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1、第十五章第十五章 免免 疫耐受疫耐受Immunological Tolerance12024/7/242学习要求掌握免疫耐受概念及特征。掌握免疫耐受概念及特征。掌握中枢耐受、外周耐受的概念。掌握中枢耐受、外周耐受的概念。熟悉影响免疫耐受形成的因素和免疫耐受熟悉影响免疫耐受形成的因素和免疫耐受的机制。的机制。了解免疫耐受与临床医学的关系。了解免疫耐受与临床医学的关系。22024/7/243 机体免疫系统对特定抗原的机体免疫系统对特定抗原的“免疫无应答免疫无应答”状态。状态。特征：1.只针对特定的抗原，具高度特异性 2.不影响免疫应答的整体功能 3.不同于免疫抑制或免疫缺陷 免疫耐受（免疫耐受（i
2、mmunological tolerance)32024/7/244第一节第一节 免疫耐受的形成免疫耐受的形成一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受42024/7/24异卵双胎异卵双胎小牛的胎盘血管相互融合，血液自由交流，呈自然联体共生。胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象（Owen，1945）552024/7/246小鼠新生期免疫耐受的诱导（Medawar）骨髓62024/7/247胚胎胚胎发育期育期自身或外来的抗原刺激自身或外来的抗原刺激不成熟的不成熟的T、B细胞胞形成免疫耐受形成免疫耐受对相同抗原不引起相同抗原不引起应答答这种免疫耐受种免疫耐受长期持期
3、持续，不会，不会轻易被打破易被打破出生后一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受一、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受Burnet 的克的克隆选择学说隆选择学说72024/7/248后天免疫耐受的形成受到后天免疫耐受的形成受到抗原抗原和和机体机体两方面的影响。两方面的影响。二、后天接触抗原导致的免疫耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受82024/7/249抗原因素抗原因素1.抗原剂量抗原剂量抗原抗原剂量量过低低抗原抗原剂量量过高高诱导应答答细胞凋亡胞凋亡或或诱导Ts细胞活化胞活化抑制免疫抑制免疫应答答高高带耐受耐受低低带耐受耐受不足以激活不足以激活T及及B细胞胞92024/7/241010较短（数
4、周）较短（数周）较长（数月）较长（数月）维持时间维持时间较长（数十天）较长（数十天）较短（较短（1-2d）诱导期诱导期高剂量高剂量（低高剂量）（低高剂量）抗原抗原较难较难较易较易耐受形成耐受形成B细胞细胞T细胞细胞T、B淋巴细胞形成耐受的比较淋巴细胞形成耐受的比较2024/7/2411112024/7/24122.抗原类型及剂型抗原类型及剂型蛋白单体蛋白单体蛋白聚体蛋白聚体不能被不能被APC细胞提呈细胞提呈T细胞不被活化细胞不被活化B细胞不产生抗体细胞不产生抗体B细胞产生抗体细胞产生抗体小分子、可溶性、单体分子常为耐受原；抗原联合小分子、可溶性、单体分子常为耐受原；抗原联合佐剂使用，可诱导正免
5、疫应答。佐剂使用，可诱导正免疫应答。122024/7/24133、抗原免疫途径、抗原免疫途径 口服容易导致全身耐受，其次是静脉注射，肌口服容易导致全身耐受，其次是静脉注射，肌肉注射和皮内注射最难诱导耐受。肉注射和皮内注射最难诱导耐受。口服抗原，经诱导派氏集合淋巴结及小肠固有口服抗原，经诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层层B细胞产生分泌型细胞产生分泌型IgA，形成局部免疫，但却，形成局部免疫，但却导致全身耐受。导致全身耐受。 “耐受分离耐受分离”（split tolerance）132024/7/24144、抗原持续存在、抗原持续存在在无活化的APC提供共刺激信号的情况下，单纯被自身抗原反复刺激的T
6、细胞，容易发生凋亡。1APCT cellTCRMHCCD4 / CD82B7CD28142024/7/2415抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫应抗原不同部位的决定基，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答。答。诱导诱导Treg Treg 细胞活化的抗原表位，称为细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位耐受原表位。5、抗原表位特点、抗原表位特点CN鸡卵溶菌酶（鸡卵溶菌酶（HEL）C： ThN： Treg152024/7/2416机体因素机体因素1.1.年龄及发育阶段：胚胎期，新生期，成年期年龄及发育阶段：胚胎期，新生期，成年期2.2.生理状态：抗原与免疫抑制剂的联合应用生理状态：抗原与免疫
7、抑制剂的联合应用3.3.遗传背景：乙肝疫苗的免疫效果差异。遗传背景：乙肝疫苗的免疫效果差异。162024/7/2417第二节第二节 免疫耐受机制免疫耐受机制免疫耐受按其形成时期免疫耐受按其形成时期/部位的不同，分为中枢耐受部位的不同，分为中枢耐受和外周耐受。和外周耐受。中枢耐受（中枢耐受（central tolerance）：）：在胚胎期及出生后在胚胎期及出生后T与与B细胞在细胞在中枢免疫器官中枢免疫器官发育的过程中，遇自身抗原发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。所形成的耐受。外周耐受（外周耐受（peripheral tolerance）：）：成熟的及细成熟的及细胞在胞在外周免疫器官外周免疫
8、器官遇到内源性或外源性抗原，不产生遇到内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答。正免疫应答。172024/7/2418一、中枢耐受一、中枢耐受（central tolerance）T细胞及细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择此间进行阴性选择启动细胞凋亡，致自身反应性细胞克隆消除启动细胞凋亡，致自身反应性细胞克隆消除减少生后自身免疫病的发生减少生后自身免疫病的发生如果胸腺和骨髓微如果胸腺和骨髓微环境基境基质细胞缺陷，阴性胞缺陷，阴性选择下降或下降或障碍，生后易患自身免疫病。障碍，生后易患自身免疫病。自身免疫自身免疫调节因子（因子（AIRE）基因
9、突）基因突变胸腺髓胸腺髓质上皮上皮细胞胞mTEC不能异位表达不能异位表达组织特异性抗原特异性抗原自身免疫病。自身免疫病。182024/7/2419SLEMG192024/7/2420SLEMG20（四）B细胞中枢免疫耐受的形成只表达mIgM的未成熟B细胞若与骨髓中的自身抗原结合，导致细胞凋亡，形成克隆清除克隆清除，这是B细胞发生自身耐受的主要机制。一些识别自身抗原的未成熟B细胞可以通过受体受体编辑改变其BCR特异性，从而得以进一步发育。若受体编辑不成功，则该细胞发生凋亡。2024/7/242121B cell self tolerance: clonal deletionImmature B
10、cell recognisesmultivalentself AgBClonal deletion byapoptosisY YBImmatureBBSmallpre-BSmall pre-B cellassembles Ig22Receptor editingA rearrangement encoding a self specific receptor can be replacedVCJVVVYBB!Receptorrecognisesself antigen!BApoptosisor anergyYBBEdited receptor now recognisesa different
11、 antigen and can berechecked for specificityCJVVVVArrest developmentAnd reactivateRAG-1 and RAG-2232024/7/2424二、外周耐受二、外周耐受（peripheral tolerance）（一）克隆清除及免疫忽视（一）克隆清除及免疫忽视如如T细胞克隆的细胞克隆的TCR对组织特异性自身抗原有对组织特异性自身抗原有较高的亲和力较高的亲和力，且这种组织特异性且这种组织特异性自身抗原浓度较高自身抗原浓度较高，可经，可经APC提呈，但终提呈，但终因缺乏第二信号可致此类因缺乏第二信号可致此类T细胞克隆清除（
12、细胞克隆清除（deletion)。绝大多数组织特异性绝大多数组织特异性抗原浓度太低抗原浓度太低，可经活化，可经活化APC提呈，但提呈，但终因终因缺乏第一信号缺乏第一信号，不足以活化相应的初始，不足以活化相应的初始T细胞，这种自身细胞，这种自身应答的应答的T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，称为免疫忽视细胞克隆与相应组织特异抗原并存，称为免疫忽视（ignorance）。在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。）。在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。242024/7/2425（二）克隆失能（二）克隆失能由不成熟树突状细胞（由不成熟树突状细胞（iDC）提呈自身抗原）提呈自身抗原iDC 低表达协同刺激分
13、子，不产生低表达协同刺激分子，不产生IL-12。252024/7/2426外周组织特异自身抗原浓度适宜时，虽能活外周组织特异自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性化自身反应性B细胞，但细胞，但Th不活化不活化，不提供细，不提供细胞因子，胞因子，B细胞呈无能状态。细胞呈无能状态。如旁路如旁路Th细胞被活化，则引起自身免疫病。细胞被活化，则引起自身免疫病。262024/7/2427CD4+CD25+Foxp3+TregCD4+CD25+Foxp3+Treg细胞具有负调节作用，经细细胞具有负调节作用，经细胞细胞间的直接接触，抑制胞细胞间的直接接触，抑制CD4+CD4+和和CD8+TCD8+T细胞的细
14、胞的免疫应答。免疫应答。具有免疫抑制功能的还有其它类型的调节性免疫细胞，如具有免疫抑制功能的还有其它类型的调节性免疫细胞，如调节性调节性B B细胞，调节性细胞，调节性DCDC，髓源性抑制细胞（，髓源性抑制细胞（MDSCMDSC）等。）等。（四）免疫调节细胞的作用（四）免疫调节细胞的作用272024/7/2428（五）免疫隔离部位（豁免区）（五）免疫隔离部位（豁免区）免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘、睾丸免疫隔离部位：脑、眼的前房、胎盘、睾丸临床：交感性眼炎临床：交感性眼炎生理屏障生理屏障抑制性细胞因子抑制性细胞因子PD-1PD-1的负调控作用的负调控作用282024/7/24Jujiyu,Im
15、mu Dept.29交感性眼炎交感性眼炎292024/7/2430第三节第三节 免疫耐受与临床医学免疫耐受与临床医学1.口服或静脉注射抗原，建立全身耐受。口服或静脉注射抗原，建立全身耐受。在器官移植前，静脉注射供者的同种异型在器官移植前，静脉注射供者的同种异型抗原的血抗原的血细胞，能建立一定程度的免疫耐胞，能建立一定程度的免疫耐受。受。一、建立免疫耐受一、建立免疫耐受302024/7/24312.可溶性抗原或自身抗原肽拮抗剂的使可溶性抗原或自身抗原肽拮抗剂的使用：自身免疫病的治疗用：自身免疫病的治疗3.阻断共刺激信号阻断共刺激信号4.诱导免疫偏离：诱导免疫偏离：Th1与与Th2细胞细胞5.骨髓
16、和胸腺移植：骨髓和胸腺移植：SLE6.过继输入抑制性免疫细胞过继输入抑制性免疫细胞:Treg回输回输312024/7/2432二、打破免疫耐受二、打破免疫耐受322024/7/24331.阻断免疫抑制分子或激活共刺激信号。阻断免疫抑制分子或激活共刺激信号。缺乏协同刺激分子缺乏协同刺激分子缺乏缺乏MHC I分子分子333. 减少减少Treg的数量或者抑制其功能的数量或者抑制其功能抗CD25单抗可部分去除体内的Treg细胞，增强免疫应答4.增强增强DC的功能：免疫佐剂促的功能：免疫佐剂促DC成熟，回输成熟，回输5.细胞因子及其抗体的合理使用细胞因子及其抗体的合理使用IFN能诱导巨噬细胞及能诱导巨噬细胞及APC上调上调MHC类分子。类分子。肿瘤细胞常产生肿瘤细胞常产生TGF-抑制免疫应答，可用抗抑制免疫应答，可用抗TGF- Ab治治疗。疗。2024/7/2434342024/7/2435小 结何谓免疫耐受？特点？何谓免疫耐受？特点？中枢耐受和外周耐受的概念？中枢耐受和外周耐受的概念？影响免疫耐受的抗原因素有哪些？影响免疫耐受的抗原因素有哪些？352024/7/24Jujiyu,Immu Dept.36The End Thank you for your attention ! 36谢谢观赏！谢谢观赏！
