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1、I期临床试验设计方法探讨1 1y y探讨的主要内容：n n获得I期临床试验批件的必需资料；n nI期临床试验方案设计必需背景资料；n nI期临床试验设计的一般原则；n nI期临床试验设计举例；n n建设I期临床基地新思路。2 2y y获得I期临床试验批件的必需资料n n总体原则：工艺稳定、质量可控、临床前安全性评价符合要求（安全剂量、DLT）。n n国外情况：企业自主性强、批件易得，对药效学、药动学资料要求不一定全。n n国内情况：企业无自主性、批件难得、对所有资料要求均较全面。3 3y y申报资料SFDA要求FDA要求原料、制剂工艺原料、制剂工艺中试规模，工艺中试规模，工艺稳定稳定工艺稳定工
2、艺稳定原料、制剂质量原料、制剂质量标准标准质量可控质量可控质量可控质量可控药效学研究资料药效学研究资料机制清楚、有效机制清楚、有效机制清楚机制清楚药动学研究资料药动学研究资料满足满足I I期临床要求期临床要求满足满足I I期临床要求期临床要求安全性评价资料安全性评价资料满足上市要求满足上市要求满足满足I I期临床要求期临床要求综述资料综述资料要求高，水平低要求高，水平低水平高水平高临床试验方案临床试验方案要求低，可以修要求低，可以修改。改。要求高，不能修要求高，不能修改。改。4 4y yI期临床试验方案设计必需资料n n药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）；n n临床前药效学资料（药理作
3、用）；n n临床前药动学资料（参数、代谢机制）；n n安全性评价资料（NOAEL、DLT等）；n n研究者手册；n n申报的临床试验方案。5 5y yI期临床试验方案设计主要内容n n剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者适合临床给药的安全剂量范围；n n接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；n n安全剂量范围内的单次给药药动学试验；n n接近临床给药剂量的多次给药药动学试验；n n接近临床给药剂量的食物影响试验。6 6y y耐受性试验剂量爬坡起始剂量确定n n2006年，TGN1412期临床试验灾难性意外：n n与T细胞上CD28受体结合,并能够单独激活T细胞,使T细胞增殖分化,进一步激活体内免
4、疫系统。该药物拟应用于类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病及白血病的治疗。n n6名接受药物注射的志愿者,注射后90分钟内都出现严重的全身炎症反应,在输注药物1216小时内病情加重,出现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血而全部被转入ICU接受治疗。在接受药物注射24小时内,志愿者们出现意想不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭。7 7y yn n经抢救,6名志愿者无一例死亡,但反应最严重的Ryan Wilson,在ICU住院治疗3个多月后, 导致全部足趾和3个手指部分切除术。n n所有受试者变成大“象”人。8 8y yn n米芬维回忆道，米芬维回忆道，“ “但是尼诺对我说但是尼诺对我说 别担心，不别
5、担心，不会有什么事的。我去试验这种药，对那些患白血会有什么事的。我去试验这种药，对那些患白血病的人是一种帮助病的人是一种帮助” ”。 n n尼诺：尼诺：“ “我的头开始变得沉重起来，就像里面塞我的头开始变得沉重起来，就像里面塞满了石头，很快出现了幻觉：各种颜色不断地闪满了石头，很快出现了幻觉：各种颜色不断地闪过，当时好像在与一个想像中的人聊天，讨论一过，当时好像在与一个想像中的人聊天，讨论一个非常美好的世界。个非常美好的世界。” ”9 9y yn n试验剂量仅为猕猴安全剂量的1/500；n n人体的记忆T细胞可能是造成TGN1412期临床试验志愿者多器官功能衰竭的关键因素；n n将记忆T细胞的
6、表面分子CD28激活后注射到健康小鼠体内,这些细胞马上从血液游走到多个器官内,包括肾脏、心脏和肠道 。 1010y yn n传统起始剂量确定方法：1.1.改良的改良的BlackwellBlackwell方法计算方法计算: :2 2种动物急性毒性试验种动物急性毒性试验LD50LD50的的1/6001/600，2 2种动物亚急性毒性试验中出现种动物亚急性毒性试验中出现毒性剂量的毒性剂量的1/601/60。以上述。以上述4 4 种剂量中的最小剂量种剂量中的最小剂量作为人用初试剂量作为人用初试剂量( (按按kgkg体重折算体重折算) ) 。2.2.DolleryDollery 法法: :采用最敏感动物
7、最小有效量的采用最敏感动物最小有效量的1%1%2%2%或或同类药物临床治疗剂量的同类药物临床治疗剂量的1/101/10。3.3.改良的改良的FibonacciFibonacci法法: :一般用于可接受一定毒性药物的一般用于可接受一定毒性药物的临床试验（如抗肿瘤药物）以小鼠急性毒性临床试验（如抗肿瘤药物）以小鼠急性毒性LD50 LD50 的的1/100 ,1/100 ,或大动物最低毒性剂量的或大动物最低毒性剂量的1/401/401/301/30。 1111y yn n根据NOAEL计算人体起始剂量：1.1.根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL；2.2.选择最佳动物种属的NOAEL；3.3.将N
8、OAEL换算成人等效剂量(HED)；4.4.利用安全系数计算最大推荐起始剂量(MRSD)：MRSD=HED/SF, SF一般取值为10，但可根据不同的情况增加或降低。5.5.综合考虑药理学作用，修订MRSD。1212y yn n高风险产品的人体起始剂量的计算：1.1.确定MABEL（Minimal Anticipated Biological Level ）；2.2.选择更加保险的安全因子；3.3.与NOAEL法确定的MRSD进行比较；4.4.选择最低的剂量水平。 1313y yn n抗肿瘤药物的人体起始剂量的计算：1.1.综合考虑非临床药效、毒理、和药动学/毒动学的研究结果；2.2.保证给药
9、剂量大于有效剂量，低于中毒剂量；3.3.尽量不要使过多的受试者长时间暴露于无效剂量。 1414y y剂量递增方案 n nFibonacci法 1.1.基本原则：综合考虑起始剂量与药理学活性剂量和毒性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特征等因素；2.2.递增方案：1n、2n、3.3n、5n、7n ,此后以33%递增；3.3.最大剂量的估计：(1) 动物长期毒性试验中毒剂量的的l/10。(2) 动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5l/2。 4.4.注意点：（1）从小剂量组到大剂量组逐步进行 （2）每位受试者只用一种剂量 。1515y yMTD确定n n传统3+3法： 将选定剂量组中的最低剂量将选定剂
10、量组中的最低剂量d di i作为试验起始剂量作为试验起始剂量, ,每次安排每次安排3 3个病人进入试验个病人进入试验, ,并按下面方式进行剂并按下面方式进行剂量的增加量的增加: :(1) (1) 评估剂量评估剂量d di i下的下的3 3 个病人个病人a)a)如果没有出现中毒现象如果没有出现中毒现象, ,则增加到下一个剂量则增加到下一个剂量d di+1i+1 。b)b)如果出现中毒现象如果出现中毒现象, ,但中毒人数但中毒人数 1 1人人, ,则执行第则执行第2 2步步; ;否则否则, ,停止试验且推荐停止试验且推荐d di-1i-1为为MTD.MTD.(2) (2) 在剂量在剂量d di i
11、下重新评估另外下重新评估另外3 3个病人个病人如果总中毒人数如果总中毒人数 2 2人人, ,则增加到下一个剂量则增加到下一个剂量d di+1i+1; ;否则否则, ,停止试验且推荐停止试验且推荐d di-1i-1为为MTD. MTD. 1616y y多次给药耐受性试验设计n n考虑接近MTD剂量；n n考虑预计的II期临床最大给药剂量；n n考虑药动学的线性范围。ParametersParametersNifeiweiluoNifeiweiluo Dose Dose200 mg200 mg400 mg400 mg800 mg800 mgC Cmaxmax/gL/gL-1-174.4455.05
12、74.4455.05213.26115.40213.26115.40901.98542.23901.98542.23t t1/21/2/h/h3.851.623.851.625.993.415.993.417.362.627.362.62AUCAUC0-t0-t/ / ghLghL-1-1286.53235.31286.53235.31893.28618.68893.28618.684329.302979.244329.302979.24MRTMRT0-0-/h/h4.491.324.491.326.312.796.312.796.961.616.961.61K Ke e/h/h-1-10.2
13、160.0980.2160.0980.1690.1250.1690.1250.1040.030.1040.031717y y200mg 单次给药与多次给药药时曲线单次给药与多次给药药时曲线1818y y400mg 单次给药与多次给药药时曲线单次给药与多次给药药时曲线1919y y单次给药药动学试验n n设计剂量范围包含预计的II期临床试验剂量范围，最大剂量接近MTD；n n以1、2、3或者1、2、4递增剂量，最少3个剂量组，但不限于3个剂量组；n n参考耐受性试验中的药动学预试结果；n n考虑剂量范围内线性动力学评价。2020y y多次给药药动学试验n n考虑与预计的II期临床试验剂量及给药方
14、法相适应；n n至少1个但不限于1个剂量组；n n考虑非线性动力学时的特殊情况；n n考虑导致药动学参数可能与单次给药药动学参数差异的因素。2121y y食物影响试验及其他n n考虑与预计的II期临床试验剂量及给药方法相适应；n n考虑药物的BCS；n n考虑对II期临床试验药动学的建议。n n考虑试验餐与标准餐；2222y y餐名餐名配方配方1 1配方配方2 2配方配方3 3早早 餐餐鸡蛋鸡蛋鸡蛋鸡蛋1 1个个个个肉丝面肉丝面肉丝面肉丝面100g100g（干）（干）（干）（干）小白菜小白菜小白菜小白菜100g100g鸡蛋鸡蛋鸡蛋鸡蛋1 1个个个个肉丝粉肉丝粉肉丝粉肉丝粉100g100g（干）
15、（干）（干）（干）大白菜大白菜大白菜大白菜100g100g鸡蛋鸡蛋鸡蛋鸡蛋1 1个个个个肉丝面肉丝面肉丝面肉丝面100g100g（干）（干）（干）（干）菠菜菠菜菠菜菠菜100g100g午午 餐餐烤鸡翅烤鸡翅烤鸡翅烤鸡翅100g100g青椒炒肉青椒炒肉青椒炒肉青椒炒肉100g100g家常豆腐家常豆腐家常豆腐家常豆腐100g100g炒包菜炒包菜炒包菜炒包菜100g100g米饭米饭米饭米饭100g100g（干）（干）（干）（干）红烧鱼块红烧鱼块红烧鱼块红烧鱼块100g100g花菜炒肉花菜炒肉花菜炒肉花菜炒肉100g100g芹菜香干芹菜香干芹菜香干芹菜香干100g100g炒小白菜炒小白菜炒小白菜炒小白
16、菜100g100g米饭米饭米饭米饭100g100g（干）（干）（干）（干）烧鸡腿烧鸡腿烧鸡腿烧鸡腿100g100g雪里红炒肉雪里红炒肉雪里红炒肉雪里红炒肉100g100g鸡蛋西红柿鸡蛋西红柿鸡蛋西红柿鸡蛋西红柿100100炒大白菜炒大白菜炒大白菜炒大白菜100g100g米饭米饭米饭米饭100g100g（干）（干）（干）（干）晚晚 餐餐红烧牛肉红烧牛肉红烧牛肉红烧牛肉100g100g花菜炒肉花菜炒肉花菜炒肉花菜炒肉100g100g醋熘土豆丝醋熘土豆丝醋熘土豆丝醋熘土豆丝100g100g清炒小白菜清炒小白菜清炒小白菜清炒小白菜100g100g米饭米饭米饭米饭100g100g（干）（干）（干）（干）
17、红烧鸡块红烧鸡块红烧鸡块红烧鸡块100g100g芹菜炒肉芹菜炒肉芹菜炒肉芹菜炒肉100g100g炒大白菜炒大白菜炒大白菜炒大白菜100g100g炒四季豆炒四季豆炒四季豆炒四季豆100g100g米饭米饭米饭米饭100g100g（干）（干）（干）（干）红烧鱼块红烧鱼块红烧鱼块红烧鱼块100g100g青椒炒肉青椒炒肉青椒炒肉青椒炒肉100g100g红烧豆腐红烧豆腐红烧豆腐红烧豆腐100g100g醋熘藕片醋熘藕片醋熘藕片醋熘藕片100g100g米饭米饭米饭米饭100g100g（干）（干）（干）（干）试验餐配方：鸡蛋试验餐配方：鸡蛋2个，牛奶个，牛奶250ml，面包，面包100g，标准餐配方表：标准餐配
18、方表：2323y yI期临床试验设计举例n n尼非韦罗I期临床试验；n n左奥硝唑片I期临床试验；n n注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠I期临床试验；n n左氧氟沙星氯替泼诺依碳酯滴眼液I期临床试验；n n盐酸氨基乙酰丙酸搽剂光动力疗法期临床试验；n n尿酸氧化酶I期临床试验；n nOSI-930 I期临床试验。2424y y尼非韦罗I期临床试验n n单次给药耐受性试验(起始剂量、递增方案、MTD)：800mg未出现DLT。n n药动学预试验：800 mg组在给药前和后0.5,1,2,3,4h抽取静脉血3mL。2525y yn n单次药动学试验、食物影响试验：2626y yn n多次给药耐受性及药动
19、学试验：1.1.DLTDLT为：心脏毒性为：心脏毒性（心电图异常改变）、（心电图异常改变）、肝脏毒性（肝脏毒性（ALTALT、ASTAST升高）、高甘油升高）、高甘油三酯血症（血甘油三三酯血症（血甘油三酯升高）。酯升高）。2.2.400mg400mg组，组，5 5人人6 6次心次心电图异常，为电图异常，为DLTDLT，且药物累积超过且药物累积超过800mg800mg单次给药。结单次给药。结束试验。束试验。 400mg 单次给药与多次给药药时曲线单次给药与多次给药药时曲线200mg 单次给药与多次给药药时曲线单次给药与多次给药药时曲线2727y y左奥硝唑片I期临床试验n n单次给药耐受性试验：
20、组号组号1 12 23 34 45 5递增比例递增比例起始量起始量起始量起始量100100%100100%50%50%33%33%每人单次剂量每人单次剂量（mgmg）250250500500100010001500150020002000受试者数受试者数6 68 88 88 86 6 奥硝唑的临床用量单次口服可达奥硝唑的临床用量单次口服可达1.5 g，静滴每次可达，静滴每次可达0.5-1.0 g，每，每12小时小时1次，治疗严重阿米巴痢疾和阿米巴胧肿：成人口服，每次，治疗严重阿米巴痢疾和阿米巴胧肿：成人口服，每日日1 g，连用，连用560日不等，由此可知，奥硝唑的安全性较好。临床日不等，由此可
21、知，奥硝唑的安全性较好。临床前的研究表明，左旋体和外消旋体毒性接近，综合考虑，选择前的研究表明，左旋体和外消旋体毒性接近，综合考虑，选择2000 mg作为最大剂量。作为最大剂量。 2828y yn n多次给药耐受性：1500mg，QD,7d。n n单次给药药动学试验：n n多次给药药动学试验：500mg2929y yn n食物影响试验：3030y y注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠I期临床试验n n单次给药耐受性试验n n多次给药耐受性试验组号组号1 12 23 34 4多次多次递增比例递增比例起始量起始量起始量起始量100%100% 100%100%33%33%每人单次剂量每人单次剂量（g g）1
22、 12 23 34 43 3受试者数受试者数8+28+28+28+28+28+28+28+28+28+23131y yn n药动学试验单次给药单次给药CTX多次给药多次给药CTX3232y y单次给药单次给药TAZ多次给药多次给药TAZ3333y yn n食物影响试验（未设计）n n药物相互作用试验3434y y左氧氟沙星氯替泼诺依碳酯滴眼液I期临床试验n n从临床批件解析研究目的3535y yn n如何保证安全有效性1.1.全身安全性：给药剂量远低于口服给药剂量。2.2.局部刺激性：需要重点考察。3.3.局部无关药理作用：激素的升眼压作用。4.4.全身药理作用：眼部吸收可否达到足够的全身药理
23、作用浓度。3636y yn n耐受性试验：单眼给药。给药方法为每3小时1次，每次1滴，单眼给药，另一侧给予安慰剂，上午8：00开始给药，共给药5次。连续给药7天。记录眼部刺激反应及生命体征，每天最后一次给药后利用非接触性眼压计测定眼压。 1.1.为什么没有剂量递增（剂量或者给药次数递增）？2.2.为什么不设计单次给药耐受性？3.3.为什么连续给药7天？4.4.为什么要测眼压？ 3737y yn n药动学试验：给药方法为每3小时1次，每次1滴，双眼给药，上午8：00开始给药，共给药5次。连续给药7天。第7天每次给药前采集血样6ml，最后1次给药后0.5h、1.0h、1.5h、2.0h、3h采集血
24、样6ml。记录眼部刺激反应及生命体征，每天最后一次给药后利用非接触性眼压计测定眼压。1.1.为什么药动学设计与其他药物不同？2.2.为什么要双眼给药？ 3838y yALA-PDT期临床试验n n治疗痤疮基本原理：1.1.病因：皮脂腺功能亢进；毛囊皮脂腺导管角化过度，毛囊口变小或堵塞，皮脂分泌排泄不畅淤积在毛囊口，形成粉刺；微生物的异常生长引起炎症反应，导致红肿化脓等现象。2.2.药理作用： ALA-PDT同时具有有效的抑制皮脂腺的分泌、抑制毛囊口上皮细胞的角质化、杀死毛囊内痤疮病原微生物等三个方面的作用。3.3.机制：ALA进入毛囊，转变为原卟啉IX，在与皮脂有亲和力聚集，在合适的光照下，产
25、生新生态氧。 3939y y4040y yALA-PDT期临床试验n n批件解析：4141y yn n拟解决问题：1.1.给药剂量安全性问题：产生毒性原因。2.2.光照波长（不同波长光，穿透力不同）？3.3.如何搽药（搽药浓度、搽药时间、避光时间）？4.4.治疗时光剂量问题（什么强度的光强度刺激性小，但是疗效好）？4242y yn n试验设计：1.1.光敏剂在病灶部位的聚集、最佳起始光照时间及搽剂浓度的考察: (5%、10%、20%，给药后不同时间，41710 nm 照射下采集用药部位的荧光图像 )。2.2.用药后避光时间的考察：给药后，病灶部位及血液中原卟啉浓度回到正常水平时间。3.3.AL
26、A-PDT治疗的安全性、耐受性评价及初步疗效评价：照射总剂量分别为20 J/cm2（8例）、40 J/cm2（8例）、60 J/cm2（8例）、80 J/cm2（8例），每2周照射1次，共4次。 4343y y4444y y4545y y4646y y4747y y尿酸氧化酶I期临床试验n n批件解析：4848y yn n受试者入选问题（人群：为什么I期没有选择化疗后高尿酸血症患者？排除高敏体质）；n n药效评判标准（酶活性、血尿酸浓度、尿尿酸浓度）；n n抗体产生；n n注意事项（过敏问题）。4949y yn n单次给药耐受性：1.1.健康自愿者；2.2.起始剂量及递增方案：0.05mg/k
27、g（1/6治疗剂量）、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg及0.4mg/kg；3.3.MTD确定：传统3+3，国外相同产品临床给药剂量的2倍预设为MTD。 n n多次给药耐受性：没有设计。5050y yn n单次给药药动学试验：1.1.药动学：单次给药前以及给药后1、2、4、6、8、14、16、24小时，第2、3天每天早上8时及晚上20时采集血样5mL，用于测定血浆尿酸及尿酸氧化酶活性；2.2.抗体产生及消失：第7、14天早上采集血样5ml，用于测定抗尿酸氧化酶抗体。 n n多次给药药动学：没有设计。5151y yn n患者单次给药耐受性试验及初步疗效评价 ：1.1.受试者：6例肿瘤化疗后高尿酸患者参与试验。2.2.剂量设计:给药剂量为健康自愿者试验中无DLT最高剂量。3.3.药动学：静脉注射给药前以及给药后1、2、4、6、8、14、16、24小时，第2、3天每天早上8时及晚上20时采集血样5mL，用于测定血浆尿酸及尿酸氧化酶活性。4.4.抗体产生及消失：第7、14天早上采集血样5ml，用于测定抗尿酸氧化酶抗体。 5252y y
