应对耐药菌选择抗感染药物策略

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1、应对耐药菌选择抗感染药物策略应对耐药菌选择抗感染药物策略应对耐药菌选择抗感染药物策略22我们已经陷入了我们已经陷入了耐药菌的烽火战国时代！耐药菌的烽火战国时代！应对耐药菌选择抗感染药物策略2011年70年前的过去 2005年 珍爱每一个母亲和儿童抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用，Antimicrobial resistance: no action today, no cure tomorrow2006年 通力合作，增进健康 2007年 国际卫生安全 应对气候变化，保护人类健康城市化，公共卫生面临的一个挑战2008年2009年2010年拯救生命，加强医院应对紧急情况的能力2011年

2、，年，WHO世界卫生日主题为世界卫生日主题为“抗菌素耐药性抗菌素耐药性”1、http:/www.who.int/world-health-day/previous/zh/应对耐药菌选择抗感染药物策略NOESKAPE-无法逃避n nEnterococcusfaecium屎肠球菌屎肠球菌n nStaphylococcusaureus(MRSA)金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌(MRSA)n nKlebsiellapneumonia-Clostridiumdifficile肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌-难辨梭菌难辨梭菌n nAcinetobacterbaumannii鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌n nPseud

3、omonasaeruginosa铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌n nEnterobacterspecies肠杆菌科肠杆菌科应对耐药菌选择抗感染药物策略内容n多重耐多重耐药、广泛耐、广泛耐药和泛耐和泛耐药细菌的基本定菌的基本定义n临床感染的主要革床感染的主要革兰阳性菌、耐阳性菌、耐药现状、状、药物物选择n临床感染的主要革床感染的主要革兰阴性菌的耐阴性菌的耐药现状、状、药物物选择n应对耐耐药菌，我菌，我们能做什么？能做什么？应对耐药菌选择抗感染药物策略一、多重耐一、多重耐药、广泛耐、广泛耐药和泛耐和泛耐药细菌的基本定菌的基本定义（20112011欧美共欧美共识）n多重耐多重耐药细菌（菌（multi-dr

4、ugresistantbacteria,MDR）多重耐）多重耐药细菌指菌指细菌菌对常用抗菌常用抗菌药物主要分物主要分类中的中的3类或以上耐或以上耐药。n抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）n抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）n含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂n氟喹诺酮类n氨基糖苷类n广泛耐广泛耐药细菌（菌（extensivelydrugresistant,XDR）广泛耐）广泛耐药细菌指菌指细菌菌对常用抗菌常用抗菌药物几乎全部耐物几乎全部耐药，革，革兰阴性杆菌阴性杆菌仅对黏菌素和替加黏菌素和替加环素敏感；素敏感；革革兰阳性球菌阳性球菌仅对糖糖肽类和利奈和利奈唑胺敏感。胺敏感。n泛耐

5、泛耐药细菌（菌（pandrug-resistantbacteria,PDR）泛耐）泛耐药细菌指菌指细菌菌对所有所有分分类常用抗菌常用抗菌药物全部耐物全部耐药。应对耐药菌选择抗感染药物策略临床具体耐药细菌的定义标准耐耐药肠杆菌科杆菌科细菌的定菌的定义标准准n肠杆菌科细菌对任何一种第三代、第四代头孢菌素或氨曲南耐药；确定为产ESBL，对任何一种碳青霉烯类耐药，即判定为MDR。n肠杆菌科细菌对第三代、第四代头孢菌素或氨曲南、加酶抑制剂、碳青霉烯类均耐药，仅对多黏菌素和替加环素敏感，为XDR。n肠杆菌科细菌对第三代、第四代头孢菌素或氨曲南、加酶抑制剂、碳青霉烯类、多黏菌素和替加环素全部耐药，为PDR。

6、应对耐药菌选择抗感染药物策略肠杆菌科细菌 埃希菌属埃希菌属大肠杆菌大肠杆菌 枸橼酸杆菌属枸橼酸杆菌属 沙门菌属沙门菌属变形杆菌属变形杆菌属普通；奇异普通；奇异克雷伯菌属克雷伯菌属 肺克肺克摩根菌属摩根菌属摩氏摩根菌摩氏摩根菌肠杆菌属肠杆菌属阴沟；产气阴沟；产气 志贺菌属志贺菌属 沙雷菌属沙雷菌属粘质粘质沙雷沙雷 应对耐药菌选择抗感染药物策略耐耐药铜绿假假单胞菌的定胞菌的定义标准准具有抗具有抗铜绿假假单胞菌活性的抗菌胞菌活性的抗菌药物包括：物包括：n1头孢类（头孢吡吡肟、头孢他他啶）。）。n2.碳青霉碳青霉烯类（亚胺培南、美胺培南、美罗培南）。培南）。n3.氟氟喹诺酮类（左氧氟沙星、（左氧氟沙星

7、、环丙沙星）。丙沙星）。n4.氨基糖苷氨基糖苷类（阿米卡星）。（阿米卡星）。n5.加加酶抑制抑制剂（头孢哌酮-舒巴坦、舒巴坦、哌拉西林拉西林-他他唑巴坦）。巴坦）。n6.多黏菌素。多黏菌素。n除多黏菌素外，除多黏菌素外，15类中中3类耐耐药的的细菌菌为MDR；15类全部耐全部耐药，但，但对多黏菌素仍敏感的菌株多黏菌素仍敏感的菌株为XDR；16类（包括多黏菌素）全部耐（包括多黏菌素）全部耐药的的细菌菌为PDR。应对耐药菌选择抗感染药物策略耐耐药鲍曼不曼不动杆菌的定杆菌的定义标准准对鲍曼不曼不动杆菌有活性的抗菌杆菌有活性的抗菌药物包括：物包括：n1.头孢类（头孢吡吡肟、头孢他他啶）。）。n2.碳青

8、霉碳青霉烯类（亚胺培南、美胺培南、美罗培南）。培南）。n3.氟氟喹诺酮类（左氧氟沙星、（左氧氟沙星、环丙沙星）。丙沙星）。n4.氨基糖苷氨基糖苷类（阿米卡星）。（阿米卡星）。n5.加加酶抑制抑制剂（头孢哌酮-舒巴坦、舒巴坦、哌拉西林拉西林-他他唑巴坦）。巴坦）。n6.多黏菌素。多黏菌素。n7.替加替加环素。素。n除除67多黏菌素和替加多黏菌素和替加环素外，素外，15类中中3类耐耐药的的细菌菌为MDR；15类全部耐全部耐药，但，但对多黏菌素和替加多黏菌素和替加环素仍敏感的菌株素仍敏感的菌株为XDR；17类（包括多黏菌素和替加（包括多黏菌素和替加环素）全部耐素）全部耐药的的细菌菌为PDR。应对耐药

9、菌选择抗感染药物策略主要非发酵菌种类汪复，张婴元汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学 2004 假单胞菌属假单胞菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌非发酵菌非发酵菌 不动杆菌属不动杆菌属 鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属产碱杆菌属 黄杆菌属黄杆菌属脑膜败血黄杆菌脑膜败血黄杆菌 应对耐药菌选择抗感染药物策略耐耐药金黄色葡萄球菌的定金黄色葡萄球菌的定义标准准n耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)金黄色葡萄球菌如果对甲氧西林、苯唑西林或头孢西丁耐药称为MRSA，MRSA对全部-内

10、酰胺类、包括碳青霉烯类和加酶抑制剂均耐药，即为MDR。n金黄色葡萄球菌对常用抗革兰阳性球菌抗菌药物全部耐药，仅对糖肽类和利奈唑胺敏感，为XDR。n金黄色葡萄球菌对常用抗革兰阳性球菌抗菌药物全部耐药，包括对糖肽类和利奈唑胺也耐药，为PDR。应对耐药菌选择抗感染药物策略耐耐药肠球菌的定球菌的定义标准准n肠球菌对青霉素、氟喹诺酮耐药，同时对氨基糖苷类高水平耐药，为MDR。n肠球菌对常用抗革兰阳性球菌抗菌药物全部耐药，仅对糖肽类和利奈唑胺敏感，为XDR。n肠球菌对常用抗革兰阳性球菌抗菌药物全部耐药，包括对糖肽类和利奈唑胺也耐药，为PDR。应对耐药菌选择抗感染药物策略1414二、临床感染的主要革兰阳性菌

11、及耐药菌二、临床感染的主要革兰阳性菌及耐药菌n葡萄球菌属葡萄球菌属n金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌, ,包括包括MRSAMRSAn凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌(CNS)(CNS) ，包括，包括MRCNSMRCNSn链球菌属链球菌属n肺炎链球菌肺炎链球菌, ,包括包括PRSPPRSPn溶血性链球菌溶血性链球菌n化脓性链球菌化脓性链球菌n肠球菌属肠球菌属n粪肠球菌粪肠球菌n屎肠球菌屎肠球菌, ,包括包括VREVRE应对耐药菌选择抗感染药物策略葡萄球菌属概述葡萄球菌属概述 属微球菌科，目前包括属微球菌科，目前包括3232种种n凝固凝固酶阳性：阳性： 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 中中间葡萄球菌

12、葡萄球菌 家畜葡萄球菌家畜葡萄球菌 等等n凝固凝固酶阴性（阴性（CNS)CNS)： 表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌 腐生葡萄球菌腐生葡萄球菌 溶血葡萄球菌溶血葡萄球菌 模仿葡萄球菌模仿葡萄球菌 人型葡萄球菌人型葡萄球菌 头状葡萄球菌状葡萄球菌 木糖葡萄球菌木糖葡萄球菌 等等应对耐药菌选择抗感染药物策略葡萄球菌属概述葡萄球菌属概述葡萄球菌在自然中分布广泛葡萄球菌在自然中分布广泛亦是人体寄殖菌：亦是人体寄殖菌：金葡菌多金葡菌多见于鼻前庭、会阴（正常人于鼻前庭、会阴（正常人25%）所有人皮肤均寄殖表葡等其它葡萄球菌所有人皮肤均寄殖表葡等其它葡萄球菌在无芽胞菌中抵抗力最在无芽胞菌中抵抗力最强：耐耐热、耐干燥

13、、耐、耐干燥、耐盐、易、易对消毒消毒剂耐耐药应对耐药菌选择抗感染药物策略1、凝固酶（、凝固酶（coagulase）2、葡萄球菌溶血素（、葡萄球菌溶血素（staphylolysin）3、杀白细胞素（、杀白细胞素（leukocidin）4、肠毒素（、肠毒素（enterotoxin）5、表皮剥脱毒素（、表皮剥脱毒素（exfoliative toxin, exfoliatin）6、毒性休克综合征毒素、毒性休克综合征毒素-1（toxic shock syndrome toxin 1，TSST-1）金黄色葡萄球菌致病性金黄色葡萄球菌致病性应对耐药菌选择抗感染药物策略Necrotizing pneumoni

14、aEndocarditisOsteomyelitisStaphylococcus aureus Deep-Seated Infections应对耐药菌选择抗感染药物策略1.凝固酶（凝固酶（coagulase）作用：作用：能使人血浆发生凝集能使人血浆发生凝集特点：特点：耐热；易被蛋白酶分解破坏耐热；易被蛋白酶分解破坏分类：分类： 游离凝固酶游离凝固酶-类似凝血酶原样物质，经激活后类似凝血酶原样物质，经激活后可使血浆中纤维蛋白原转变成纤维蛋白。保护病可使血浆中纤维蛋白原转变成纤维蛋白。保护病菌免受杀菌物质破坏，同时可使葡萄球菌感染易菌免受杀菌物质破坏，同时可使葡萄球菌感染易于局限化。于局限化。葡萄

15、球菌致病性葡萄球菌致病性应对耐药菌选择抗感染药物策略结合凝固酶结合凝固酶-结合在菌体表面，与血浆中纤维蛋白原结合在菌体表面，与血浆中纤维蛋白原结合后可使血浆凝固在菌体表面，阻碍吞噬细胞的吞结合后可使血浆凝固在菌体表面，阻碍吞噬细胞的吞噬，即使被吞噬也不易被杀灭。噬，即使被吞噬也不易被杀灭。脓液粘稠脓液粘稠易局限易局限形成脓栓形成脓栓凝固酶阳性葡萄球菌感染特点凝固酶阳性葡萄球菌感染特点1.凝固酶（凝固酶（coagulase）葡萄球菌致病性葡萄球菌致病性应对耐药菌选择抗感染药物策略2.葡萄球菌溶血素（葡萄球菌溶血素（staphylolysin）n对人类有致病作用的主要是对人类有致病作用的主要是溶血

16、素溶血素n生物学活性较广泛生物学活性较广泛n（1）对多种哺乳动物红细胞有溶血作用；）对多种哺乳动物红细胞有溶血作用；n（2）破坏白细胞、血小板、肝细胞等多种组织细胞；）破坏白细胞、血小板、肝细胞等多种组织细胞；n（3）引起小血管收缩，导致局部缺血、坏死；）引起小血管收缩，导致局部缺血、坏死；n（4）属外毒素，抗原性强，经甲醛处理可制成类毒）属外毒素，抗原性强，经甲醛处理可制成类毒素。素。葡萄球菌致病性葡萄球菌致病性应对耐药菌选择抗感染药物策略 细胞死亡细胞死亡运动能力丧失、胞内颗粒排出运动能力丧失、胞内颗粒排出攻击中性粒细胞和巨噬细胞攻击中性粒细胞和巨噬细胞 3.杀白细胞素（杀白细胞素（leu

17、kocidin）作用作用 意义：意义：破坏吞噬细胞，增强病菌侵袭力破坏吞噬细胞，增强病菌侵袭力葡萄球菌致病性葡萄球菌致病性应对耐药菌选择抗感染药物策略n特点：外毒素，特点：外毒素，耐热耐热100 30min、抵抗抵抗消化道蛋白酶的水解作用消化道蛋白酶的水解作用n可引起急性胃肠炎即食物中毒可引起急性胃肠炎即食物中毒n容易污染牛奶、肉类等食物容易污染牛奶、肉类等食物 4.肠毒素（肠毒素（enterotoxin）葡萄球菌致病性葡萄球菌致病性应对耐药菌选择抗感染药物策略5.表皮剥脱毒素（表皮剥脱毒素（exfoliative toxin）n特点：是一种外毒素，有两个血清型（特点：是一种外毒素，有两个血清

18、型（A型型-耐热、耐热、B型型-不耐热）不耐热）n作用：作用：裂解表皮组织的棘状颗粒层裂解表皮组织的棘状颗粒层表表 皮与真皮脱离皮与真皮脱离烫伤样皮肤综合征烫伤样皮肤综合征葡萄球菌致病性葡萄球菌致病性应对耐药菌选择抗感染药物策略 6. 6.毒性休克毒性休克综合征毒素合征毒素-1-1n引起中毒性休克引起中毒性休克 起病急骤，高热、低起病急骤，高热、低血压、休克、皮疹、多器官损害。血压、休克、皮疹、多器官损害。n致病机理致病机理: 毒素作为一种超抗原可以激活多毒素作为一种超抗原可以激活多个个T细胞，致使大量细胞因子释放可以产生极细胞，致使大量细胞因子释放可以产生极强免疫效应的强免疫效应的TSST-

19、1。 葡萄球菌致病性葡萄球菌致病性应对耐药菌选择抗感染药物策略MRSAMRSA概概 述述nMRSA:Methicillin-resistantStaphylococcusaureus（耐甲氧西（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）林金黄色葡萄球菌）nMRSA被列被列为世界三大最世界三大最难解决感染性疾患的第一位解决感染性疾患的第一位(获得性免疫得性免疫缺陷缺陷综合征合征;乙型肝炎乙型肝炎)n到上世到上世纪80年代后期就已成年代后期就已成为全球全球发生率最高的医院内感染病原生率最高的医院内感染病原菌之一菌之一应对耐药菌选择抗感染药物策略MRSAMRSA的的历史史n抗生素前抗生素前时代代:金黄色葡菌球菌所致

20、死亡率金黄色葡菌球菌所致死亡率90%n1941:青霉素青霉素应用于抗感染治用于抗感染治疗n1944:耐青霉素耐青霉素的金葡菌出的金葡菌出现n1960:抑制青霉素抑制青霉素酶的新青霉素的新青霉素(甲氧西林甲氧西林)临床床应用用n1961:MRSA(耐甲氧西林耐甲氧西林金葡菌金葡菌)出出现n1988:MRSA分离率分离率2.4%n1991:MRSA分离率分离率29%n1996:出出现万古霉素中介万古霉素中介的金葡菌的金葡菌n1998:社区社区获得性得性MRSA感染感染出出现现n2002:耐万古霉素耐万古霉素的金葡菌的金葡菌(VRSA)出出现应对耐药菌选择抗感染药物策略耐药金黄色葡萄球菌耐药金黄色葡

21、萄球菌(MRSA) (MRSA) 成为全球需面对的公共卫生问题成为全球需面对的公共卫生问题Hajo Grundmann et al. Emergence and resurgence of meticillin-resistant staphylococcus aureus as a public-health threat. Lancet. 2006; 368: 874-885.朱德妹等。2010年中国CHINET细菌耐药性监测。中国感染与化疗杂志。2011；11(5):321-329.中国MRSA检出率为51.7%！全球范围内各国或地区MRSA发病率应对耐药菌选择抗感染药物策略我国金黄色葡

22、萄球菌中我国金黄色葡萄球菌中MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌中和凝固酶阴性葡萄球菌中MRCNS的检出率分别高达的检出率分别高达51.7% 和和74.8% 金黄色葡萄球菌中MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌中MRCNS的检出率朱德妹等。2010年中国CHINET细菌耐药性监测。中国感染与化疗杂志。2011；11(5):321-329检出率（%）金黄色葡萄球菌N=4452凝固酶阴性葡萄球菌N=3078MRSAMRCNS应对耐药菌选择抗感染药物策略MRSAMRSA感染患者的死亡率感染患者的死亡率显著高于非著高于非MRSAMRSA感染感染 MRSA感染患者与非MRSA感染患者1年内死亡率(%)Delaney J

23、C et al. Mortality after infection with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) diagnosed in the community.BMC Medicine 2008,6:2N=1439N=14090死亡率(%)应对耐药菌选择抗感染药物策略1. Boyce JM. Clin Updates Infect Dis. 2003 ;6:1-6MRSA感染高危因素感染高危因素 既既既既往往往往使使使使用用用用过过过过抗抗抗抗生生生生素素素素，特特特特别别别别是是是是：氟氟喹喹诺诺酮酮类类/氨氨基基糖

24、糖苷苷类类/头头孢孢菌素类菌素类长期住院长期住院ICU患者患者严重基础疾病严重基础疾病皮炎皮炎,如湿疹如湿疹烧伤病房患者烧伤病房患者胰岛素依赖型糖尿病胰岛素依赖型糖尿病长期腹膜透析长期腹膜透析/血液透析血液透析静脉注射毒品静脉注射毒品应对耐药菌选择抗感染药物策略抗菌药物使用与抗菌药物使用与 MRSA滞后时间滞后时间大环内酯类大环内酯类 13月月第三代头孢菌素第三代头孢菌素 4 7 月月氟喹诺酮类氟喹诺酮类 4 5月月MRSA 流行率流行率大环内酯类、第三代头大环内酯类、第三代头孢菌素和氟喹诺酮消耗孢菌素和氟喹诺酮消耗量总和量总和Aberdeen, UK 1996-2000Monnet et a

25、l. Emerg Infect Dis 2004;10:1432-41应对耐药菌选择抗感染药物策略细菌感染治疗细菌感染治疗病原体特异性治疗病原体特异性治疗n基于培养治疗基于培养治疗n基于药敏试验治疗基于药敏试验治疗经验性抗菌治疗经验性抗菌治疗n治疗取决于当地流行病学治疗取决于当地流行病学感染相关病原体及其药敏感染相关病原体及其药敏n经验性治疗经验性治疗广泛覆盖广泛覆盖广广谱药物治疗谱药物治疗应对耐药菌选择抗感染药物策略Adapted from Kollef MH et al. Chest. 1999;115:462-474.ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med

26、. 2005;171:388-416.“ 选择起始适当抗生素治疗(例如，获得正确的第一时间抗生素治疗) 是治疗严重感染住院病人的一个重要方面。” ATS/IDSA指南Kollef 和同事评估抗菌治疗不足对死亡率影响的一项研究抗生素治疗不足(n=169) 抗生素治疗充足 (n=486) 0102030405060各种原因的死亡率感染相关死亡率2442*18Hospital Mortality (%)52*P2mg/mL占优势的MRSA分离株，替代药剂,例如达托霉素,应该应用(A-II).38CID 2009; 49:145应对耐药菌选择抗感染药物策略Circulation 2005;111;e3

27、94-e434AHA-IDSA 感染性心内膜炎表14 培养阴性心内膜炎包括巴尔通体心内膜炎的治疗方案剂量*和途径持续时间 周推荐级别假体瓣膜（早期，1年）万古霉素 加硫酸庆大霉素 加头孢吡肟 加 利福平30mg/Kg每24h静注分成2次相等剂量3mg/Kg每24h静注/肌注分成3次相等剂量6g/24h静注分成3次相等剂量900mg/24h口服/静注分成3次相等剂量6622小儿剂量：万古霉素40mg/Kg每24h静注分成2或3次相等剂量；庆大霉素3mg/Kg每24h静注/肌注分成3次相等剂量；头孢吡肟150mg/Kg每24h静注分成3次相等剂量；利福平20mg/Kg每24h口服/静注分成3次相等

28、剂量假体瓣膜（晚期，1年）6应对耐药菌选择抗感染药物策略nMRSA是医院机构cSSTI的主导原因nSSTI经验性抗生素治疗需要覆盖耐药菌n住院或对适当广谱抗菌治疗无反应nabx选择基于革兰染色、培养和药敏40IDSA指南：cSSTI治疗StevensDL.etal.ClinInfectDis.2005;41:1373-1406.StevensDL.etal.ClinInfectDis.2005;41:1373-1406.选择抗选择抗MRSAMRSA药物药物万古霉素万古霉素, ,利奈唑胺或达托霉素利奈唑胺或达托霉素经验性抗生素治疗经验性抗生素治疗金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌检检测测可能糟糕的错误

29、可能糟糕的错误应对耐药菌选择抗感染药物策略IDSA2004化脓性脑膜炎经验性抗生素治疗Clinical Infectious Diseases 2004; 39:126784诱发因素常见致病菌抗菌治疗年龄1月1-23月2-50岁50岁无乳链球菌，大肠杆菌，单核细胞增多性李斯特氏菌，克雷伯菌属肺炎链球菌，脑膜炎奈瑟菌，无乳链球菌，流感嗜血杆菌，大肠杆菌脑膜炎奈瑟菌，肺炎链球菌肺炎链球菌，脑膜炎奈瑟菌，单核细胞增多性李斯特氏菌需氧革兰阴性菌头部创伤 颅底骨折 穿透性创伤 后神经外科 脑脊液分流 肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，A族-溶血性链球菌金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌（特别是表皮葡萄球菌），需

30、氧革兰阴性细菌（包括铜绿假单胞菌）需氧革兰阴性细菌（包括铜绿假单胞菌），金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌（特别是表皮葡萄球菌）凝固酶阴性葡萄球菌（特别是表皮葡萄球菌），金黄色葡萄球菌，需氧革兰阴性细菌（包括铜绿假单胞菌），痤疮丙酸杆菌氨苄西林加头孢他啶或氨苄西林加一个氨基糖苷类万古霉素加一个三代头孢菌素a,b万古霉素加一个三代头孢菌素a,b万古霉素加氨苄西林加一个三代头孢菌素a,b万古霉素加一个第三代头孢菌素a万古霉素加头孢吡肟，万古霉素加头孢他啶，或万古霉素加美洛培南万古霉素加头孢吡肟，万古霉素加头孢他啶，或万古霉素加美洛培南万古霉素加头孢吡肟，c万古霉素加头孢他啶，c或万古霉素加美洛培南

31、c应对耐药菌选择抗感染药物策略基于敏感性基于敏感性治疗葡萄球菌感染治疗葡萄球菌感染n青霉素敏感青霉素敏感（14天天34 (37.4)9 (9.9)5.43 (2.4212.20) 0.001入住入住ICU13 (14.3)1 (1.1)1.92 (1.92117.27)0.001胃造口术胃造口术/经鼻胃经鼻胃管管29 (31.9)10 (11.0)3.79 (1.728.36) 0.001尿路插管尿路插管32 (35.2)6 (6.6)7.68 (3.0219.53) 0.001中心静脉内插管中心静脉内插管45 (49.5)14 (15.4)5.38 (2.6710.86) 0.001机械通气

32、机械通气15 (16.5)1 (1.1)17.76 (2.29137.59) 0.001既往抗菌治疗既往抗菌治疗58 (63.7)16 (17.6)14天4.入住ICU5.插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)6.机械通气Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316产ESBL肠杆菌感染的高危因素应对耐药菌选择抗感染药物策略56产产ESBLESBL菌株感染的抗菌药物选择菌株感染的抗菌药物选择n碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南）为最有效的碳青霉烯类（亚胺培南、

33、美罗培南、帕尼培南）为最有效的药物药物n根据药敏可选用酶抑制剂合剂根据药敏可选用酶抑制剂合剂(头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦)、头霉素类、头霉素类、氨基糖苷类（如阿米卡星）、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氨基糖苷类（如阿米卡星）、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星等）氧氟沙星等）国际上有作者不主张使用头霉素治疗产国际上有作者不主张使用头霉素治疗产ESBLs菌感染，因为这菌感染，因为这些菌株可以合并外膜蛋白表达降低，导致耐药。些菌株可以合并外膜蛋白表达降低，导致耐药。nESBLs阳性菌不选用任何青霉素类、头孢菌素类及氨曲南阳性菌不选用任何青霉素类、头孢菌素类及氨曲南应对耐药菌选择抗感染药物策略抗抗G

34、NBproducingESBLsGNBproducingESBLs抗生素抗生素评介介n碳青霉碳青霉烯类（CARB） 对产ESBLs菌最具活性，受孵化效菌最具活性，受孵化效应影响最少；影响最少； 临床研究在床研究在ESBLs肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌败血症血症应用用CARB病死率最低病死率最低（3.7%）；）； 早年即有研究表明，早年即有研究表明，为控制控制ESBLs医院感染暴医院感染暴发流行，以流行，以CARBon替代替代-CS，其用量增加，其用量增加140%，1年中年中ESBLs下降下降44%，但，但PA对CARB耐耐药增加增加40%；目前；目前NF-GNB对CARB耐耐药率的快速上升很大

35、程度上与率的快速上升很大程度上与过度度使用有关；使用有关； CARB对肠杆菌科杆菌科细菌耐菌耐药开始增加，其作开始增加，其作为治治疗ESBLs最有效最有效选择的的地位遭遇挑地位遭遇挑战; 避免避免F-GNB耐耐药选择，厄他培南是治，厄他培南是治疗ESBL的良好的良好选择，但活性略低，但活性略低（2012年敏感性折点从原来的年敏感性折点从原来的2.0改改为0.25mg/L)。J Glob Infect Dis. 2010 Sep-Dec; 2(3): 263274.Paterson DL et al . Clin Infect Dis 2004;39: 31-7.应对耐药菌选择抗感染药物策略抗抗

36、GNBproducingESBLsGNBproducingESBLs抗生素抗生素评介介l-内酰胺内酰胺- -内酰胺酶抑制剂（内酰胺酶抑制剂（BLBLI）；）； 对单产对单产ESBLs病原菌有效，不用于严重感染；病原菌有效，不用于严重感染； 阿莫西林阿莫西林/克拉霉素治疗敏感菌所致社区获得性尿路感克拉霉素治疗敏感菌所致社区获得性尿路感染有效；染有效； 抗抗CTX-M ESBLs，舒巴坦活性可能更强；抗，舒巴坦活性可能更强；抗 SHV and TEM， 克拉维酸和舒巴坦可能更为有效。不同研克拉维酸和舒巴坦可能更为有效。不同研究结果不尽一致；究结果不尽一致； BLBLI临床用于治疗产临床用于治疗产E

37、SBLs细菌感染尚有一些争议。细菌感染尚有一些争议。应对耐药菌选择抗感染药物策略抗抗GNBproducingESBLsGNBproducingESBLs抗生素抗生素评介介n头霉素（霉素（Cephamycins） 主要主要药物有物有头孢西丁、西丁、头孢替坦、替坦、头孢美美唑、头孢米米诺，体外有，体外有较高高抗菌活性。抗菌活性。 国内研究国内研究显示：示：ESBLs-EC头孢美美唑敏感率敏感率74.3%，头孢西丁敏感性西丁敏感性44.6%（P0.001）；）；ESBLs-Kpn头孢美美唑敏感率敏感率67.9%，头孢西丁敏感率西丁敏感率56.4%（P0.01）；）； 国内也有相关国内也有相关报道，道

38、，头孢西丁和西丁和头孢美美唑治治疗ESBLs阳性菌的阳性菌的临床和床和细菌学菌学疗效均无效均无显著性差异；著性差异；n国国际上有作者不主上有作者不主张使用此使用此类药物治物治疗产ESBLs菌感染，因菌感染，因为这些菌些菌株可以合并外膜蛋白表达降低，株可以合并外膜蛋白表达降低，导致耐致耐药。J Glob Infect Dis. 2010 Sep-Dec; 2(3): 263274.中国感染与化疗杂志2006，6（1）：50-52应对耐药菌选择抗感染药物策略抗抗GNBproducingESBLsGNBproducingESBLs抗生素抗生素评介介n喹诺酮类（Fluoguinolones，FQs）治

39、治疗产ESBLs菌菌败血症的两血症的两项研究，有一研究，有一项疗效效显著著低于低于CARB,一一项相仿。一般相仿。一般认为FQs泌尿道感染有效。泌尿道感染有效。但近年来耐但近年来耐药严重，而且作重，而且作为ESBLs的相关危的相关危险因受因受到关注，目前一致主到关注，目前一致主张FQs不不应用于治用于治疗ESBLs感染。感染。n氨基糖苷氨基糖苷类（Aminoglycosides,AmGs）如果体外敏感，可以作如果体外敏感，可以作为联合治合治疗用用药，不推荐，不推荐单药用于用于ESBLs感染，特感染，特别是重症感染。是重症感染。应对耐药菌选择抗感染药物策略抗抗GNBproducingESBLsG

40、NBproducingESBLs抗生素抗生素评介介n头孢菌素（菌素（Cephalosporin，CS） 疗效取决于病原菌的效取决于病原菌的MIC和和ESBLs的的类型；型； CS的的优点是其点是其PK/PD特性易于达到目特性易于达到目标值； 一般主一般主张，即使敏感，即使敏感，CS也不也不应该用于用于产ESBLs菌感菌感染的治染的治疗，因，因为CS是是导致致ESBLs的最主要危的最主要危险因素因素之一。但是之一。但是CLSI2010年修改年修改肠杆菌科杆菌科对头孢菌素的菌素的敏感性折点，并敏感性折点，并规定定临床床实验室不常室不常规检测ESBLs，抗生素使用抗生素使用仅需参考需参考MIC数数值

41、。应对耐药菌选择抗感染药物策略抗抗GNBproducingESBLsGNBproducingESBLs抗生素抗生素评介介n磷霉素（磷霉素（Fosfomycin）治治疗产ESBLs大大肠埃希菌所致复埃希菌所致复杂性或非复性或非复杂性尿路感染性尿路感染有效率达有效率达93.8%，可口服是其，可口服是其优点。点。n呋喃妥因（喃妥因（Nitrofurantion）治治疗产ESBLs大大肠埃希菌和埃希菌和变型杆菌所致急性尿路感染有型杆菌所致急性尿路感染有效。效。n泰莫西林（泰莫西林（Temocillin）替卡西林衍生物，有抗替卡西林衍生物，有抗SHV和和CTX-M型型ESBLs，以及抗，以及抗AmpC酶

42、活性。在英国和比利活性。在英国和比利时上市，上市，证明明对ESBLs-HAP有效。缺点是有效。缺点是对阳性菌、阳性菌、厌氧菌和氧菌和铜绿假假单胞菌无效。胞菌无效。应对耐药菌选择抗感染药物策略抗抗GNBproducingESBLsGNBproducingESBLs抗生素抗生素评介介n替甲替甲环素（素（Tigecycline)对产ESBLs菌特菌特别是大是大肠埃希菌很敏感。但埃希菌很敏感。但治治疗HAP/VAP资料不充分，以往料不充分，以往报道道疗效不效不及及亚胺培南，可能与胺培南，可能与剂量不足有关。量不足有关。n多粘菌素（多粘菌素（Polymixias)对产ESBLs和耐碳青霉和耐碳青霉烯肠杆

43、菌科杆菌科细菌菌有效。有效。应对耐药菌选择抗感染药物策略国内ESBLs菌株感染治疗1.严重感染的病人：碳青霉烯类2.轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳时可改碳青霉烯类3.头霉素也可应用，但耐药比国外严重4.环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药应对耐药菌选择抗感染药物策略65三、中国糖非发酵菌三、中国糖非发酵菌耐药现状及抗菌治疗耐药现状及抗菌治疗应对耐药菌选择抗感染药物策略铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(5080株株)对抗菌药的敏感性对抗菌药的敏感性CHINET 2010汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2011;11(5):321-329应对耐

44、药菌选择抗感染药物策略20112011年年CHINET 15CHINET 15家医院家医院60126012株铜绿假单胞菌耐药率（株铜绿假单胞菌耐药率（% %）应对耐药菌选择抗感染药物策略不动杆菌属，总菌株数：不动杆菌属，总菌株数：5523汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2011;11(5):321-329. 不动杆菌的耐药是临床治疗中的挑战不动杆菌的耐药是临床治疗中的挑战 CHINET 2010似乎没有一个抗菌药经验性单药治疗不动杆菌是可靠的所有的抗菌素的敏感率都不足50%，值得关注的是：应对耐药菌选择抗感染药物策略耐药性逐年增加耐药性逐年增加CRABCRAB是是2121世纪的耐药哨兵事件

45、，是世纪的耐药哨兵事件，是2121世纪的世纪的MRSAMRSA%year耐药性耐药性(CHINET(CHINET数据；不动杆菌）数据；不动杆菌）应对耐药菌选择抗感染药物策略20112011年年1515家医院家医院67236723株不动杆菌属株不动杆菌属( (鲍曼不动鲍曼不动88.6%)88.6%)细菌的耐药率（细菌的耐药率（% %）对多黏菌素的耐药率低对亚胺培南、美罗培南的耐药率60%（）对两种舒巴坦合剂的耐药率（40%-60%）对多数抗菌药的耐药率60%应对耐药菌选择抗感染药物策略2012年年CNINET（耐（耐药率）率）铜绿:IMP29%，MEP25.5%不不动:IMP56.7%，MEP5

46、4.5%汪 复，等。2012年CHINET耐药监测，待发表。应对耐药菌选择抗感染药物策略Risk FactorRisk Factor forfor PDRPDRnLength of hospital stayLength of hospital staynSurgerySurgerynWoundsWoundsnPrevious infectionPrevious infectionnFecal colonizationFecal colonizationnBroad-spectrum ABx (carbapenem, ciprofloxacin)Broad-spectrum ABx (carb

47、apenem, ciprofloxacin)nIndwelling CVP or FoleyIndwelling CVP or FoleynAdmitted to burn ICUAdmitted to burn ICUnMechanical ventilationMechanical ventilation72应对耐药菌选择抗感染药物策略73铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌n治疗选择治疗选择n抗假单胞菌青霉素类抗假单胞菌青霉素类n哌拉西林、哌拉西林哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸克拉维酸n抗假单胞菌头孢菌素类抗假单胞菌头孢菌素类n头孢他啶、头孢哌酮、头孢哌酮头孢他啶

48、、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟舒巴坦、头孢吡肟n碳青霉烯类碳青霉烯类n亚胺培南、美罗培南、帕尼培南亚胺培南、美罗培南、帕尼培南n氨基糖苷类氨基糖苷类n庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星n氟喹诺酮类氟喹诺酮类n环丙沙星、左氧氟沙星环丙沙星、左氧氟沙星n除尿路感染外通常联合用药除尿路感染外通常联合用药，内酰胺类（内酰胺类（AG或或FQ），必要时），必要时+阿阿奇霉素以溶解生物膜奇霉素以溶解生物膜应对耐药菌选择抗感染药物策略74鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌n治疗选择治疗选择n舒巴坦（头孢哌酮舒巴坦（头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦）舒巴

49、坦）n碳青霉烯类碳青霉烯类n氨基糖苷类氨基糖苷类n氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）n四环素类（四环素类（米诺环素、多西环素米诺环素、多西环素）n甘氨酰环素（替加环素）甘氨酰环素（替加环素）n多粘菌素、粘菌素多粘菌素、粘菌素n抗假单胞菌青霉素类抗假单胞菌青霉素类n抗假单胞菌头孢菌素类抗假单胞菌头孢菌素类应对耐药菌选择抗感染药物策略75嗜麦芽窄食单胞菌感染嗜麦芽窄食单胞菌感染抗菌药物选择抗菌药物选择n复方磺胺甲噁唑（复方磺胺甲噁唑（SMZco）n内酰胺酶抑制剂合剂内酰胺酶抑制剂合剂n头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦n替卡西林替卡西林-克拉维酸克拉维酸n环丙沙星环丙

50、沙星n米诺环素米诺环素应对耐药菌选择抗感染药物策略四、四、CRE,KPC,NDM-1CRE,KPC,NDM-1现状现状应对耐药菌选择抗感染药物策略转引自徐英春等，中国执业药师2013；10（4）：1-8应对耐药菌选择抗感染药物策略KPC的全球流行Emerg Infect Dis. 2011. 17(10): 17918应对耐药菌选择抗感染药物策略NDM-1全球流行Emerg Infect Dis. 2011. 17(10): 17918应对耐药菌选择抗感染药物策略应对耐药菌选择抗感染药物策略2024/7/24GONGLU812024/7/2481GONGLU应对耐药菌选择抗感染药物策略应对耐耐

51、药菌，我菌，我们应作什么？作什么？n手手卫生生n消毒隔离消毒隔离n无菌操作，熟无菌操作，熟练操作操作n导管的每日管的每日评估估n抗生素合理使用：定植？抗生素合理使用：定植？污染？感染？替染？感染？替换？n非抗生素措施：液体管理；早期非抗生素措施：液体管理；早期肠内内营养；抗养；抗凝凝应对耐药菌选择抗感染药物策略定植？定植？污染？感染？染？感染？n污染？染？血培养芽血培养芽孢杆菌、棒状杆菌、座杆菌、棒状杆菌、座疮丙酸杆丙酸杆菌；表葡？菌；表葡？痰培养：痰培养：粪肠球菌？球菌？尿培养阳性，但尿常尿培养阳性，但尿常规正常正常应对耐药菌选择抗感染药物策略n定植或感染？（条件致病菌）定植或感染？（条件致

52、病菌）肠杆菌科：杆菌科：肠道内，也可土壤、水、腐物中（肺克道内，也可土壤、水、腐物中（肺克可呼吸可呼吸道中）道中）铜绿：广布自然界，医院潮湿：广布自然界，医院潮湿环境，人体皮肤、境，人体皮肤、肠道、呼道、呼吸道吸道不不动杆菌：广布自然界，人体皮肤、呼吸道、消化道、泌杆菌：广布自然界，人体皮肤、呼吸道、消化道、泌尿生殖道尿生殖道嗜麦芽窄食假嗜麦芽窄食假单胞菌：广布自然界，人体口咽、胞菌：广布自然界，人体口咽、肠道道白念：人体皮肤、口咽、上呼吸道、阴道、白念：人体皮肤、口咽、上呼吸道、阴道、肠道道应对耐药菌选择抗感染药物策略n替替换 治疗无效后经验性替换治疗无效后经验性替换 目标替换目标替换 治疗

53、有效的经验性策略轮换治疗有效的经验性策略轮换应对耐药菌选择抗感染药物策略BL-BLI具有更低的附加损害MRSAVRE产ESBLs 菌株MDR铜绿假单胞菌MDR不动杆菌艰难梭菌第四代头孢菌素碳青霉烯类第三代头孢菌素氟喹诺酮真菌的定植和感染BL-BLI的应用几乎与上述耐药菌的选择无关应对耐药菌选择抗感染药物策略非抗生素措施非抗生素措施液体管理液体管理早期早期肠内内营养养抗凝抗凝应对耐药菌选择抗感染药物策略小小结n细菌耐菌耐药性性发生率生率趋高：今天不采取行高：今天不采取行动，明，明天就无天就无药可用可用n经验治治疗要考要考虑感染部位，机体状感染部位，机体状态，区域，区域细菌流行特点，耐菌流行特点，耐药菌菌n合理使用抗生素刻不容合理使用抗生素刻不容缓：定植、感染、：定植、感染、污染、染、替替换？n非抗生素措施：消毒隔离；液体；非抗生素措施：消毒隔离；液体；肠内内营养；养；抗凝抗凝应对耐药菌选择抗感染药物策略应对耐药菌选择抗感染药物策略