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1、第一节喹诺酮类抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药Quinolone Antimicrobial Agents喹诺酮类喹诺酮类( (Quinolones)抗菌药抗菌药吡酮酸类（吡酮酸类（Pyridonecarboxylic)1 1，4 4二氢二氢4 4氧代氧代喹啉喹啉3 3羧酸衍生物的总称羧酸衍生物的总称 基本的结构基本的结构1 1，4 4二氢二氢4 4氧代吡啶氧代吡啶3 3羧酸羧酸 2一 发展概述19621962年发现年发现萘啶酸萘啶酸（NalidixicNalidixic acid acid）以其为以其为先导物先导物得到具新结构类型的抗菌药得到具新结构类型的抗菌药氯氯喹喹萘萘啶啶酸酸31 1 第一代
2、喹诺酮抗菌药第一代喹诺酮抗菌药药效学特征为药效学特征为 对革兰氏阴性菌有抗菌作用对革兰氏阴性菌有抗菌作用化学结构特征化学结构特征 氮杂萘核氮杂萘核4酮酮3羧酸羧酸萘啶酸和吡咯酸萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid) 萘啶酸萘啶酸吡咯酸吡咯酸42 2 第二代喹诺酮类抗菌药第二代喹诺酮类抗菌药n药效学特征药效学特征n 抗菌活性增大抗菌活性增大革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌n化学结构特征化学结构特征n 7 7位引入位引入哌嗪基团哌嗪基团- -碱性水溶性增加碱性水溶性增加n 西诺沙星西诺沙星CinoxacinCinoxacin吡哌酸吡哌酸( (PipemidicPipemidic Acid Acid
3、) )53 3 第三代喹诺酮类抗菌药第三代喹诺酮类抗菌药药效学特征药效学特征 抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）抗菌谱范围扩大（阴性菌和阳性菌）化学结构特征化学结构特征 6 6位引入氟原子位引入氟原子7 7为哌嗪基为哌嗪基 良好的组织渗透性良好的组织渗透性 诺氟沙星诺氟沙星环丙沙星环丙沙星氧氟沙星氧氟沙星6萘啶酸萘啶酸吡咯酸吡咯酸吡哌酸吡哌酸诺氟沙星（氟哌酸）诺氟沙星（氟哌酸）74 4 喹诺酮类药物分类喹诺酮类药物分类- -化学结构化学结构n萘啶酸类萘啶酸类 噌啉羧酸类噌啉羧酸类l吡啶并嘧啶羧酸吡啶并嘧啶羧酸 喹啉羧酸类喹啉羧酸类8二二 喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制 抑制细菌抑制
4、细菌DNADNA螺旋酶（螺旋酶（gyrasegyrase) )和拓扑异构酶和拓扑异构酶IV,IV,从而影响从而影响DNADNA的正常形态与功能，达到抗菌的正常形态与功能，达到抗菌的目的。的目的。 DNADNA螺旋酶（螺旋酶（gyrasegyrase) )又称又称拓扑异构酶拓扑异构酶 喹诺酮类药物喹诺酮类药物作用的靶点作用的靶点 DNADNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶IVIV DNA DNA回旋酶和拓扑异构酶回旋酶和拓扑异构酶IVIV抑制剂抑制剂9喹诺酮类药物的作用机制喹诺酮类药物的作用机制10三三 喹诺酮类药物的构效关系喹诺酮类药物的构效关系1 1 1 1，4-4-二氢二氢-4-4-
5、吡啶酮吡啶酮-3-3-羧酸（吡啶酮酸羧酸（吡啶酮酸A A环）环） 药效的基本结构药效的基本结构 3 3位羧基位羧基和和4 4位酮基位酮基是是 产生药效必不可少的部分产生药效必不可少的部分2 2 6 6位氟原子位氟原子和和7 7位哌嗪基位哌嗪基取代必不可少取代必不可少113 3 2 2位位引入取代基活性减弱或消失引入取代基活性减弱或消失 空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体结合空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体结合4 4 N-1N-1由由烃基、环烃基烃基、环烃基取代增加活性取代增加活性 环丙基、氟乙基取代为佳环丙基、氟乙基取代为佳5 5 8 8位位取代以取代以氟氟为佳，为佳，1 1位和位和8 8位
6、间成环状位间成环状，产生，产生光学异构体光学异构体（S)S)异构体作用强异构体作用强 左氧氟沙星左氧氟沙星12四四 毒副作用毒副作用n1、与金属离子络合与金属离子络合n（FeFe3+3+，AlAl3+3+，MgMg2+2+，CaCa2+2+）n2 2、光毒性光毒性n3 3、药物相互反应（与、药物相互反应（与P450P450）n4 4、其它其它n中枢毒性（与中枢毒性（与GABAGABA受体结合）受体结合）n胃肠道反应和心脏毒性胃肠道反应和心脏毒性n与化学结构相关与化学结构相关 13六六 代表药代表药n（一）（一）吡哌酸（吡哌酸（PipemidicPipemidic Acid) Acid)141
7、1 结构和化学名结构和化学名8 8 8 8乙基乙基乙基乙基-5-5-5-5氧氧氧氧5 5 5 5，8 8 8 8二氢二氢二氢二氢2 2 2 2（1 1 1 1哌嗪）哌嗪）哌嗪）哌嗪）吡啶并吡啶并吡啶并吡啶并2,3-2,3-2,3-2,3-dddd嘧啶嘧啶嘧啶嘧啶6 6 6 6羧酸羧酸羧酸羧酸三水合物三水合物三水合物三水合物8-8-8-8-Ethyl-5,8-Ethyl-5,8-Ethyl-5,8-Ethyl-5,8-dihydrodihydrodihydrodihydro-5-5-5-5-oxooxooxooxo-2-(1-2-(1-2-(1-2-(1-piperazinylpiperazin
8、ylpiperazinylpiperazinyl) ) ) )pyridopyridopyridopyrido2,3-2,3-2,3-2,3-ddddpyrimidinepyrimidinepyrimidinepyrimidine-6-carboxylic acid-6-carboxylic acid-6-carboxylic acid-6-carboxylic acid152 结构特点结构特点哌嗪基哌嗪基1 1，4 4二氢吡啶二氢吡啶4 4酮酮3 3羧酸药效羧酸药效结构结构吡啶并嘧啶吡啶并嘧啶163 理化性质理化性质酸碱性酸碱性 溶于溶于酸性酸性和和碱性碱性溶液溶液174 合成合成 起始原料
9、：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯起始原料：丙二酸二乙酯、原甲酸三乙酯18195 体内代谢与用途体内代谢与用途 体内代谢稳定体内代谢稳定，在尿中，在尿中2424小时回收率为小时回收率为9090，原药占原药占5050。 用于敏感性用于敏感性革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌和和葡萄球菌葡萄球菌所致的所致的尿道、肠道及耳道感染。尿道、肠道及耳道感染。20（二）诺（二）诺氟氟沙星沙星nNorfloxacin n氟氟哌酸哌酸211 结构和化学名结构和化学名n1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-4-4-氧代氧代-1-1，4-4-二氢二氢-7-7-（1-1-哌嗪基）哌嗪基）-3-3- -喹啉羧酸喹啉羧酸 （1-Ethyl-6
10、-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7- （ 1- piperazinyl）-3-quinolinecarboxylic acid）222 结构特点结构特点哌嗪基哌嗪基氟原子氟原子1，4二氢二氢4吡啶酮吡啶酮3羧酸的药效基本羧酸的药效基本结构结构234 合成合成液体石蜡或二苯醚液体石蜡或二苯醚原料：原料：3-3-氯氯-4-4-苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯苯胺、乙氧甲烯基丙二酸二乙酯245 理化性质理化性质（1 1）酸碱性）酸碱性l在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶25（2 2）稳定性）稳定性n室温下相对稳定室温下相对稳定 n光照分解光照分解 n脱羧脱羧
11、 脱脱羧羧分分解解26（三）盐酸环丙沙星（三）盐酸环丙沙星CiprofloxacinCiprofloxacin Hydrochloride Hydrochloride环丙氟哌酸环丙氟哌酸271 1 结构和化学名结构和化学名1 1环丙基环丙基6 6氟氟1 1，4 4二氢二氢4 4氧代氧代7 7（1 1哌嗪基）哌嗪基）3 3喹啉羧酸喹啉羧酸盐酸盐水合物盐酸盐水合物1cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1piperazinyl)3-quinoline-carboxylic acid hydrochloride monohydrate282 合成合成起始原料：起始原料：2 2，4 4二氯氟苯二氯氟苯293031n吸收吸收n分布分布nT T1/21/2n代谢代谢n临床应用临床应用32常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物33常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物培氟沙星培氟沙星PefloxacinPefloxacin洛美沙星洛美沙星LomefolxacinLomefolxacin氟罗沙星氟罗沙星FleroxacinFleroxacin34常用喹诺酮类药物常用喹诺酮类药物环丙沙星环丙沙星左氧氟沙星左氧氟沙星3536主要学习内容主要学习内容n重点药物重点药物n诺氟沙星诺氟沙星 环丙沙星环丙沙星n喹诺酮药物的构效关系喹诺酮药物的构效关系37n谢谢！38
