学物对机体的交互作用（interaction） 。协同作用： 外源化学物对机体所产生的总毒性效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性

32、效应总和，即毒性增强加强作用：一种化学物对某器官或系统并无毒性， 但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合毒性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的总和，即为拮抗作用。2 2、 毒理学试验染毒途径有哪些？毒理学试验染毒途径有哪些？ 答： 经口灌胃染毒：是最常用的染毒途径； 经呼吸道静式吸入染毒、动式吸入染毒； 经皮肤染毒：研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、 生理与人类较近似的动物为对象， 目前多选用家兔和豚鼠。 但由于研究化学物经皮肤吸收的毒性 （求经皮LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。

33、注射染毒。3 3、简述急性毒性试验动物的选择。简述急性毒性试验动物的选择。 答：急性毒性试验动物的选择： 大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未曾交配和受孕的，试验动物的体重与年龄有一定的关系， 常用的动物体重范围： 大鼠 180220g， 小鼠 1825g， 兔 22.5kg； 动物的性别是雌雄各半。4 4、简述简述 LD50LD50 概念、概念、毒理学意义。毒理学意义。 答：LD50LD50：引起一组收拾试验动物半数死亡的剂量或浓度 意义意义： 标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小； 计算药物的治疗指数， 药效剂量和毒性剂量的距离； 治疗指数=半数致死量 （LD50）/

34、半数有效量（ED50） 。为后续的重复给药毒理学试验剂量的选择提供参考； 通过比较不同途径的 LD50 值， 获得生物利用度的信息试验结果推测人类的致死剂量以及中毒后的体征， 为临床毒副反应提供监测参考。7 7、简述短期重复剂量毒性作用、亚慢性毒性和慢、简述短期重复剂量毒性作用、亚慢性毒性和慢性毒性作用的概念、目的。性毒性作用的概念、目的。 答：短期重复剂量毒性：指实验动物或人连续接触外源化学物超过14 天30 天所产生的中毒效应。 （28 天短期毒性试验） 。 亚慢性毒性： 是指实验动物或人连续较长期（1-6 月，相当于生命周期的 1/10）接触外源化学物所产生的中毒效应。 （90 天亚慢性

35、毒性试验） 。慢性毒性： 是指实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应（6 月以上，24 个月慢性毒性试验） 。 重复染毒毒性、 亚慢性毒性和慢性毒性试验的目的目的：观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官， 了解其毒性机制。观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。 研究重复接触受试物毒性作用的剂量-反应（效应）关系，从初步了解到确定未观察到有害作用的剂量（NOAEL）和其观察到有害作用的最低剂量（LOAEL） ， 为制定人类接触的安全限量提供参考值。 确定不同动物物种对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据。8 8、简述亚慢性毒性试验研究动物的选择（年龄）、简述亚慢

36、性毒性试验研究动物的选择（年龄） 、剂量选择、染毒期限。剂量选择、染毒期限。 答：实验动物的选择实验动物的选择：亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。 由于亚慢性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小， 如小鼠应为 15g 左右大鼠 100g 左右。 染毒染毒方式、方式、剂量选择、剂量选择、染毒期限染毒期限：尽量选择和人类接触途径相似的方式， 尽量与预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。经口染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。 受试物掺入饲料的最大量有严格的规定， 30

37、 天试验不得超过 10g/100g 饲料， 亚慢性 90 天试验不得超过 8g/100g 饲料，慢性试验不得超过5g/100g 饲料，否则会影响动物的营养状况，从而影响生长发育。 亚慢性毒性试验每日染毒的时间应保持一致， 一般在每日上午进行， 给药后喂食。经呼吸道染毒：通常每日 2-6h，工业毒物可以缩短至 1h，环境污染物可延长至 8h。经皮染毒：每天6h，每周对染毒部位脱毛一次。经静脉注射染毒： 长期操作实施困难， 必要时可用腹腔替代。9 9、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标？、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标？ 答：观察指标有： 一般观察：观察实验动物的进食量、体重、外观体征和行为活

38、动、粪便性状等；实验室检测项目： 血液学指标、 血液生化学指标、系统尸解和病理组织学检查、 可逆性观察、 指标观察时间、特异性指标及其他。1 1、简述遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后、简述遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果。果。 答：基因突变基因突变，包括碱基置换（转换、颠换） 、移码突变（插入或缺失）和大段损伤。碱基置换后果： 错义突变：突变后引起氨基酸序列改变； 无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止； 同义突变：突变后不引起氨基酸序列改变。 移码突变的后果：较易形成致死性突变。 染色体畸变染色体畸变， 包括染色单体型畸变、染色体型畸变。 染色体结构异常的类型：缺失（末端缺

39、失、中间缺失） ；重复；倒位（臂内倒位、臂间倒位） ；易位。 后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。 染色体数目改变（基因组突变） 。 后果：对于人类，多倍体大多不能存活。4 4、简述化学致突变作用的模式以及常见的、简述化学致突变作用的模式以及常见的DNADNA损伤修复机制。损伤修复机制。 答： 化学致突变作用的模式为损伤-修复-突变。只有修复功能饱和或能力不足时才会引起突变， 修复成功，损伤不发生，修复失败，发生突变。 常见修复机制：直接修复： 依赖光聚合酶的光复活以及依赖烷基转移酶的“适应性”反应。 切除修复： 核苷酸切除修复：DNA 内切酶、DNA 聚合酶、DNA 连接酶，是所有生物体内最

40、常见的修复机制。 碱基切除修复：DNA 糖基酶，AP 内切酶、聚合酶、连接酶。 错配修复： 识别并出去错配的碱基对。双链断裂修复； 交联修复5、遗传毒理学试验的主要遗传学终点有遗传毒理学试验的主要遗传学终点有基因突变、染色体畸变、染色体组畸变、 DNA 原始损伤。1 1、简述化学致癌的三个过程及主要特征、简述化学致癌的三个过程及主要特征 。 答：包括引发、促长、进展三个阶段。 引发阶段的主要特征： 不可逆性、 引发细胞在形态学上无法识别；对外源性化学物质和其他化学因素敏感、引发细胞可能自发（内源性）启动；需经细胞分裂“固定突变”，剂量-反应关系良好，但很难确定阈值。 促长阶段的主要特征在基因表

41、达和细胞水平上有可逆性； 持续给以促长剂才可维持促长细胞群；对衰老、饮食和激素因子敏感；剂量-反应关系显示有可测阈值和最大作用。进展阶段的主要特征： 生长速度快； 侵袭性和转移能力强；生化学和免疫性状改变。2 2、 简述化学致癌物的分类。简述化学致癌物的分类。 根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类： 遗传毒性致癌物；表观遗传毒性致癌物；未分类：二恶烷、美舍吡伦等。3 3、简述啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选、简述啮齿类动物致癌试验在动物选择、剂量选择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点择、动物数量、观察期限及观察指标选择的特点（化学致癌试验的要点（化学致癌试验的要点 ） 。答：动物选

42、择： 物种和品系： 可选用两种啮齿类动物， 如大、 小鼠。在选择物种和品系时， 应考虑自发肿瘤率； 性别：雌雄各半；年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间， 而且幼年动物解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。动物数量： 每组雌雄至少 50 只， 共 100 只 剂量选择：一般设3个染毒剂量组和1个对照组。高剂量： 发生肿瘤剂量组， 最大耐受剂量 MTD；中剂量：阈剂量组， 高剂量 1/2 或 1/3（按等比级数下推） ；低剂量：无作用剂量组， 中剂量的 1/2 或 1/3 试验期限与染毒时间：原则上试验期限要求长期或终身。 一般情况下小鼠最少1.5年，大鼠 2 年

43、1 1、 发育毒性有哪些主要表现？发育毒性有哪些主要表现？答： 发育毒性的主要表现有： 发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡， 或着床后发育到某一阶段死亡。生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值 2 个标准差。结构异常：胎儿形态结构异常，即畸形。功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。2 2、试述发育各阶段毒作用特点试述发育各阶段毒作用特点（主要表现）（主要表现） 。 答：着床前期： 一般认为， 此时很少发生特异的致畸效应，易发生胚泡死亡，称为着床前丢失。器官形成期： 着床后孕体即进入器官形成期， 直到硬腭闭合。 发育毒性的表现以结构畸形最为突出， 也

44、可以有胚胎死亡和生长迟缓。 该期是发生结构畸形的关键期，也称致畸敏感期。 胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长迟缓、 特异的功能障碍、经胎盘致癌和偶见死胎。围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。 研究较多的是发育免疫毒性、 神经行为发育异常和儿童期肿瘤。3 3、简述发育毒性作用的特点。简述发育毒性作用的特点。 答：致畸作用敏感期是器官发生期、 剂量反应关系复杂、 典型致畸作用的剂量-反应曲线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作用存在明显的物种差异。5 5、简述常用的发育毒性替代试验有哪几种？、简述常用的发育毒性替代试验有哪几种？ 答：体外初筛试验： 大鼠全胚胎培

45、养； 胚胎细胞微团培养；小鼠胚胎干细胞试验。 体内初筛试验1 1、简述四阶段毒理学安全性评价的主要内容以及、简述四阶段毒理学安全性评价的主要内容以及主要目的。主要目的。 答第一阶段：急性毒性和局部毒性试验。 目的：主要是测定LD50 或 LC50，对受试物的急性毒性进行分级， 为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官。与皮肤、眼接触者需做刺激试验。第二阶段：重复剂量毒性、遗传毒性与发育毒性试验。 目的：了解受试物多次接触造成的潜在危害 （14 和 28 天） ，并研究是否具有遗传毒性与发育毒性 （致畸试验） 。第三阶段： 亚慢性毒性试验、 生殖毒性试验和毒动学试验。 目的

46、： 亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内反复接触受试物所引起的毒效应强度、 性质和靶器官，初步估计LOAEL 和 NOAEL，预测对人体健康的危害性， 并为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。 生殖毒性试验观察对生殖是否有影响。 毒动学试验了解生物转运和转化过程。 第四阶段：慢性毒性试验和致癌试验。 目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获得 NOAEL 和 LOAEL，判断受试物能否使用， 为制定拟使用者的卫生标准提供参考依据。2 2、简述外源性化学物危险度评定的主要步骤。、简述外源性化学物危险度评定的主要步骤。答： 危害识别：

47、明确外源化学物对机体损害作用存在与否危害表征（剂量-反应评定） ：定量评定接触剂量与损害程度的关系。通过剂量-反应关系评定是危险度评定的核心内容。 暴露评定：确定人类实际接触量和接触情况。 危险度表征：在此接触情况下，对人群危害度的评定。3 3 人群流行病学调查资料人群流行病学调查资料：1、在职业接触人群或环境污染地区居民中进行的调查 2、药物毒性的临床观察 3、意外事故的原因追查 4、对志愿人员的实验与检测。44 （GHSGHS）包括5 部分：导言、物理危害、健康危害、环境危害、附件。要素要素：1、按其健康、环境和物理危害对物质和混合物进行分类的统一标准 2、统一危害公示要素，包括标签和安全数据单的要求