②细胞信转导异常与疾病

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1、刘志跃刘志跃病理生理教研室病理生理教研室IMMCSignal Transduction And Disease2021.10Contents细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述1 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病* *3信号转导治疗信号转导治疗信号转导治疗信号转导治疗42细胞信号转导异常的环节细胞信号转导异常的环节细胞信号转导异常的环节细胞信号转导异常的环节* *当今生命科学研究中的一个中心问题是关当今生命科学研究中的一个中心问题是关于细胞代谢、生长、发育、适应、防御和凋亡于细胞代谢、生长、发育

2、、适应、防御和凋亡等的调节机制，以及调控异常与疾病，特别是等的调节机制，以及调控异常与疾病，特别是与一些重大疾病如：与一些重大疾病如：肿瘤、心血管病、糖尿病肿瘤、心血管病、糖尿病及老年性痴呆及老年性痴呆的关联。这些问题与生物信号分的关联。这些问题与生物信号分子所携带的信息在细胞内的传递有关。子所携带的信息在细胞内的传递有关。一、细胞信号转导系统概述一、细胞信号转导系统概述细胞信号转导研究的细胞信号转导研究的 两大主要任务两大主要任务说明重大疾病发生开展机制肿瘤肿瘤 糖尿病糖尿病 心血管病心血管病 老年痴呆老年痴呆认识生命过程认识生命过程揭示生命本质揭示生命本质细胞代谢细胞代谢生长发育生长发育防

3、御适应防御适应细胞凋亡细胞凋亡 细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程为细胞信号转导cellular signal transduction。 这是细胞对外界刺激做出应答反响的根本生物学方式。 一细胞信号转导的根本过程一细胞信号转导的根本过程细胞信号转导的概念：细胞信号转导的概念：细胞信号转导的概念：细胞信号转导的概念：细胞中存在的这个能调节细胞代谢、功细胞中存在的这个能调节细胞代谢、功能、增殖分化、凋亡和应激反响的信号转能、增殖分化、凋亡和应激反响的信号转导系统，由四局部组成：导系统，由四局部组成：1.细胞信号分子细胞

4、信号分子2.能接收信号的特定的受体能接收信号的特定的受体3.受体后的信号转导通路受体后的信号转导通路4.作用终端作用终端不同的信号转导通路间具有相互联系和作用不同的信号转导通路间具有相互联系和作用(crosstalk)，形成复杂的网络。，形成复杂的网络。 生物细胞所接受的信号既可以使物理信生物细胞所接受的信号既可以使物理信号也可以是化学信号，但是在有机体间和细号也可以是化学信号，但是在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。1、细胞信号分子、细胞信号分子1 1 1 1物理信号：光物理信号：光物理信号：光物理信号：光/ / / /电电电电/ / / /

5、压力压力压力压力/ / / /紫外线紫外线紫外线紫外线/ / / /热热热热/ / / /容积容积容积容积/ / / /渗透渗透渗透渗透压压压压2 2 2 2化学信号：从产生和作用方式来看可分为内分化学信号：从产生和作用方式来看可分为内分化学信号：从产生和作用方式来看可分为内分化学信号：从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导的体液因子和泌激素、神经递质、局部化学介导的体液因子和泌激素、神经递质、局部化学介导的体液因子和泌激素、神经递质、局部化学介导的体液因子和气体分子等，也可以是代谢产物气体分子等，也可以是代谢产物气体分子等，也可以是代谢产物气体分子等，也可以是代谢产物/

6、 / / /药物药物药物药物/ / / /毒物。毒物。毒物。毒物。 典型的细胞信号转导过程是由受体接受信典型的细胞信号转导过程是由受体接受信号，并启动细胞内信号转导通路的过程。号，并启动细胞内信号转导通路的过程。2、受体、受体细胞受体分为两种：细胞受体分为两种：细胞受体分为两种：细胞受体分为两种： 膜受体：膜受体：膜受体：膜受体：GPCRGPCR家族，家族，家族，家族，RTK(TPK)RTK(TPK)家族，细家族，细家族，细家族，细胞因子受体超家族，胞因子受体超家族，胞因子受体超家族，胞因子受体超家族，PTSKPTSK型受体型受体型受体型受体(TGF(TGFR)R)家族家族家族家族, ,死亡因

7、子受体家族死亡因子受体家族死亡因子受体家族死亡因子受体家族(TNFR/Fas)(TNFR/Fas)，离子通道型受体，离子通道型受体，离子通道型受体，离子通道型受体以及粘附分子以及粘附分子以及粘附分子以及粘附分子( (钙粘素钙粘素钙粘素钙粘素/ /整合素整合素整合素整合素) )等。图等。图等。图等。图7-17-1 核受体：核受体：核受体：核受体：甾体类激素、甲状腺激素、维甲酸甾体类激素、甲状腺激素、维甲酸、1,25(OH)2VitD3受体受体高度专一性高度专一性高亲和力信息分子浓度低高亲和力信息分子浓度低10-8mol/L可饱和性可饱和性可逆性可逆性特定的作用模式特定的作用模式2、受体、受体细胞

8、受体的特点：细胞受体的特点：3、受体后信号转导通路、受体后信号转导通路1 1细胞内的信息分子第二信使细胞内的信息分子第二信使Ca2+、cAMP、cGMP、IP3、DAG、NO、CO、Ceramide神经酰胺等神经酰胺等2 2受体后信号转导蛋白受体后信号转导蛋白G蛋白、蛋白、AC、GC、磷脂酶、磷脂酶、PKA、PKG、PKC、MAPK、PI3K、CaM 、CaM激酶激酶3 3细胞内信号转导的主要通路细胞内信号转导的主要通路细胞信号转导的主要途径至少有下述五条途径：细胞信号转导的主要途径至少有下述五条途径：细胞信号转导的主要途径至少有下述五条途径：细胞信号转导的主要途径至少有下述五条途径： 3、受

9、体后信号转导通路、受体后信号转导通路GG蛋白介导的信号转导途径蛋白介导的信号转导途径蛋白介导的信号转导途径蛋白介导的信号转导途径 AC/PLCAC/PLC 受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径 非受体酪氨酸蛋白激酶途径非受体酪氨酸蛋白激酶途径非受体酪氨酸蛋白激酶途径非受体酪氨酸蛋白激酶途径 受体鸟苷酸环化酶信号转导途径受体鸟苷酸环化酶信号转导途径受体鸟苷酸环化酶信号转导途径受体鸟苷酸环化酶信号转导途径 核受体信号转导途径核受体信号转导途径核受体信号转导途径核受体信号转导途径 可以激活可以激活MAPK/PKC/P

10、I3K三条途径三条途径共同特征是受体本身不具有共同特征是受体本身不具有TPK活性，配体主要是激素活性，配体主要是激素和细胞因子，其调节机制差异很大。如和细胞因子，其调节机制差异很大。如TNF受体家族、离受体家族、离子通道型受体家族、与子通道型受体家族、与PTK连接的受体家族等。连接的受体家族等。NO、COGCcGMPPKG，磷酸化靶蛋白发挥作用。，磷酸化靶蛋白发挥作用。受体分布于胞浆或核内，本质上都是配体调控的转录因子。受体分布于胞浆或核内，本质上都是配体调控的转录因子。GG蛋白蛋白蛋白蛋白GTP-bindingproteinGTP-bindingprotein是指可与鸟嘌吟核苷酸可逆性结合的

11、蛋白是指可与鸟嘌吟核苷酸可逆性结合的蛋白是指可与鸟嘌吟核苷酸可逆性结合的蛋白是指可与鸟嘌吟核苷酸可逆性结合的蛋白质家族。它是质家族。它是质家族。它是质家族。它是GG蛋白偶联受体与效应蛋白间的信号转蛋白偶联受体与效应蛋白间的信号转蛋白偶联受体与效应蛋白间的信号转蛋白偶联受体与效应蛋白间的信号转换器分子开关，可分为两类：换器分子开关，可分为两类：换器分子开关，可分为两类：换器分子开关，可分为两类： 由由由由 、 和和和和 亚单位组成的异三聚体，在膜受亚单位组成的异三聚体，在膜受亚单位组成的异三聚体，在膜受亚单位组成的异三聚体，在膜受体与效应器之间的信号转导中起中介作用；体与效应器之间的信号转导中起

12、中介作用；体与效应器之间的信号转导中起中介作用；体与效应器之间的信号转导中起中介作用；小分子小分子小分子小分子GG蛋白蛋白蛋白蛋白21-28KD21-28KD, ,只具有只具有只具有只具有GG蛋白蛋白蛋白蛋白 亚基的功能，在细胞内进行信号转导。亚基的功能，在细胞内进行信号转导。亚基的功能，在细胞内进行信号转导。亚基的功能，在细胞内进行信号转导。 G 蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径7 7 7 7次跨膜的次跨膜的次跨膜的次跨膜的GG蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体(GPCRs，GProteincouplingreceptors)：是目前发现的最大的受体超家族：

13、是目前发现的最大的受体超家族,有有150种以上种以上,它们在结构上的共同特征是由单一肽链它们在结构上的共同特征是由单一肽链7次穿越膜所构成。次穿越膜所构成。G-protein Coupled Receptors (GPCR) 靶蛋白靶蛋白 靶基因靶基因 PKC 靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化 转录转录 磷酸化磷酸化 G G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶PIP2内皮素受体内皮素受体A、 1受体受体 PKA DAG DAG Ca2+释放释放 -受体受体胰高血糖素胰高血糖素RA、 2 、 M受体受体 Gs Gi i Gq +入入C核核 +CREBCREPLC

14、cAMP IP3IP3磷磷脂脂酶酶途途径径腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶途途径径RTK信号转导途径信号转导途径C-MycSAP-1E1K-1C-jun ATF-2MaxRasMEK1/2RafERKsDifferentiation，proliferation，death，expression of cytokine Growth factorstressLPS,hypertonicityPAKTAK/ASK/MLKMKK3/6P38sGCK/NIKMEKK1/2/3/4MEK4/7JNKsMAPKKKKMAPKKKMAPKKMAPKSAPKs 受体位于胞内或核内，受体位于胞内或核内， 配体是配体是类

15、固醇激素类固醇激素/甲状甲状腺素腺素类，类，实质是配体依实质是配体依赖性转录调节因子赖性转录调节因子。核受体核受体: :类固醇激素类固醇激素/甲状腺素受体家族甲状腺素受体家族 核受体核受体配体配体配体配体转录调节转录调节甾体类甾体类维甲酸维甲酸甲状腺激素甲状腺激素细胞核细胞核4、作用终端、作用终端 信号转导通路效应终端：是一系列复杂信信号转导通路效应终端：是一系列复杂信信号转导通路效应终端：是一系列复杂信信号转导通路效应终端：是一系列复杂信号经各种转导途径调节效应器反响后引起的号经各种转导途径调节效应器反响后引起的号经各种转导途径调节效应器反响后引起的号经各种转导途径调节效应器反响后引起的最终

16、结果细胞固有生理功能的表达。最终结果细胞固有生理功能的表达。最终结果细胞固有生理功能的表达。最终结果细胞固有生理功能的表达。信号转导过程的终止：信号转导过程的终止：信号转导过程的终止：信号转导过程的终止：1配体配体(信号分子信号分子)被降解、失活、重吸收被降解、失活、重吸收2受体被内吞受体被内吞3第二信使被降解第二信使被降解4GTP被水解被水解5信号转导蛋白被磷酸酶去磷酸信号转导蛋白被磷酸酶去磷酸1 1、信号对靶蛋白的调节、信号对靶蛋白的调节信号信号信号信号 传到终端传到终端传到终端传到终端作用于靶分子作用于靶分子作用于靶分子作用于靶分子生物效应；生物效应；生物效应；生物效应； 信号转导通路对

17、靶蛋白调节最重要的方式是：信号转导通路对靶蛋白调节最重要的方式是：信号转导通路对靶蛋白调节最重要的方式是：信号转导通路对靶蛋白调节最重要的方式是： 可逆性的磷酸化调节可逆性的磷酸化调节二细胞信号转导系统的调控二细胞信号转导系统的调控信号转导蛋白通常有信号转导蛋白通常有信号转导蛋白通常有信号转导蛋白通常有活性活性活性活性和和和和非活非活非活非活两种形式，两种形式，两种形式，两种形式，控制其活性的方式有：控制其活性的方式有：控制其活性的方式有：控制其活性的方式有：1 1通过配体调节：通过配体调节：通过配体调节：通过配体调节：胞外或胞内信号结合相应受体激活信号转导通路。胞外或胞内信号结合相应受体激活

18、信号转导通路。胞外或胞内信号结合相应受体激活信号转导通路。胞外或胞内信号结合相应受体激活信号转导通路。2 2通过通过通过通过GG蛋白调节：蛋白调节：蛋白调节：蛋白调节： 胞外信号结合相应受体并激活胞外信号结合相应受体并激活胞外信号结合相应受体并激活胞外信号结合相应受体并激活GG蛋白方能转导信号。蛋白方能转导信号。蛋白方能转导信号。蛋白方能转导信号。3 3通过可逆磷酸化调节：通过可逆磷酸化调节：通过可逆磷酸化调节：通过可逆磷酸化调节：通过磷酸化的级联反响来进行信号传递通过磷酸化的级联反响来进行信号传递通过磷酸化的级联反响来进行信号传递通过磷酸化的级联反响来进行信号传递MAPKMAPK4 4通过受

19、体调节：通过受体调节：通过受体调节：通过受体调节：通过改变受体的数量和亲和力来调节靶蛋白的反响通过改变受体的数量和亲和力来调节靶蛋白的反响通过改变受体的数量和亲和力来调节靶蛋白的反响通过改变受体的数量和亲和力来调节靶蛋白的反响1 1、信号对靶蛋白的调节、信号对靶蛋白的调节二细胞信号转导系统的调控二细胞信号转导系统的调控 受体数量的调节受体的细胞内化受体数量的调节受体的细胞内化/ /内吞内吞再循环再循环 受体亲和力的调节受体亲和力的调节 ( RP & RdP ( RP & RdP 重要重要 ) ) 受体下调受体下调(down regulation)(down regulation)或减敏或减敏(

20、desensitization)(desensitization) 前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激前者指受体数量减少，后者指靶细胞对配体刺激的反响性减弱或消失。的反响性减弱或消失。 受体上调受体上调(up regulation)(up regulation)或增敏或增敏(hypersensitivity)(hypersensitivity) 是指受体数量增多或使靶细胞对配体的刺激反响是指受体数量增多或使靶细胞对配体的刺激反响过度。过度。二细胞信号转导系统的调控二细胞信号转导系统的调控受体磷酸化与脱磷酸化受体磷酸化与脱磷酸化受体磷酸化与脱磷酸化受体磷酸化与脱磷酸化L LLP PGsG

21、sGsGsLP P抑制蛋白抑制蛋白P PP P抑制蛋白抑制蛋白P P受体去磷酸化受体去磷酸化PKAGRK内吞内吞再循环再循环降解降解溶酶体溶酶体低低pH1 1可逆的磷酸化快速调节效应蛋白的活性可逆的磷酸化快速调节效应蛋白的活性可逆的磷酸化快速调节效应蛋白的活性可逆的磷酸化快速调节效应蛋白的活性2 2 2 2通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应 调节代谢酶、离子通道、离子泵、受体、运输蛋白、收缩调节代谢酶、离子通道、离子泵、受体、运输蛋白、收缩蛋白、核内蛋白的活性功能，引起快速效应

22、，如神经兴奋蛋白、核内蛋白的活性功能，引起快速效应，如神经兴奋/抑抑制、肌肉收缩、腺体分泌、离子转运和物质代谢等。制、肌肉收缩、腺体分泌、离子转运和物质代谢等。胞外启动：胞外启动：PK固有转录因子固有转录因子调节调节c-fos/c-jun等表达等表达通用转录因子通用转录因子入细胞核入细胞核诱导晚响应基因诱导晚响应基因细胞分裂细胞分裂/分化分化细胞结构或功能改变和应激反响细胞结构或功能改变和应激反响胞内启动：甾体激素胞内启动：甾体激素胞内作为转录因子的受体胞内作为转录因子的受体靶基因转靶基因转录录缓慢的生物效应缓慢的生物效应二细胞信号转导系统的调控二细胞信号转导系统的调控2 2、信号转导信号转导

23、调节效应终端的主要方式调节效应终端的主要方式细胞信号转导工作模式细胞信号转导工作模式动态性动态性非线性非线性 Cell Signaling Net 正常信号发放正常信号发放/接收接收/胞内传递胞内传递/靶蛋白靶蛋白效应是一完整过程，其中任一环节或多个环节的效应是一完整过程，其中任一环节或多个环节的障碍均会影响最终效应，造成与之相关的细胞代障碍均会影响最终效应，造成与之相关的细胞代谢和功能障碍。谢和功能障碍。引起信号转导异常的主要环节：引起信号转导异常的主要环节： 细胞外信号发放异常细胞外信号发放异常细胞外信号发放异常细胞外信号发放异常 受体信号转导异常受体信号转导异常受体信号转导异常受体信号转

24、导异常 受体后信号转导通路成分异常受体后信号转导通路成分异常受体后信号转导通路成分异常受体后信号转导通路成分异常 二、二、细胞信号转导细胞信号转导异常的环节异常的环节G蛋蛋白白 效效应应器器细胞外细胞外细胞膜细胞膜细胞内细胞内蛋蛋白白激激酶酶 酪酪氨氨酸酸 受受体体 胞胞间间信信号号 外外界界环环境境刺刺激激Ca2+Ca2+调节调节蛋白蛋白CaMPKCa2+ CaM酶蛋白酶蛋白磷酸化磷酸化修饰修饰CaM结结合蛋白合蛋白细细胞胞反反响响PKCa2+cAMPPKAI P3DGPKC第一第一信使信使第二第二信使信使膜上信号膜上信号转换系统转换系统主要胞内信号通路孙大业主要胞内信号通路孙大业 1993

25、IP3：三磷酸肌醇：三磷酸肌醇 ，DG：二酰甘油，：二酰甘油， PKA：依赖：依赖cAMP的蛋白激酶，的蛋白激酶， PKC：依赖：依赖Ca2+与磷脂的蛋白激酶，与磷脂的蛋白激酶， PKCa2+ ：依赖：依赖Ca2+的蛋白激酶，的蛋白激酶，PKCa2+CaM：依赖：依赖Ca2+CaM的蛋白激酶，的蛋白激酶，一细胞外信号发放异常一细胞外信号发放异常 配体产生配体产生配体产生配体产生使受体和信号转导通路过度激活也使受体和信号转导通路过度激活也能导致细胞功能和代谢的紊乱：能导致细胞功能和代谢的紊乱： 1 1 1 1、神经、神经、神经、神经/ / / /体液因子分泌异常体液因子分泌异常体液因子分泌异常体

26、液因子分泌异常(或或或或) ) ) ) 配体产生配体产生配体产生配体产生 或拮抗因素或拮抗因素或拮抗因素或拮抗因素 不能充分激活相应信号不能充分激活相应信号转导通路可影响细胞功能：转导通路可影响细胞功能： 如胰岛素如胰岛素或抗体或抗体：糖尿病；：糖尿病；GH：侏儒：侏儒如甲状腺素如甲状腺素：甲亢；脑内兴奋性递质谷氨酸：甲亢；脑内兴奋性递质谷氨酸/ /天冬氨酸天冬氨酸：可造成神经兴奋性毒性：可造成神经兴奋性毒性 1 1病原体及其产物的刺激病原体及其产物的刺激 如各种炎症时，如各种炎症时，LPSLPS能够与能够与TollToll样受体结合样受体结合激活激活NF-NF- B B/ /MAPKMAPK

27、等级联反响。等级联反响。 2 2导致细胞损伤的理化刺激导致细胞损伤的理化刺激 细胞能通过不同方式识别或感受细胞能通过不同方式识别或感受DNADNA的损伤性的损伤性刺激射线刺激射线/ /活性氧活性氧/ /化学诱变剂等或非损伤性刺化学诱变剂等或非损伤性刺激切应力激切应力/ /创伤创伤/ /渗透压改变渗透压改变/ /缺氧等，诱发细胞缺氧等，诱发细胞内信号转导，内信号转导， 产生细胞应激反响防御、凋亡、坏产生细胞应激反响防御、凋亡、坏死。死。2 2 2 2、病理性或者损伤性刺激、病理性或者损伤性刺激、病理性或者损伤性刺激、病理性或者损伤性刺激 一细胞外信号发放异常一细胞外信号发放异常二受体信号转导异常

28、二受体信号转导异常 受体异常可由编码受体的基因突变、免疫受体异常可由编码受体的基因突变、免疫学因素和继发性改变三方面变化所致。学因素和继发性改变三方面变化所致。 基因突变可使受体数量改变或功能异常基因突变可使受体数量改变或功能异常基因突变可使受体数量改变或功能异常基因突变可使受体数量改变或功能异常( ( ( (受配体结合受配体结合受配体结合受配体结合/ / / /RPKRPK活性活性活性活性/ / / /核受体转录调节核受体转录调节核受体转录调节核受体转录调节) ) ) )；受体正常但相关或辅助因；受体正常但相关或辅助因；受体正常但相关或辅助因；受体正常但相关或辅助因子缺陷亦可致受体功能异常。

29、子缺陷亦可致受体功能异常。子缺陷亦可致受体功能异常。子缺陷亦可致受体功能异常。 1、遗传性受体病：受体缺陷或过度激活。引起相关缺陷(FH/肾性尿崩/色盲等) /激素抵抗综合症/TSHR激活突变致甲亢等。(基因突变发生在生殖细胞所致) 2、自身免疫性受体病：Graves病/桥本病/重症肌无力 3、继发性受体异常：受体上调/下调代偿/用药三受体后的信号转导通路成分异常三受体后的信号转导通路成分异常 也可以由于配体异常也可以由于配体异常或者病理性刺激所致。或者病理性刺激所致。 霍乱霍乱 肢端肥大症肢端肥大症 糖尿病糖尿病受体后的信号转导通路成分异常可以受体后的信号转导通路成分异常可以由基因突变所致，

30、主要见于遗传病或肿瘤。由基因突变所致，主要见于遗传病或肿瘤。三、细胞信号转导异常与疾病三、细胞信号转导异常与疾病细胞内的信号转导系统是个十分复杂的网细胞内的信号转导系统是个十分复杂的网络，在每个层次上都受到严密的控制，同时它络，在每个层次上都受到严密的控制，同时它们又控制着细胞内几乎所有的生命活动。们又控制着细胞内几乎所有的生命活动。信号转导链信号转导链信号转导链信号转导链中某一成分或某些成分的缺失中某一成分或某些成分的缺失减少或结构异常，可使信号转导过程减弱或中减少或结构异常，可使信号转导过程减弱或中断，从而影响到与这种信号转导相关的细胞代断，从而影响到与这种信号转导相关的细胞代谢和功能，因

31、此会导致相应的疾病。谢和功能，因此会导致相应的疾病。受体病：受体病：因受体的数量、结构或调因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为中应有的效应所引起的疾病称为受体病受体病或或受体异常症。受体异常症。 受体异常可以表现为：受体异常可以表现为：受体下调受体下调/减敏减敏受体上调受体上调/增敏增敏一受体异常与疾病一受体异常与疾病 局部受体信号转导障碍相关性疾病 分 类 累及的受体 主要临床特征 1、遗传性受体病 膜受体异常 家族性高胆固醇血症 LDL受体 血浆LDL升高，动脉粥样硬化 家族性肾性尿崩症 ADH V2型受

32、体 男性发病，多尿、口渴和多饮 视网膜色素变性 视紫质 进行性视力减退 遗传性色盲 视锥细胞视蛋白 色觉异常 严重联合免疫缺陷症 IL-2受体 链 T细胞减少或缺失，反复感染 II型糖尿病 胰岛素受体 高血糖，血浆胰岛素正常或升高 核受体异常 佝偻病性骨损害，秃发； VitD抵抗性佝偻病 VitD受体 继发性甲状旁腺素增高 雄激素抵抗综合征 雄激素受体 不育症，睾丸女性化 甲状腺素抵抗综合征 甲状腺素受体 甲状腺功能减退，生长缓慢 雌激素抵抗综合征 雌激素受体 骨质疏松，不孕症 糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体 多毛症，性早熟，低肾素性高血压 分分 类类 累及的受体累及的受体 主要临床特征

33、主要临床特征 2 2、自身免疫性受体病自身免疫性受体病重症肌无力重症肌无力Ach受体受体活动后肌无力活动后肌无力自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病刺激性刺激性TSH受体受体甲亢和甲状腺肿大甲亢和甲状腺肿大抑制性抑制性TSH受体受体甲状腺功能减退甲状腺功能减退II型糖尿病型糖尿病胰岛素受体胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素高血糖，血浆胰岛素N或或 艾迪生病艾迪生病ACTH受体受体色素沉着，乏力，血压低色素沉着，乏力，血压低 3. 3. 继发性受体异常继发性受体异常心力衰竭心力衰竭肾上腺素能受体肾上腺素能受体心肌收缩力降低心肌收缩力降低帕金森病帕金森病多巴胺受体多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬肌张力增高

34、或强直僵硬肥胖肥胖胰岛素受体胰岛素受体血糖升高血糖升高肿瘤肿瘤生长因子受体生长因子受体细胞过度增殖细胞过度增殖 由于编码受体的基因突变使受体缺失、减少或结构异常而引起的疾病。 1家族性高胆固醇血症： (familial hypercholesterolemia，FH) FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常染色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。1 1、遗传性受体病、遗传性受体病一受体异常与疾病一受体异常与疾病7070年代初由年代初由 Brown 和和 Goldstein 报道的第一例受体病，二人在受体报道的第一例受体病，二人在受体病理学研究方面的开创性工作，双获病理学研究方面

35、的开创性工作，双获19851985年诺贝尔医学奖。年诺贝尔医学奖。核核粗粗面面内内质质网网高高尔尔基基体体囊泡囊泡溶溶酶酶体体核核内内体体LDL受体突变的类型及分子机制受体突变的类型及分子机制 (1) (1) 受体合成障碍占受体合成障碍占5050以上以上 (2) (2) 受体转运障碍受体转运障碍(3) (3) 受体与配体结合障碍受体与配体结合障碍 (4) (4) 受体内吞缺陷受体内吞缺陷5 5受体再循环障碍受体再循环障碍 家族性高胆固醇血症患者，家族性高胆固醇血症患者，13岁的女孩岁的女孩60岁的心脏，身岁的心脏，身上长满上长满“黄色瘤黄色瘤”，动脉硬化，动脉硬化/冠心病，冠心病，2005年死

36、于心衰。年死于心衰。（人群发病率为百万分之一人群发病率为百万分之一人群发病率为百万分之一人群发病率为百万分之一）是由肾小管对是由肾小管对ADH反响性降低引起者为肾性尿反响性降低引起者为肾性尿崩症崩症ADH抵抗征，可由下述引起：抵抗征，可由下述引起：遗传性遗传性ADH受体及受体后信息传递异常受体及受体后信息传递异常继发性肾及肾外疾病继发性肾及肾外疾病编码人编码人ADH受体的基因位于受体的基因位于x染色体，故家族染色体，故家族性肾性尿崩症系性连锁遗传，患者多为男性，性肾性尿崩症系性连锁遗传，患者多为男性，1岁岁以内发病以内发病,具有口渴、多饮、多尿等尿崩症的临床具有口渴、多饮、多尿等尿崩症的临床特

37、征，但血中特征，但血中ADH正常，女性携带者一般无病症。正常，女性携带者一般无病症。2 2 2 2家族性肾性尿崩症：家族性肾性尿崩症：家族性肾性尿崩症：家族性肾性尿崩症：1 1、遗传性受体病、遗传性受体病一受体异常与疾病一受体异常与疾病n 发病机制是由于基因突变使发病机制是由于基因突变使ADH受体合成减受体合成减 少少(V2R)或受体胞外环结构异常。或受体胞外环结构异常。(AQP2 )AQP2 1重症肌无力： 重症肌无力是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力。轻者仅眼肌，重者可全身肌肉，严重那么呼吸肌受累而危及生命。2 2、自身免疫性受体病、自身免疫

38、性受体病一受体异常与疾病一受体异常与疾病体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。刺激性抗体：引起细胞对配体反响性增强刺激性抗体：引起细胞对配体反响性增强阻断性抗体：干扰配体与受体的结合，导致细阻断性抗体：干扰配体与受体的结合，导致细胞的反响性降低。胞的反响性降低。眼肌型重症肌无力患者 轻症患者轻症患者受累横纹受累横纹肌稍行活肌稍行活动后即疲动后即疲乏无力，乏无力，休息后恢休息后恢复。复。发病机制发病机制发病机制发病机制为为患者的胸腺上皮细胞及淋巴细患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与胞内含有一种与n-Ach受体结构类似物，其受体结构类似物，其可能作为自身

39、抗原而引起胸腺产生抗可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗n-Ach受体的抗体。受体的抗体。在实验性重症肌无力动物或临床重症肌无在实验性重症肌无力动物或临床重症肌无力患者的血清中可检测到抗力患者的血清中可检测到抗n-Ach受体的抗受体的抗体，其含量与疾病的严重程度呈平行关系。体，其含量与疾病的严重程度呈平行关系。1 1重症肌无力：重症肌无力：Ach运动神经末梢运动神经末梢 Na+内流内流肌纤维收缩肌纤维收缩Ach受体受体抗抗 n-Ach受体抗体受体抗体重症肌无力重症肌无力发病机制发病机制多种甲状腺自身抗体均可引起自身免疫性多种甲状腺自身抗体均可引起自身免疫性甲状腺病，根据自身抗体的性质不同，表现各异

40、。甲状腺病，根据自身抗体的性质不同，表现各异。促甲状腺激素促甲状腺激素TSH受体的抗体分为两种受体的抗体分为两种刺激性刺激性TSH抗体：抗体：其与其与TSH受体结合后能模拟受体结合后能模拟TSH作用，通过激作用，通过激活活G蛋白，促进甲状腺素分泌蛋白，促进甲状腺素分泌，引起甲状腺功，引起甲状腺功能亢进和甲状腺肿大。在能亢进和甲状腺肿大。在Graves病病(弥漫性甲状弥漫性甲状腺肿腺肿)患者血中可检出患者血中可检出 ，在胞外区与，在胞外区与TSH受体受体30-35位位aa残基结合。残基结合。2 2 2 2自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病v刺激性抗体模拟刺激

41、性抗体模拟TSH的作用的作用v促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长v女性女性 男性男性v甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼甲亢、甲状腺弥漫性肿大、突眼 Graves病病 阻断性TSH抗体： “占坑性抗体，可存在于桥本病(慢性淋巴细胞性甲状腺炎)和特发性粘液性水肿患者血中，造成甲低功与受体295-302和385-395位氨基酸残基结合。2 2 2 2自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病自身免疫性甲状腺病v阻断性抗体与阻断性抗体与TSH受体结合受体结合v减弱或消除减弱或消除了了TSH的作用的作用v抑制甲状腺素分泌抑制甲状腺素分泌v甲状腺功能减退、甲状腺功能减

42、退、黏液性水肿黏液性水肿黏液性水肿黏液性水肿(myxedema)桥本氏甲状腺炎桥本氏甲状腺炎甲状腺萎缩甲状腺萎缩（大体）（大体）Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptorEffect site of anti-TSH antibody on TSH receptor这种受体结合部位的不同为解释这种受体结合部位的不同为解释Graves病和桥本病临床特征的差异提供了分子根底。病和桥本病临床特征的差异提供了分子根底。 损伤性变化损伤性变化损伤性变化损伤性变化: : : :如膜磷脂降解引起受体功能降低；如膜磷脂降解引起受体功能降低； 代偿性调节代偿

43、性调节代偿性调节代偿性调节: : : :如配体含量增高引起的受体减敏等，如配体含量增高引起的受体减敏等，以减轻配体对细胞的过度刺激。以减轻配体对细胞的过度刺激。例如，肾上腺素能受体及其细胞内信号转导是例如，肾上腺素能受体及其细胞内信号转导是介导正常及心力衰竭时心功能调控的重要途径。介导正常及心力衰竭时心功能调控的重要途径。一受体异常与疾病一受体异常与疾病3 3、继发性受体异常、继发性受体异常在许多疾病过程中，可因各种信号分子在许多疾病过程中，可因各种信号分子(配配体体)的含量、的含量、pH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性白

44、质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。改变。正常时：心肌细胞有正常时：心肌细胞有 1、 1、 2等受体等受体,其中其中 1受体占受体占70%-80%，是调节心功能主要亚，是调节心功能主要亚型。型。心衰时：心衰时： 受体下调受体下调,尤其尤其 1受体受体50% 2受体对配体敏感性下降，对异丙肾反受体对配体敏感性下降，对异丙肾反响响 受体减敏是对过量儿茶酚胺刺激的代偿反响受体减敏是对过量儿茶酚胺刺激的代偿反响,可可抑制心肌收缩力，减轻心肌损伤，但也是促进心力抑制心肌收缩力，减轻心肌损伤，但也是促进心力衰竭开展的原因之一。衰竭开展的原因之一。此外，受体后信号转导异常，如此外，受体后信号转导

45、异常，如GiGs比例升高，比例升高，亦在心功能障碍中起作用。亦在心功能障碍中起作用。3 3、继发性受体异常、继发性受体异常一受体异常与疾病一受体异常与疾病二受体后信号转导异常与疾病二受体后信号转导异常与疾病(G(G蛋白异蛋白异常常) ) 1、霍乱、霍乱Cholera霍乱是霍乱是G蛋白异常的典型疾病，是由霍乱弧蛋白异常的典型疾病，是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病。菌引起的烈性肠道传染病。患者起病急骤，剧烈呕吐、腹泻，常有严重患者起病急骤，剧烈呕吐、腹泻，常有严重脱水、电解质紊乱和酸中毒，可因循环衰竭而死脱水、电解质紊乱和酸中毒，可因循环衰竭而死亡。霍乱弧菌通过分泌活性极强的外毒素亡。霍乱弧菌通过

46、分泌活性极强的外毒素-霍乱霍乱毒素干扰细胞内信号转导过程。毒素干扰细胞内信号转导过程。缅甸重灾区缅甸重灾区缅甸重灾区缅甸重灾区大雨倾盆大雨倾盆大雨倾盆大雨倾盆难以施救难以施救难以施救难以施救霍乱爆发霍乱爆发霍乱爆发霍乱爆发巴基斯坦洪水已造巴基斯坦洪水已造巴基斯坦洪水已造巴基斯坦洪水已造成成成成30003000人死亡人死亡人死亡人死亡 灾区爆发霍乱灾区爆发霍乱灾区爆发霍乱灾区爆发霍乱2010/8/52010/8/52007.7.9 广州确诊两霍乱病例 A Vibrio cholerae bacterium 2007.9 .2伊拉克北部地区暴发的霍乱已经致使8人丧生霍乱弧菌霍乱弧菌霍乱弧菌霍乱弧菌

47、霍乱弧菌(图片来源：Janice Carr/CDC) Gs (Arg201核糖化核糖化) 肠细胞膜受体GM1神经节苷酯霍乱毒素霍乱毒素霍乱毒素霍乱毒素 (A(A、B B亚基亚基亚基亚基) )BA抑制抑制GTP酶酶无法水解无法水解GGs s -GTP-GTP (处于不可逆激活状态处于不可逆激活状态) AC持续激活持续激活cAMP cAMP 100100倍倍倍倍 持续作用持续作用肠液持续肠液持续肠液持续肠液持续大量分泌大量分泌大量分泌大量分泌 严重吐泻及严重吐泻及水电酸碱紊乱水电酸碱紊乱霍乱毒素的作用机制霍乱毒素的作用机制GTPGDP让肠道细胞让肠道细胞“过劳死过劳死 !这是这是GH的过度分泌所致

48、。如在的过度分泌所致。如在GH的垂体的垂体腺瘤中，有腺瘤中，有30-40是由于编码是由于编码Gs 的基因点的基因点突变，其特征是：突变，其特征是： 精氨酸精氨酸精氨酸精氨酸201201为半胱或组氨酸所取代，或为半胱或组氨酸所取代，或为半胱或组氨酸所取代，或为半胱或组氨酸所取代，或谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰胺227227为精氨酸或亮氨酸所取代。为精氨酸或亮氨酸所取代。为精氨酸或亮氨酸所取代。为精氨酸或亮氨酸所取代。这些突变抑制这些突变抑制这些突变抑制这些突变抑制了了了了GTPGTP酶活性，使酶活性，使酶活性，使酶活性，使GsGs 处于持续处于持续处于持续处于持续激活状态，激活状态，激活状态，

49、激活状态，ACACcAMPcAMPGHGH 垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节：垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节：垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节：垂体腺瘤中，信号转导障碍的关键环节：Gs 过度激活导致的过度激活导致的GH释放激素和生长抑素对释放激素和生长抑素对GH分分泌的调节失衡。泌的调节失衡。Gs 2 2、肢端肥大症和巨人症、肢端肥大症和巨人症孙明明（孙明明（2.33米）巨人与记者米）巨人与记者(1.75米米)合影合影肢肢端端肥肥大大症症患患者者表表现现肢端肥大症患者肢端肥大症患者肢端肥大症患者肢端肥大症患者X X线表现线表现线表现线表现三多个环节细胞信号转导异常与疾病三多个环节细胞信

50、号转导异常与疾病又称又称II型糖尿病，患者除血糖升高外，血中型糖尿病，患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或轻度降低，胰岛素含量可增高、正常或轻度降低，80患患者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异者伴有肥胖。胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反响性降低的主要原因，常是造成细胞对胰岛素反响性降低的主要原因，其中与信号转导障碍有关的是：其中与信号转导障碍有关的是：1 1、非胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM) (1) (1) (1) (1) 遗传性遗传性遗传性遗传性 ：基因突变所致，包括：基因突变所致，包括： 受体数量减少；受体数量减少；受配体亲和力降低

51、；受配体亲和力降低；受体受体PTK活性降低，如甘活性降低，如甘1008缬，缬，PTK结构结构 异常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。异常，磷酸化酪氨酸的能力减弱。 (2) (2) (2) (2) 自身免疫性自身免疫性自身免疫性自身免疫性 ：血中有胰岛素受体抗体。血中有胰岛素受体抗体。 (3) (3) (3) (3) 继发性继发性继发性继发性 ：任何原因所致高胰岛素血症均可使任何原因所致高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调，引起胰岛素抵抗综合征。胰岛素受体继发性下调，引起胰岛素抵抗综合征。1 1胰岛素受体异常胰岛素受体异常1 1、非胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM) 目前认为PI3

52、K作为一个传递受体PTK活性到调节丝/苏氨酸蛋白激酶的级联反响的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。在II型糖尿病的动物或患者中观察到有两个环节的障碍： PI3K-PKB通路活性受抑、表达 PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在p85基因有突变。 IRS-1和IRS-2的下调 使胰岛素经 PI3K介导的信号转导过程受阻。 1 1、非胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)2 2受体后信号转导异常受体后信号转导异常胰岛素作用信号转导胰岛素作用信号转导胰岛素作用信号转导胰岛素作用信号转导(signal transduction of insulin)IIIRSPI3

53、KRasRasGrb2 胰岛素胰岛素胰岛素胰岛素受体受体受体受体TPKTPK磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化在在在在IRS-1IRS-1及及及及IRS-2IRS-2参与下参与下参与下参与下与与与与Grb2Grb2和和和和PI3KPI3K结结结结合合合合启动下游信号转导启动下游信号转导启动下游信号转导启动下游信号转导Grb2：是生：是生长因子受体因子受体结合蛋白合蛋白2Ras蛋白：能蛋白：能与GTP结合信合信号转导蛋白，蛋白，大鼠肉瘤病毒字头缩写大鼠肉瘤病毒字头缩写(rat sarcoma) VSMC VSMC生物学变化可引起血管壁增厚、管生物学变化可引起血管壁增厚、管腔狭窄、血管顺应性降低和血管重构，

54、在腔狭窄、血管顺应性降低和血管重构，在高血压病的发生与开展中起重要作用。长高血压病的发生与开展中起重要作用。长期高血压致心肌肥厚引起心肌重构，与细期高血压致心肌肥厚引起心肌重构，与细胞内信号转导异常有关，其机制如下：胞内信号转导异常有关，其机制如下： 2 2、高血压病、高血压病心肌肥厚心肌肥厚 机械信号机械信号机械信号机械信号心肌细胞因心腔内压心肌细胞因心腔内压力升高，心肌细胞肌纤维拉长，此机械刺激改力升高，心肌细胞肌纤维拉长，此机械刺激改变了细胞内信号转导，诱导心肌细胞变了细胞内信号转导，诱导心肌细胞RNA和蛋和蛋白质合成。此使血流的白质合成。此使血流的剪切应力剪切应力剪切应力剪切应力等也可

55、通过信等也可通过信号转导引起细胞内号转导引起细胞内c-sis等与细胞增生有关的原等与细胞增生有关的原癌基因表达的增强。癌基因表达的增强。 化学信号化学信号化学信号化学信号 指由内分泌、旁分泌或自分指由内分泌、旁分泌或自分泌作用于泌作用于VSMC的激素、细胞因子及生长因子，的激素、细胞因子及生长因子，如如Ag、NA、ET、PDGF等等，刺激心肌细胞刺激心肌细胞肥大、增殖。肥大、增殖。1 1促增殖信号增多促增殖信号增多 2 2、高血压病、高血压病心肌肥厚心肌肥厚-12 细胞内细胞内Na+ 、Ca2+ PKC激活激活PLC-PKC系统参加压力负荷所系统参加压力负荷所致的左心室肥厚信号转导。高血压可致

56、致的左心室肥厚信号转导。高血压可致CA、PKC、IP3活性升高；血管紧张素活性升高；血管紧张素刺激血管紧张素受体活刺激血管紧张素受体活化，引起化，引起PKC激活激活。 PKC是多种生长因子信号转导中的一个重要酶，是多种生长因子信号转导中的一个重要酶，它可通过多种机制促进基因表达它可通过多种机制促进基因表达(c-myc、c-fos、c-jun)引起心肌细胞增生及左心室肥厚引起心肌细胞增生及左心室肥厚。2 2细胞内信号转导改变细胞内信号转导改变 2 2、高血压病、高血压病心肌肥厚心肌肥厚PLCPKCc-myc，c-fosc-jun 表达表达RasIP3IP3Ca2+Na+内流内流交互加强交互加强

57、R机机 械械 刺刺 激激 CA ET AgIIPDGF细胞膜细胞膜心肌细胞内心肌细胞内RNA合成合成刺激细胞肥大增殖刺激细胞肥大增殖Grb2SosRasRaf MEKERK心肌细胞增殖肥大的信号转导心肌细胞增殖肥大的信号转导绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分。它们可以从多个途径介入和干系统的组成成分。它们可以从多个途径介入和干扰细胞内的信号转导过程。扰细胞内的信号转导过程。3. 3. 肿瘤肿瘤恶性肿瘤有三个重要特征恶性肿瘤有三个重要特征恶性肿瘤有三个重要特征恶性肿瘤有三个重要特征: : : : 增殖失控增殖失控增殖失控增殖失控 分化异

58、常分化异常分化异常分化异常 凋亡异常凋亡异常凋亡异常凋亡异常表达核表达核内蛋白内蛋白类类表达信表达信息传递息传递分子类分子类表达蛋表达蛋白激酶白激酶类类表达表达GF受受体类体类表达生表达生长因子长因子样物质样物质1 1细胞癌变的具体过程细胞癌变的具体过程2 2癌基因产物导致细胞信号转导障碍的特点癌基因产物导致细胞信号转导障碍的特点1 1多途径：受体前，受体后等。多途径：受体前，受体后等。2 2多方式：催化多方式：催化PTK/PTK/模拟配体受体结合等。模拟配体受体结合等。3 3正负调节协同作用：正负调节协同作用： 如抑癌基因产物作用如抑癌基因产物作用 减弱起负调节作用。减弱起负调节作用。所谓信

59、号转导治疗所谓信号转导治疗signaltransductiontherapy的方法，就是以信的方法，就是以信号转导蛋白为靶分子的治疗方案。对肿瘤号转导蛋白为靶分子的治疗方案。对肿瘤/AS/血血管成形术后再狭窄等增殖性疾病管成形术后再狭窄等增殖性疾病/治疗研究意义治疗研究意义重大。重大。目前，以纠正信号转导异常为目标的生物疗目前，以纠正信号转导异常为目标的生物疗法和药物设计已成为一个新的研究热点。法和药物设计已成为一个新的研究热点。迄今已研制了多种受体的冲动剂和拮抗剂、离子迄今已研制了多种受体的冲动剂和拮抗剂、离子通道阻滞剂以及蛋白激酶通道阻滞剂以及蛋白激酶PTK/PKC/PKA/p38MAPK的抑制剂等。其临床应用前景广阔。的抑制剂等。其临床应用前景广阔。四、细胞信号转导治疗四、细胞信号转导治疗细胞通讯主要有三种方式：细胞通讯主要有三种方式： 1 1、细胞间隙连接、细胞间隙连接 2 2、膜外表分子接触通讯、膜外表分子接触通讯 3 3、化学通讯、化学通讯细胞通讯细胞通讯cellcommunication：指一个细胞发出的信息通过介质传递指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应反响的过程。到另一个细胞产生相应反响的过程。细胞间隙连接细胞间隙连接粘附分子膜表面分子接触通讯膜表面分子接触通讯化学通讯化学通讯