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1、第二讲第二讲神经元的电活动神经元的电活动意大利解剖学和医学教授伽伐尼（Luigi Galvani,17371789）生物电的发现用两种不同的金属碰触青蛙腿的两端，可以引起它的收缩。静息态的神经元膜静息态的神经元膜1.膜的化学特性2.膜上的离子流动3.静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience 神经系统信号的传递都通过电或者化学信号，其中电信号对于信息的快速及长距离传播具有重要意义。 所有的电信号（受体电位、突触电位、动作电位）都是通过膜两侧的离子浓度变化来实现的，离子进入或者流出细
2、胞导致细胞偏离其静息状态。 能够产生和传导兴奋的细胞具有可兴奋性膜可兴奋性膜（excitable membrane）, 其在静息状态下细胞膜内外具有的电势差称之为静息膜电位。一、膜的化学特性一、膜的化学特性神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience1，膜两边的盐溶液细胞质和细胞外液水和离子水是一极性溶剂水是一极性溶剂Cation: K+,Na+, Ca2+Anion: Cl-一、膜的化学特性一、膜的化学特性神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience2，磷脂膜一、膜的化学特性一、膜的化学特性神经科学神经科学 NeuroscienceNeurosci
3、ence3，跨膜蛋白质p 酶p 受体p 离子泵p 离子通道 离子选择性（ion selectivity） 门控特性 (gate)二、膜上的离子流动二、膜上的离子流动神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience离子移动所需的外力：1、浓度梯度扩散 Diffusion a. 膜两侧具有浓度梯度 b. 膜上具有离子通道二、膜上的离子流动二、膜上的离子流动神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience离子移动所需的外力：2、电场作用 Electricity a. 膜上具有离子通道 b. 膜两侧具有电势差 IgVI，电流；g，电导；V，电压。三、静息膜电位产生的
4、离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience1、静息膜电位： Vm 在任何状态下跨神经元膜的电压称为膜电位。典型的神经元的静息膜电位大约为 -65mV。 静息膜电位的测量方法三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience2、离子平衡电位 Eion平衡某种离子浓度梯度的电位差，简称为平衡电位，是针对某种特定离子的电位，Eion。a、当膜不能通透离子时，虽然有浓度差，但没有离子的流动，故膜电位为零，Vm=0。b、膜上有钾离子通道时，钾离子可以顺浓度梯度流出到胞外，则
5、胞内会有过多的A-，而细胞外就会积聚过多的正电荷K+，则会出现跨膜电位。 c、随着胞内越来越多的负电荷积聚，负电荷就会吸引带正电的钾离子返回胞内。当达到一定的电位差后，吸引K回胞内的电势与扩散力刚好相等，但方向相反，就会达到平衡状态。字母大小代表浓度高低三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience2、离子平衡电位 Eiona，膜电位的巨大改变是由离子浓度的小变化引起的b，净电荷差发生在膜的内和外表面c，离子被驱动跨膜运动的速率与膜电位和平衡电位之差成正比；（Vm-Eion）被称为离子驱动力d，如果已知某一离子的跨膜浓
6、度差，可以计算其平衡电位跨膜电荷分布三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience计算离子平衡电位的Nernst 方程 如果膜两侧存在浓度梯度，且膜只对某种离子通透，则可以得到稳态电位。可以根据Nernst 方程计算其平衡电位： Eion= RT/zF lniono/ioniR 气体常数，T 绝对温度，z离子电荷，F法拉第常数，ion 内外膜离子浓度三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience3、离子的跨膜分布钾离子膜内多，钠钙氯离子膜外多三
7、、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience3、离子的跨膜分布离子浓度梯度的建立是因为离子泵的作用。1) Na- K pump， 将钾离子泵进胞内，钠离子泵出胞外。2) Calcium pump，将钙离子泵出到胞外，此外内质网、线粒体、钙结合蛋白等也可以降低胞内钙离子浓度。三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience4、膜在静息状态下离子的相对通透性 神经元在静息时，对离子具有选择通透性，假如仅对一种离子通透： K+， 则Vm= Ek+ =-
8、80mV Na+, 则Vm= ENa+=62mV 实际上Vm 65mV，介于EK和ENa之间。 对钾离子的通透远远大于对钠离子的通透性。三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience4、膜在静息状态下离子的相对通透性C、去极化使钾离子平衡状态被打破，钾离子浓度梯度大于电场作用力，使钾离子流出，与流入的钠电流方向相反，最终达到平衡。此为新的静息膜电位。B、膜上有少部分钠通道开放，钠离子在浓度梯度和电场作用下进入细胞膜内部，细胞开始去极化。A、只对钾离子通透，Vm=Ek神经元静息膜电位的形成三、静息膜电位产生的离子基础三、
9、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience4、膜在静息状态下离子的相对通透性当膜电位受几种离子影响的时候，每一种离子对膜电位的影响不仅取决于膜内外的离子浓度，而且也取决于该离子对膜的通透性(permeability, P)。G-H-K Equation:方程表明：离子浓度越大，通透能力越强，其在维持静息膜电位中就具有更大的作用。*Goldman-Hodgkin-Katz三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience4、膜在静息状态下离子的相对通透性如果某一种离子的通透性远
10、远大于其它离子，Goldman方程等同于Nernst 方程 。如胶质细胞中PKPCl, PNa.Alan Hodgkin, Bernard Katz 测定了几种离子在静息电位的通透能力 ：PK：PNa：PCl1.0 : 0.04 : 0.45在动作电位峰值，其通透性为：PK：PNa：PCl1.0 : 20 : 0.45三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience5、调控细胞外钾离子浓度的重要性静息膜电位受胞外钾离子浓度影响l因为神经元膜在静息状态下对钾离子有更高的通透性，使得静息膜电位接近于钾离子平衡电位l膜电位对胞
11、外钾离子浓度变化特别敏感。l提高胞外钾离子浓度可以使膜电位去极化。三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience5、调控细胞外钾离子浓度的重要性1） 胞外钾离子浓度升高将造成细胞去极化，细胞兴奋；2） 血脑屏障限制钾离子进入脑部胞外液；3） 星形胶质细胞具有空间缓冲胞外钾离子的作用；4） 其它可兴奋细胞没有这种保护机制，则钾离子浓度升高可导致心脏停止跳动。三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience5、调控细胞外钾离子浓度的重要性星形胶质细胞
12、调节胞外钾离子浓度的机理：钾离子立体缓冲 (Potassium spatial buffering)当胞外钾离子浓度升高时，钾离子进入星形胶质细胞，导致胶质细胞去极化。钾离子的进入增加胞内钾离子浓度，继而被延伸的星星胶质细胞突起的网络系统分散到一个很大的区域。三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience5、调控细胞外钾离子浓度的重要性Jack KevorkianDr. Death 致死注射：1990年4月，Jack Kevorkian帮助了患有AD的54岁的Janet Adkins结束她的生命。Adkins夫人首先滴
13、注了一种含有麻醉剂的溶液，然后自动转换为氯化钾溶液。麻醉剂可以使Adkins夫人丧失知觉。心脏停止跳动以及死亡是由于氯化钾注射导致的。可兴奋细胞（包括心肌）的功能需要细胞膜在不产生动作电位是维持在静息膜电位水平。由于胞外钾离子浓度大量升高，细胞去极化，没有负的静息膜电位，心肌细胞不再能够产生导致收缩的冲动，心脏就立刻停止了跳动。三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience6、离子通道定义： 可以传导离子； 识别和选择性传导离子； 对特定的电、化学和机械信号作出反应而开放或者关闭通道 可被一些药物和毒素等阻断； 离子通
14、道的功能失调可导致疾病的发生；三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience6、离子通道结构： 离子通道是由插入膜中形成孔洞的蛋白质组成，由两个或者多个相同或者不同的亚基组成的，某些通道还有调节其功能的附属亚基。 根据相似的氨基酸序列和跨膜结构，离子通道被分为以下三类：配体门控通道(Ligand-gated)、缝隙连接通道(Gap-junction)、电压门控通道(Voltage-gated)。 离子通道的结构功能可以通过Patch Clamp、Gene cloning、X-ray crystallography、NM
15、R、EPR等方法研究。三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience7、多姿多彩的钾离子通道Shaker 钾通道钾通道的选择性通透是决定静息膜电位的重要因素，其选择性的分子基础主要是在通道内氨基酸残基的排列。钾通道由四个亚单位所组成。Pore loop去作为选择性滤器使得通道对钾离子有最高的通透性。该区域一个氨基酸的突变就能严重破坏神经元功能。三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience7、多姿多彩的钾离子通道Lily Jan & Yuh N
16、ung Jan果蝇中有一种突变体Shaker，对乙醚的反应是晃动腿、翅膀和腹部。电生理研究揭示Shaker突变体的钾通道功能异常。利用分子生物学技术，Jan等人绘出了Shaker体内突变的基因。这个Shaker基因编码一种钾通道。三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience7、多姿多彩的钾离子通道钾通道可分为以下几种：1、IK，delayed rectifier, 延时整流钾通道， 慢激活2、IA，A-type, 瞬时钾电流，快激活，快失活3、Ica，Calcium activated，钙激活钾电流，去极化+钙4、I
17、ir，inward-retifier, 内向整流，超极化激活5. IM，M-type channel, 小的去极化激活，Ach 失活。三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience7、多姿多彩的钾离子通道钾通道孔道俯视图中间红球为K+三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience7、多姿多彩的钾离子通道三种钾离子通道电压门控内向整流Two pore domain三、静息膜电位产生的离子基础三、静息膜电位产生的离子基础神经科学神经科学 Neuro
18、scienceNeuroscience7、多姿多彩的钾离子通道内向整流钾通道的X-ray衍射结构动作电位动作电位1.动作电位特性2.理论上的动作电位3.实际中的动作电位4.动作电位的传导5.动作电位、轴突和树突一、动作电位特性一、动作电位特性神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience1，动作电位的上升相和下降相示波器记录及动作电位的上升和下降相上升相 rising phase超射overshoot下降相 falling phase回射undershootNa+内流引起去极化K+外流引起复极化一、动作电位特性一、动作电位特性神经科学神经科学 NeuroscienceNeu
19、roscience2，动作电位的记录方法胞内记录 (Intracellular recording)胞外记录 (Extracellular recording)复合动作电位记录 (Compound AP recording)一、动作电位特性一、动作电位特性神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience3，单个或多个动作电位的产生 不同的神经元，去极化以不同的形式引发动作电位：皮肤受刺激，通过牵张敏感的 (stretch)钠离子通道；神经递质引起的钠通道开放，如中间神经元；胞内注射电流也可以产生动作电位。“阈值”一、动作电位特性一、动作电位特性神经科学神经科学 Neurosc
20、ienceNeuroscience3，单个或多个动作电位的产生动作电位发放频率依赖于去极化电流的强度，即刺激强度被编码为神经冲动频率。发放动作电位的速率是有上限的，最大发放频率大约为1000Hz。二、理论上的动作电位二、理论上的动作电位神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience1，膜电流和膜电导a)钠、钾通道关闭1.Vm=0b)仅钾通道开放1.通道开放，有电导，驱动力为Vm-Ekc)平衡状态1.Vm=Ek驱动力(Vm-EK)，电流，电导三者之间关系：IK = gK(Vm-EK) Iion = gion(Vm-Eion)二、理论上的动作电位二、理论上的动作电位神经科学神经
21、科学 NeuroscienceNeuroscience2，动作电位过程中离子的进出动作电位可以看做是离子通道的通透性转变导致膜电位的翻转静息状态下，钠离子具有很大的驱动力Vm-ENa=-80 -62=-142mV。膜对离子的通透性由钾离子变为钠离子，膜电位可以在极短的时间内逆转。三、实际的动作电位三、实际的动作电位神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience1，电压钳方法1963 Nobel Prizel要验证理论上的动作电位，可以通过测定在动作电位的不同时期各离子的电导，以期确定钾钠离子及其通道在动作电位产生过程中的作用。l测电导的工具，电压钳，就是将膜电位钳制在某一预
22、设数值的装置，由Kenneth C. Cole发明。l50年代，Hodgkin & Huxley 用电压钳方法把神经元轴突膜电位钳制在任意数值，然后通过测量在不同膜电位时流过膜的电流来推测膜电导变化。g= I/VAlan HodgkinAndrew Huxley三、实际的动作电位三、实际的动作电位神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience2，膜片钳方法Erwin NeherBert Sakmann1991 Nobel Prize三、实际的动作电位三、实际的动作电位神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience3，电压门控钠通道通道选择性地对钠离子开放
23、，且通道的开放与关闭与膜电位的变化有关。1） 钠通道结构 一个完整的钠通道是由一条多肽长链组成。除了这个多肽长链组成的单位以外，还有两个亚单位(1,2）起修饰作用。多肽长链由四个结构域(I-IV)组成，每个结构域含6个跨膜alpha螺旋(S1-S6)。III-IV之间可能调节失活。S4片段上有电压感受器；S5-S6组成通道选择性滤过器。TTX作用位点三、实际的动作电位三、实际的动作电位神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience3，电压门控钠通道2） 钠通道开放模式图S4段含有正电荷(每隔两个氨基酸残基就有一个带正电荷的赖氨酸或者精氨酸)，当膜电位发生变化的时候，S4片段
24、便会被迫发生移动，这种构像变化可以引起钠通道开放。三、实际的动作电位三、实际的动作电位神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience3，电压门控钠通道3） 钠通道的功能特性 开放延时很短暂； 开放时间约1ms后失活(inactivation)； 失活后继续去极化不能使钠通道再开放； 只有当膜电位复极化到阈值附近时，通道才能被去极化再次打开。三、实际的动作电位三、实际的动作电位神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience3，电压门控钠通道4） 作用于钠通道的毒素a. 活化阻断剂（阻断钠电流）河豚毒素(Tetrodotoxin, TTX), 特点： 作用迅
25、速， 可逆 石房蛤毒素(Saxitoxin, STX), 赤潮中的旋沟藻，专用于对TTX不敏感的钠通道。在蛤蜊、蚌类及其它海洋壳类动物中常常会因为以原生藻类为食而积聚STX，食用会致命。b. 失活化阻断剂（延长动作电位）海葵毒素(Sea anemone venom), 使开放的钠通道不能立即关闭，继续开放下去，从而使Na离子继续内流，峰值时间延长，形成平台。蝎毒素(Scorpion toxin), 阻止钠通道失活化，动作电位延长。c. 钠通道激动剂（异常开放） 箭毒(Batrachotoxin),哥伦比亚产小蛙皮肤分泌物提取物。使钠通道在更负的水平上开放，开放时间长于正常开放时间。 百合科藜芦
26、定（veratridine)或者毛茛科乌头碱(aconitine)与箭毒作用类似。三、实际的动作电位三、实际的动作电位神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience3，电压门控钠通道d. 毒素的作用特点及功能 不同的毒素结合于通道蛋白的不同位点，故不同的毒素结合位点可以帮助我们推断钠通道的三维结构； 钠通道毒素可以阻断动作电位的产生，可以用来分离不同的离子电流 毒理学研究，当心吃入嘴中的东西。4） 作用于钠通道的毒素三、实际的动作电位三、实际的动作电位神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience3，电压门控钠通道局部麻醉剂 局部麻醉剂是能够暂时阻断轴突
27、上动作电位的药物，被直接注射到需要局部感觉缺失的组织中。 利多卡因是现在最广泛应用的局麻药。它位于通道蛋白质的IV区中的S6 alpha螺旋区。 小轴突要求更多的电压门控钠通道参与，因此较细的轴突对局麻药更敏感，这在临床上非常有意义。三、实际的动作电位三、实际的动作电位神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience4，电压门控钾通道1）在去极化时，钾通道开放比钠通道稍晚。2）钾通道是由四个独立的多肽亚基组成，4个亚基聚合成一个通道；3）对于钾通道的认识主要来源于Shaker钾通道，多种电压门控钾离子通道三、实际的动作电位三、实际的动作电位神经科学神经科学 Neuroscie
28、nceNeuroscience5，小结：动作电位特征的形成原因：阈值(threshold): 足够多的钠通道的开放使钠离子通透性大于钾离子上升相（rising phase)：钠通道完全开放，钠离子迅速进入胞内超射（Overshoot）：趋向于钠平衡电位下降相(falling phase)：钠通道失活，钾通道开放增加回射（后超级化，undershoot)：接近于钾平衡电位 绝对不应期(absolute refractory period)：钠通道失活，不能被激活 相对不应期(relative refractory period)：超极化状态，接近于Ek，需要大的去极化四、动作电位的传导四、动作电
29、位的传导神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience动作电位产生动作电位传导动作电位的传导速度是不相同的，10m/s是比较典型的速率。四、动作电位的传导四、动作电位的传导神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience影响传导速度的因素p 轴突直径 v= d1/2 v(m/s)=6d(um)p 有无髓鞘，髓鞘厚度 myelinp 温度的高低髓鞘和跳跃传导朗飞氏结五、动作电位、轴突和树突五、动作电位、轴突和树突神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience动作电位产生部位：轴丘(axon hillock)- 锋电位起始区感觉神经元：锋电位起始区靠近感觉神经末梢一般轴丘上含有较多的电压门控钠通道。五、动作电位、轴突和树突五、动作电位、轴突和树突神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience动作电位的发放形式不同与神经元的离子通道种类和数量有关。神经元选择性电行为五、动作电位、轴突和树突五、动作电位、轴突和树突神经科学神经科学 NeuroscienceNeuroscience离子通道在神经元细胞上的分布的不同与动作电位传播有关：1）树突：钙、钾、钠；电紧张电位2）trigger zone：高密度钠通道，模拟 数字3）轴突：钠通道4）突触前：钙通道
