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1、2011乳腺癌乳腺癌NCCN指南更新解读指南更新解读V3.2010V1.2011V2.20112011乳腺癌乳腺癌NCCN指南更新指南更新V3.2010V1.2011更新一：小叶原位癌更新更新一：小叶原位癌更新删除除“观察察”删除除“绝经后后妇女建女建议用他莫用他莫昔芬或昔芬或雷洛替雷洛替芬芬”删除除“特特殊情况殊情况下，考下，考虑双双侧全乳切全乳切除除乳房乳房重建以重建以降低复降低复发风险”123增加路径：增加路径：“基于手基于手术活活检结果的果的DCIS和和侵侵袭性癌，性癌，见NCCN指南指南增加路径：增加路径：“基于手基于手术活活检结果的果的LCIS,推推荐荐给予予劝告以降低告以降低风险
2、和根和根据据NCCN降低乳腺降低乳腺癌癌风险的的指南和指南和NCCN乳乳腺癌腺癌筛查和和诊断指断指南的随南的随访”增增加加路路径：径：“基基于于促促使使活活检类型：型：分分为穿穿刺刺或或手手术切切除除活活检”32更新二：导管原位癌更新更新二：导管原位癌更新1更改脚注更改脚注“k”：“DCIS切除切除术后全乳腺照射复后全乳腺照射复发率率约降低降低50。约半数复半数复发为侵侵袭性且一半性且一半为DCIS。 决定局部决定局部复复发风险的因素：可触及的中科，的因素：可触及的中科，肿瘤瘤较大，高分大，高分级，边缘受累或接近受累或接近边缘、50岁以上。如患者和医生以上。如患者和医生认为复复发风险”低低“，
3、可，可单纯切除。所有数据切除。所有数据显示三种局部治示三种局部治疗手段的生存手段的生存结果无差异。果无差异。1更新三：更新三：BINV-1更新更新增增加加新新项：“可可选者者FDG PET/CT (T3,N1,M0) (2B类推荐推荐)”1212增增加加：“如如有有指指征征考考虑给予予劝告告节育育”增增加加新新脚脚注注：“临床床I、II期期或或可可手手术的的III期期乳乳腺腺癌癌不不适适合合应用用PET或或PET/CT扫描描。目目前前FDG PET/CT用用于于判判定定分分期期尚尚有有争争议，尤尤其其对于于局局部部晚晚期期或或转移移性性乳乳腺腺癌癌。FDG PET/CT也也可可作作为有有助助于
4、局部晚期于局部晚期肿瘤的区域淋巴瘤的区域淋巴结和和/或或远处转移定性的移定性的辅助分期手段助分期手段增加新脚注：增加新脚注：“见乳腺癌乳腺癌辅助治助治疗后后节育育43更新四：更新四：BINV-2更新更新原原为“推推荐荐锁骨骨上上区区放放疗”新新增增“锁骨骨下下区区”（也也适适用用于于BINV-3）1腋腋窝淋淋巴巴结阴阴性性路路径径新新增增“考考虑选择性性给予予部部分分乳乳房房扫射（射（PBI）”23新增脚注：新增脚注：“PBI可在化可在化疗前前给予予”更新五：更新五：BINV-5更新更新1分分别删除除“1级,无无不不良良预后后因因素素”和和“2或或3级，不不良良预后后因因素素”2原原为“曲曲妥
5、妥珠珠单抗抗（3类）”，改改为“ 曲曲 妥妥 珠珠 单 抗抗（2A类）” 删除除脚脚注注“r”： “如如ER阳阳性性考考虑内内分分泌泌治治疗以以降降低低患患者者的的风险，进一一步步消消除除原原已已很很小小的的复复发风险”34pN0新新增增路路径径:“考考虑辅助助内内分泌治分泌治疗”5 pN1mi路径由路径由“考考虑辅助内分泌治助内分泌治疗”改改为“考考虑辅助内分泌治助内分泌治疗辅助化助化疗曲妥珠曲妥珠单抗抗”5更新六：更新六：BINV-6更新更新1删 除除 “肿 瘤瘤0.6-1.0cm, 1级 ，无无不不良良预后后因因素素”更新七：更新七：BINV-7更新更新1pN1mi且且肿瘤瘤0.6-1.
6、0cm的的“考考虑辅助助化化疗曲曲妥妥珠珠单抗抗”推推荐荐级别由由3类推荐改推荐改为2A类推荐推荐1更新八：更新八：BINV-10/BINV-14更新更新新新增增脚脚注注“FDG PET/CT扫描描不不适适用用于于临床床I、II期期 或或 可可手手术的的III期期乳乳腺腺癌癌。FDG PET/CT在在常常规分分期期不不确确定定时最最适适用用，尤尤其其是是局局部部晚晚期期或或转移移性性肿瘤瘤。FDG PET/CT也也可可作作为标准准分分期期方方法法之之外外，进一一步步确确定定局局部部晚晚期期乳乳腺腺癌癌的的区区域域淋淋巴巴结和和/或或远处转移移的的检查方方法法”21新增脚注新增脚注“乳腺癌乳腺癌
7、辅助治助治疗后的后的节育育”3213更新九：更新九：BINV-13更新更新删删除除“如如采采用用卡卡培培他他滨滨作作为为放放射射增增敏敏剂剂，可可同同时时给给予予曲曲妥妥珠珠单单抗抗联联合合卡培他滨卡培他滨”更新十：更新十：BINV-15更新更新删删除除“首首选选蒽蒽环类环类紫杉类紫杉类”更新十一：更新十一：BINV-16更新更新1原原为为“每每12个个月月进进行行一一次次乳乳腺腺钼钼靶靶X线线社社片片（保保乳乳手手术术者者放放疗疗后后每每612个个月月1次次）”，现现改改为为“每每年行乳腺年行乳腺X线检查线检查”2新增新增“证据显示积极的生活方式、维持理想体重（证据显示积极的生活方式、维持理
8、想体重（20-25BMI)的乳腺癌患者疗效最佳的乳腺癌患者疗效最佳”3新新增增“首首次次复复发发应应活活检检”4脚脚注注“cc”修修订订为为“使使用用雌雌激激素素、孕孕激激素素或或选选择择性性雌雌激激素素受受体体调调节节剂剂治治疗疗骨骨质质疏疏松松症症或或骨骨量量减减少少的的乳乳腺腺癌癌患患者者结结果果不不乐乐观观。通通常常首首选选二二磷磷酸酸盐盐类类治治疗疗改改善善骨骨密密度度。二二磷磷酸酸盐盐类类最最佳佳治治疗疗时时间间未未确确定定。影影响响抗抗骨骨质质疏疏松松的的治治疗疗时时间间的的因因素素包包括括骨骨密密度度、缓缓解解情情况况、骨骨丢丢失失或或骨骨折折的的风风险险因因素素。经经二二磷磷
9、酸酸盐盐类类治治疗疗的的妇妇女女需需在在照照射射前前行行密密度度检检测，并应补充钙剂和维生素测，并应补充钙剂和维生素D”更新十二：更新十二：BINV-20更新更新删删除除“之之前前治治疗疗含含蒽蒽环环类类、紫紫杉杉类类和和曲曲妥妥珠珠单单抗抗：卡卡培培他他滨滨拉拉帕帕替替尼尼（首首选选）”，改改为为“继继续续HER2靶向治疗，标准方案：联合其他化疗或曲妥珠单抗拉帕替尼靶向治疗，标准方案：联合其他化疗或曲妥珠单抗拉帕替尼”更新十三：更新十三：BINV-B更新更新新新增增“MRI用用于于随随访访筛筛查查前前患患有有乳乳腺腺癌癌的的患患者者尚尚未未确确定定。仅仅限限于于根根据据家家族族史史，患患第第
10、二二原原发发乳乳腺腺癌癌风风险险高于高于20，例如有遗传性乳腺癌易感性的患者常规行，例如有遗传性乳腺癌易感性的患者常规行MRI检查检查”更新十四：更新十四：BINV-C更新更新新增新增“BINV-C”页：乳腺癌辅助治疗后的节育页：乳腺癌辅助治疗后的节育更新十五：更新十五：BINV-D更新更新新新增增脚脚注注“7”：“一一项项随随机机研研究究提提示示：临临床床淋淋巴巴结结阴阴性性、T1-T2，3个个以以下下前前哨哨淋淋巴巴结结转转移移患患者者行行腋腋窝窝淋淋巴巴结结清清扫保乳手术，术后给予全乳照射者发病率更高，并未降低局部复发率，且总生存与前哨淋巴结活检无差异扫保乳手术，术后给予全乳照射者发病率
11、更高，并未降低局部复发率，且总生存与前哨淋巴结活检无差异”ACOSOG Z0011A randomized trial of axillary node dissection in women with clinical T1-2 N0 M0 breast cancer who have a positive SN165 个研究者个研究者 / 177个研究机构个研究机构计划入组计划入组 1900 例患者例患者 (非劣效性研究非劣效性研究)提前关闭提前关闭Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011入入组/排除排除标
12、准准入入组标准准临床分期床分期T1-2N0的乳腺癌的乳腺癌患者患者经H&E染色染色检测到前哨淋巴到前哨淋巴结转移移病灶切除病灶切除术后后给予全乳照射予全乳照射选择性性给予全身化予全身化疗排除排除标准准接受三野（包括淋巴接受三野（包括淋巴结）照）照射或部分乳腺加速照射射或部分乳腺加速照射经IHC检测到前哨淋巴到前哨淋巴结转移移淋巴淋巴结边缘不不规整整3个或个或3个以上前哨淋巴个以上前哨淋巴结受累受累Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011Z0011 研究研究设计Giuliano, et al, ASCO 2010
13、; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011临床分期床分期T1-2,N0M0乳腺癌乳腺癌随机分随机分组前前行行SLND随机随机分分组组1：（：（N=420）ALND乳腺放乳腺放疗全身全身辅助助治治疗随随访组2：（：（N=436）无其他外科治无其他外科治疗ALND：腋窝淋巴结清扫SLND：前哨淋巴结切除全身全身辅助治助治疗SLNDSLNDALNDALND化疗化疗57.9%58.0%内分泌治疗内分泌治疗46.4%46.6%一种或两种均用一种或两种均用96.0%97.0%Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 3
14、05:569,2011淋巴淋巴结转移数量移数量Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011局部复局部复发 SLND(436 例)ALND (420 例)2 (0.5%)4 (0.9%)区域淋巴结区域淋巴结 （腋窝、锁骨上）（腋窝、锁骨上）15 (3.6%)8 (1.8%)乳腺局部乳腺局部17 (4.1%)12 (2.8%)总计总计复发复发中位随访时间 6.3 年P = 0.11Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011局部无复局部无复
15、发生存生存时间Giuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011DFSGiuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011OSGiuliano, et al, ASCO 2010; Giuliano, et al, JAMA 305:569,2011更新十六：更新十六：BINV-I更新更新修改修改“全乳照射全乳照射”部分部分新新增增“部部分分乳乳房房加加速速照照射（射（APBI）”部分部分新新增增“照照射射技技术术最最优优化化和个体化治疗和个体化治疗
16、”部分部分乳腺癌骨转移患者骨相关事件乳腺癌骨转移患者骨相关事件Body et al, Pain 2004;111:306-312Lipton et al, Cancer 2000;88:1082-1090病理骨折病理骨折放疗放疗手术治疗手术治疗脊髓压迫症脊髓压迫症帕米二磷酸降低骨事件帕米二磷酸降低骨事件Lipton et al, Cancer 2000;88:1082-1090转移性乳腺癌至少1处 1 cm溶骨性骨转移化疗或内分泌治疗安慰剂，每34周x 24周期(N=387)帕米二磷酸每34周x 24周期(N=367)R帕米二磷酸降低骨事件帕米二磷酸降低骨事件Lipton et al, Can
17、cer 2000;88:1082-1090所有事件所有事件病理性骨折病理性骨折放疗放疗手术治疗手术治疗脊髓压迫症脊髓压迫症高钙血症高钙血症安慰剂安慰剂帕米二磷酸帕米二磷酸V1.2011V2.2011更新十七：更新十七：BINV-17更新更新1删删除除“增增加加二二磷磷酸酸盐盐类类”，新新增增“增增加加 denosumab，唑唑来来磷磷酸酸或帕米二磷酸或帕米二磷酸”修修改改脚脚注注“ee”：“如如有有骨骨转转移移，预预期期生生存存期期 3个个月月，肾肾功功能能良良好好，可可联联合合化化疗疗或或内内分分泌泌治治疗疗给给予予Denosumab，唑唑来来磷磷酸酸或或帕帕米米二二磷磷酸酸（均均需需补补充
18、充钙钙剂剂和和维维生生素素D）（1类类推推荐荐）。治治疗疗前前行行牙牙科科检检查查。Denosumab、唑来磷酸或帕米二磷酸的最佳给药方案和治疗周期尚未确定。、唑来磷酸或帕米二磷酸的最佳给药方案和治疗周期尚未确定。22帕米二磷酸帕米二磷酸 vs 唑来磷酸唑来磷酸Rosen et al. Cancer 2004;100:36-43转移性乳腺癌转移性乳腺癌至少有至少有1处骨转移处骨转移化疗或内分泌治疗化疗或内分泌治疗 帕米二磷酸 90 mg 每3-4周 x 12 月 (N=388)唑来磷酸4 mg 每3-4 周 x 12月(N=378)R所有患者补充钙剂和维生素D.唑来磷酸8 mg 每3-4 周
19、x 12月 (N=364)帕米二磷酸组帕米二磷酸组 vs 唑来磷酸组的骨事件唑来磷酸组的骨事件13个月内出现至少一次骨相关事件的比例个月内出现至少一次骨相关事件的比例Rosen et al. Cancer 2004;100:36-43P=0.058唑来磷酸唑来磷酸4mg唑来磷酸唑来磷酸8mg帕米二磷酸帕米二磷酸90mg溶骨性转移灶溶骨性转移灶 非溶骨性转移灶非溶骨性转移灶Denosumab人型单克隆抗体人型单克隆抗体结合结合 RANK配体，抑制配体，抑制 破骨细胞活化破骨细胞活化皮下注射皮下注射唑来磷酸唑来磷酸 vs DenosumabDenosumab 120 mg SQ 每每 4 周周+
20、安慰剂安慰剂 IV(n=1,026)唑来磷酸唑来磷酸 4 mg IV 每每4 周周 + 安慰剂安慰剂 SQ(n=1,020)RStopeck et al. J Clin Oncol 28:5132-5139, 2010.主要终点：主要终点： densosumab的非劣效性的非劣效性转移性乳腺癌转移性乳腺癌至少有至少有1处骨转移处骨转移化疗或内分泌治疗化疗或内分泌治疗 所有患者补充钙剂和维生素所有患者补充钙剂和维生素D.Denosumab v 唑来磷酸唑来磷酸首次首次SREHR 0.82; 95% CI 0.71 0.95P0.001，非劣效，非劣效P=0.01 ，优效，优效多发 SREsRR
21、0.77; 95% CI 0.66 0.89 P=0.001OSHR 0.95; 95% CI 0.81 1.11P=0.49疾病进展HR 1.00; 95% CI 0.89 1.11P=0.93SRE = 骨相关事件骨相关事件HR = 风险比风险比RR = 比率比率Stopeck et al. J Clin Oncol 28:5132-5139, 2010.Stopeck et al. J Clin Oncol 28:5132-5139, 2010.Denosumab v 唑来磷酸唑来磷酸唑来磷酸更优唑来磷酸更优Denosumab更优更优更新十八：更新十八：BINV-N更新更新首首选选单单药
22、药方方案案，其其他他微微管管抑抑制制剂剂中中新新增增“艾艾日日布布林林”甲磺酸艾日布林（甲磺酸艾日布林（Eribulin Mesylate）合成的软海绵素合成的软海绵素B类似物类似物阻断微管蛋白的聚合作用阻断微管蛋白的聚合作用II期研究显示期研究显示:3/4级副反应级副反应中性粒细胞减少中性粒细胞减少 (54-95%)咳嗽和中性粒细胞减少咳嗽和中性粒细胞减少 (4-13%)乏力乏力 (5-12%)周围神经病变周围神经病变 (3.7-6.9%)Vahdat et al, Cortes et al, Iwata et al. N=762局部复局部复发或或转移性乳腺癌移性乳腺癌接受接受过2-5 次化
23、次化疗 进展期患者展期患者2之前接受之前接受过蒽蒽环类和紫杉和紫杉类距上次化距上次化疗结束束6 月月神神经病病变 2级ECOG 2甲磺酸艾日布林甲磺酸艾日布林1.4 mg/m2, 2-5 min IVd 1, 8 q21d根据医生的根据医生的选择(TPC)任何任何单一一疗法（化法（化疗、内分泌治、内分泌治疗、生、生物治物治疗) 或支持治或支持治疗2:1随机分随机分组EMBRACE 研究设计研究设计Twelves et al, ASCO 2010主要终点主要终点:OS次要终点次要终点:PFSORR安全性全球、随机、开放性全球、随机、开放性III期研究期研究根据地域、之前是否接受卡培他滨、根据地域
24、、之前是否接受卡培他滨、 HER2 状态分层状态分层根据医生的治疗选择根据医生的治疗选择无患者仅接受维持治疗无患者仅接受维持治疗4% 患者接受内分泌治疗患者接受内分泌治疗25% 长春瑞滨长春瑞滨, 19% 吉西他滨吉西他滨, 18% 卡培他滨卡培他滨, 15% 紫杉类紫杉类, 10% 蒽环类蒽环类, 10% 其他化疗其他化疗Twelves et al, ASCO 201020Eribulin (n=508)TPC (n=254)Time (months)独立评审独立评审(ITT) Proportion progression-free1.00.00.20.40.60.8024681012141
25、618 Eribulin TPCHR 0.87 (95% CI 0.71, 1.05)p-value=0.14中位中位TTP（月）（月）3.72.2RREribulin (n=468) 12%TPC (n=214)5%P=0.002临床获益率临床获益率Eribulin 23%TPC17%EMBRACE: PFS 、RRTwelves et al, ASCO 2010Overall survival (months)0.00.20.40.60.81.00282624222018161412108642Survival probabilityOverall survivalEribulin中位中位
26、13.12 月月TPC中位中位 10.65 月月HR* 0.81 (95% CI 0.66, 0.99)p-value=0.0412.47 monthsTPC (n=254)Eribulin (n=508)53.9%1 年生存率年生存率43.7%ITT population; *HR Cox model including geographic region, HER2/neu status, and prior capecitabine therapy as stratap value from stratified log-rank test (pre-defined primary an
27、alysis); HR, hazard ratio; CI, confidence intervalsTwelves et al, ASCO 2010艾日布林艾日布林FDA 11/15/10批准其适应症批准其适应症“治疗前接受两种以上化疗方案治疗的转移性乳腺治疗前接受两种以上化疗方案治疗的转移性乳腺癌。接受过含蒽环类和紫杉类治疗癌。接受过含蒽环类和紫杉类治疗”更新十九：讨论章节更新更新十九：讨论章节更新乳腺癌选择性生物标志物乳腺癌选择性生物标志物ER/PRHER2CYP2D6ER、HER2在原发灶和转移灶的不一在原发灶和转移灶的不一致性致性原发灶原发灶 转移灶转移灶ER+ 转为 ER-ER-
28、转为 ER+HER2 变化Sari, et al31%46%Karlsson, et al27%8%Simmons, et al21%60%8%Tapia, et al8%Gong, et al3%JCO, 2009, 27(15S) abst 1063; JCO 2010,28(15S) abst 1009; Ann Oncol 2009, 20:1499; Breast Cancer Res 207, 9, R31; Cancer 2005,103:1763.他莫昔芬代谢他莫昔芬代谢他莫昔芬4-OH 他莫昔芬4-羟-N-去甲基他莫昔芬N-去甲基他莫昔芬N-双去甲基他莫昔芬其他产物CYP2D
29、6CYP2D6活性代谢物= 4-OH 他莫昔芬和4-羟-N-去甲基他莫昔芬CYP 2D690+存在多态性存在多态性差异缩小或失去活性差异缩小或失去活性通常存在于通常存在于代谢不充分代谢不充分 产物产物代谢中间产物代谢中间产物强代谢产物强代谢产物代谢过度产物代谢过度产物代谢程度是否影响代谢程度是否影响 他莫昔芬疗效？他莫昔芬疗效？CYP2D6 多态性与他莫昔芬治疗早期乳多态性与他莫昔芬治疗早期乳腺癌的疗效腺癌的疗效Schroth et al, JAMA 2009,302(13):1429.N= 1,325，回顾性，中位随访6.3年.BIG 1-98 研究设计研究设计两两组设计他莫昔芬他莫昔芬来曲
30、来曲唑来曲来曲唑来曲来曲唑他莫昔芬他莫昔芬025YearsABCD他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬来曲来曲唑AB四四组设计手手术分分层因素因素:机构化疗（辅助/新辅助） -前期治疗 -无治疗 -同步治疗N = 18281998-2000年入组N = 61821999-2003年入组N = 8010随随机机分分组N = 911N = 917N = 1548N = 1540N = 1548N = 1546Leyland-Jones B, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S1-8.单一疗法治疗人群: N = 4922(2459 他莫昔芬他
31、莫昔芬, 2463 来曲唑来曲唑)中位随访时间: 76 月随随机机分分组BIG 1-98结果结果: CYP2D6他莫昔芬他莫昔芬 未化疗未化疗BCFI = 无乳腺癌时间; CI = 可信区间; EM 强代谢者; HR 风险比; IM = 代谢中间产物; PM = 代谢不充分产物N事件事件未调整未调整HR (95% CI)调整调整HR (95% CI)PM8680.71 (0.34-1.46)0.58 (0.28-1.21)IM277401.22 (0.83-1.79)0.95 (0.50-1.40)EM6107511P = .32P = .35020406080100无乳腺癌时间, %0123
32、4567自随机分组时间 84271595 77235545 56156356 26 61151危险患者:PMIMEMLeyland-Jones B, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S1-8.BIG 1-98结果结果: 潮热发生率潮热发生率他莫昔芬他莫昔芬 未化疗未化疗潮热和夜间盗汗是主要副反应, 每6个月调查一次并记录AE = adverse event; EM = 强代谢者; IM = 代谢中间产物; PM = 代谢不充分产物0204060P = .03036912 15 18 21 24Months from Randomiz
33、ationCumulative incidence of Hot Flushes, %N潮热，%PM 14948%IM 50549%EM105242%Leyland-Jones B, et al. Cancer Res. 2010;70(24 Suppl): Abstract S1-8.CYP2D6 的数据结论的数据结论可参考的研究结论不一致可参考的研究结论不一致尚不清楚如何处理遗传型的反应情况尚不清楚如何处理遗传型的反应情况, 尽管遗尽管遗传型可预测疗效传型可预测疗效4-羟-N-去甲基他莫昔芬：雌二醇结合于ER绝经后女性绝经后女性250,000:1 绝经前女性绝经前女性25,000:1NCC
34、N目前未对此问题做以说明目前未对此问题做以说明NCCN乳腺癌乳腺癌v2.2011主要变化主要变化前哨淋巴结阳性的部分患者不必行腋窝淋巴结清扫前哨淋巴结阳性的部分患者不必行腋窝淋巴结清扫新增新增 denosumab 作为治疗骨转移患者骨相关事件的作为治疗骨转移患者骨相关事件的选择之一选择之一新增艾日布林作为转移性乳腺癌单药化疗的选择之一新增艾日布林作为转移性乳腺癌单药化疗的选择之一提倡转移灶检测提倡转移灶检测 ER/PR/HER2 不推荐常规检测不推荐常规检测CYP 2D6 感谢关注感谢关注MajpjMVcyzj21HLfrvy96dv02lPPfYgxUS7IYmZkyEmZ0kGeYZS3b
35、pLCkYH1lt4EK7CxmUX3ijoYSOer7ZuaVWYgz4EpZrUirVpMzzvNtf1XZw5oswSXOtFaejnOcmfE1lZgnN1RSXg8wLCG8CVQ3XPJMvodPFWcpiYJgZazNSEPNIaklYSu7qSd1UpaxmZDlpN9zW7kljfsLCLi26Yv109ffbnDH8LbUN1G6ACURQ39eG12KHL9tXsZ1jzgoCK8g1kuNOh5eFvcmVT5ZYVQt9zk3rp3qLnf02FovEXxVRxjCcFRNppiJljNiOuk6fONnyX7fyGg7sXZ49BmCN5oy9VesHpKzdjTK
36、wjrkCEQCFDehVmGax3lrOEbw63VscA3YSijtUKoCyiLzAlVRp7l4QgPNHxvJFFDyjUVN3oHlMah0XBd4uTbkfPIhHtw0evPmYOrdhEDoPwvYhzlGplU1AU9mpyiCXH8gpPCBRYjq77VcnbXumNE1yGfyTsbSj89J63kRTKDkKUg3mdS5sJ4X5cQ8dK7oW9IkScssECQdz2O9UTlpRjAFPChjhLdzopQzwxQf8ozdzOhogwAooXpUF83BX4C3jRgjDJiiXEUDMaNz4vQ4n164vspddHvOIVuBBdMA4xp1YhiH
37、k0vOJ8TL1BxogzVlMpmod6ianYGmksQq6NWCEd56hZF4wfaNyZcrGfNxnPiG6ZAxSkfmhJAKtNmCqbRmppeXp8inz4eq3HkWCMSORyMMX522xpHG6basNr6KQfbZsFbHjzyNlJrruLolKFcC84dqfijBO5Dy2NaBcNEBPgQrT12PgpcKx2or2YChN5DPjs80zzdtdAdTKuW4uVv9bbZu3K2SZ2aEhTlIC1UqrIWibkzwHh6p8gLv26zr01mJybfOzFc4T7kQH1IpPwOzMDnAKPLsLrznXGjFNIA9bSWWms6ibKZwQIKrMzalwbFrQJvOP1rPH8rx2KkyYqrtQk5VRwM1HSX
