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1、肾素血管紧张素系统药理肾素血管紧张素系统药理Pharmacology of rein-angiotensin system第二十三章第二十三章目的和要求1 1掌握：掌握：ACEIACEI和和AT1AT1受体阻断药的作用、作受体阻断药的作用、作用机制；用机制；卡托普利的作用、应用及不良反卡托普利的作用、应用及不良反应应2 2了解：了解：AT1AT1受体阻断药与受体阻断药与ACEIACEI的异同点；的异同点；其他其他ACEIACEI及及AT1AT1受体阻断药氯沙坦等的特点。受体阻断药氯沙坦等的特点。lRASRAS（Rein-Angiotensin systemRein-Angiotensin sy
2、stem）是体内的重要）是体内的重要体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与体液系统，在调节心血管系统的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过高血压、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。程中具有重要作用。RASRAS不仅存在体液系统，还不仅存在体液系统，还在肾脏、心脏、血管、脑中有局部的在肾脏、心脏、血管、脑中有局部的RASRAS。lRASRAS系统由肾素、血管紧张素及其受体构成系统由肾素、血管紧张素及其受体构成第一节第一节 肾素肾素- -血管紧张素系统抑制药血管紧张素系统抑制药血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素受体阻断药作
3、用环节受体阻断药作用环节血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素血管紧张素血管紧张素激动激动转化酶转化酶血管收缩血管收缩 外周阻力增加外周阻力增加血压升高血压升高 醛固酮醛固酮保钠保水排钾保钠保水排钾 激肽原激肽原缓激肽缓激肽血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛外周阻力下降外周阻力下降血压下降血压下降降解产物降解产物激肽酶激肽酶抑制抑制抑制抑制阻断阻断血管紧张素血管紧张素AT1受体受体ACEIAT1RB平滑肌细胞平滑肌细胞增殖肥大增殖肥大心血管重构心血管重构AT2AT2受体受体肾素抑制剂肾素抑制剂缓激肽受体缓激肽受体AT1AT1受体：升高血压受体：升高血压l 激活血管激活血管AT1AT1，缩血管，缩血管l 激
4、活肾上腺髓质激活肾上腺髓质AT1AT1，释放，释放CACAl 激活肾上腺皮质激活肾上腺皮质AT1AT1，释放醛固酮，释放醛固酮l 激活激活NANA能神经突触前膜能神经突触前膜AT1,AT1,释放释放NANAAT2AT2受体受体：激活缓激肽：激活缓激肽B B2 2受体及促进受体及促进NONO合成，合成，可降压可降压AngAng参与重构：参与重构：l Ang Ang促进心肌肥厚（增加细胞内促进心肌肥厚（增加细胞内DNA,RNADNA,RNA含量及代含量及代谢转化）谢转化）l Ang Ang参与重构（诱导参与重构（诱导c-fos,c-mycc-fos,c-myc等基因的表达）等基因的表达）AngAn
5、g的生理功能的生理功能 作用于作用于RAS的药物分类的药物分类1 1、肾素抑制剂、肾素抑制剂2 2、血管紧张素转化酶抑制药、血管紧张素转化酶抑制药 A Angiotensin ngiotensin C Converting onverting E Enzyme nzyme I Inhibitorsnhibitors（ACEIACEI）3 3、Angiotensin Receptor 1 Angiotensin Receptor 1 AntagonistsAntagonists（ATAT1 1RBRB） 血管紧张素血管紧张素受体受体1 1拮抗药拮抗药第二节第二节 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素
6、转化酶抑制药（ACEI） 卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶抑制剂，换酶抑制剂，19811981年正式应用于临床，至今仍在心血管年正式应用于临床，至今仍在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。现已批准上市疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。现已批准上市的的ACEIACEI至少有至少有1717种，它们有共同的药理作用，目前已成种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血压、为治疗高血压、CHFCHF等心血管疾病的重要药物。等心血管疾病的重要药物。 ACEI ACEI的化学结构和构效关系的化学结构和构效关系 ACEIACEI与与ACEACE
7、的的ZnZn2+2+结合，抑制其活性。结合，抑制其活性。 巯基（巯基（SHSH）结合：如卡托普利）结合：如卡托普利 羧基（羧基（COOHCOOH）结合：如依那普利等）结合：如依那普利等 磷酸基（磷酸基（POOPOO）结合：如福辛普利）结合：如福辛普利 药物与药物与ZnZn2+2+亲和力及亲和力及“附加结合点附加结合点”数目决定药物数目决定药物 作用强度和作用持续时间。作用强度和作用持续时间。 含羧基的含羧基的ACEIACEI作用强、持久。作用强、持久。活性药与前药活性药与前药：与：与ZnZn2+2+结合的必须是结合的必须是-SH,-POO,-COOH.-SH,-POO,-COOH.一、化学结构
8、与分类（了解）一、化学结构与分类（了解）二、药理作用二、药理作用1.1.阻止阻止Ang Ang 的生成的生成l取消取消 Ang Ang 收缩血管、刺激醛固酮释放收缩血管、刺激醛固酮释放而而升高升高血压与心血管血压与心血管重构重构等作用等作用2.2.保存缓激肽的活性保存缓激肽的活性lACEIACEI保存缓激肽的活性，可使体内的保存缓激肽的活性，可使体内的NONO与与PGIPGI2 2释释放增多放增多; NO; NO与与PGIPGI2 2都有舒张血管、降低血压、抗都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗血小板聚集与抗心血管重构心血管重构作用。作用。l保护血管内皮细胞保护血管内皮细胞( (缓激肽缓激
9、肽) )与抗动脉粥样硬化与抗动脉粥样硬化作用作用 （-SH的ACEI） l抗心肌缺血与心肌保护作用抗心肌缺血与心肌保护作用( (缓激肽缓激肽) )l增敏胰岛素受体（缓激肽）增敏胰岛素受体（缓激肽） 卡托普利及其他多种卡托普利及其他多种ACEIACEI能增加糖尿病与高血能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。压患者对胰岛素的敏感性。1.1.治疗高血压：治疗高血压： ACEIACEI治疗高血压疗效好治疗高血压疗效好l轻中度高血压轻中度高血压-单用单用ACEIACEIl加用利尿药增效，比增加剂量更有效加用利尿药增效，比增加剂量更有效l肾性高血压因伴肾素增高，肾性高血压因伴肾素增高，ACEIACEI
10、特别有效特别有效l对心、肾、脑等器官有保护作用，且能阻止或对心、肾、脑等器官有保护作用，且能阻止或逆转心血管病理性重构逆转心血管病理性重构l对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACEIACEI为为首选药首选药 临床应用临床应用 2.2.治疗充血性心力衰竭与心肌梗死治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 ACEI ACEI能能降低降低心衰患者心衰患者死亡率死亡率，改善改善充血性心力充血性心力衰竭衰竭预后预后，延长寿命延长寿命3.3.治疗糖尿病性肾病和其他肾病（舒张出球小动脉）治疗糖尿病性肾病和其他肾病（舒张出球小动脉） 对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管对肾动脉阻
11、塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，病，ACEACE抑制药能加重肾功能损伤抑制药能加重肾功能损伤，应禁用应禁用 ACEIACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。的不良反应轻微，病人一般耐受良好。1.1.首剂低血压首剂低血压 吸收快、生物利用度高者易发生吸收快、生物利用度高者易发生2.2.咳嗽咳嗽 无痰干咳是无痰干咳是ACEIACEI较常见的不良反应。东方较常见的不良反应。东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要主要原因原因。3.3.高血钾高血钾4.4.低血糖低血糖 在在1 1型与型与2 2型糖尿病患者均可有此作用。型糖尿病患者均可有此作用。不良反应不
12、良反应4.4.肾肾功功能能损损伤伤 双双侧侧肾肾动动脉脉阻阻塞塞或或肾肾动动脉脉硬硬化化患患者者易发生易发生5.5.妊妊娠娠与与哺哺乳乳 可可引引起起胎胎儿儿畸畸形形、发发育育不不良良甚甚至至死死胎胎。亲亲脂脂性性强强的的 ACEIACEI如如雷雷米米普普利利与与福福辛辛普普利利从从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服7.7.血管神经性水肿：血管神经性水肿：头面部多见头面部多见 （危险危险） 8.8.含一含一SHSH化学结构的化学结构的ACEIACEI的不良反应的不良反应 含有一含有一SHSH基团的基团的ACEIACEI可产生味觉障碍、皮疹等可产生味觉障碍、皮疹等常用常
13、用ACEIACEI的特点的特点 第一个用于临床口服有效的含巯基第一个用于临床口服有效的含巯基ACEIACEI。POPO吸收快，吸收快，F F为为75%75%，易受食物影响，宜餐前服用。，易受食物影响，宜餐前服用。起效快，降压效果与起效快，降压效果与RAASRAAS的状态有关；含的状态有关；含-SH-SH，可，可清除自由基，保护缺血心肌。清除自由基，保护缺血心肌。可用于高血压、可用于高血压、CHFCHF、心肌梗死、心肌梗死、糖尿病肾病糖尿病肾病（FDAFDA批准唯一用于此病的批准唯一用于此病的ACEIACEI）毒性小，耐受性好。毒性小，耐受性好。卡托普利卡托普利（captopril）依那普利（依
14、那普利（enalapril)：在在体内需转化，起效慢（药体内需转化，起效慢（药后后4-6h4-6h达峰值），达峰值）， 维持时间长（维持时间长（24h24h）； 作用强作用强（ACEACE抑制作用是卡托普利抑制作用是卡托普利1010倍倍) )。福辛普利（福辛普利（fosinopril)：属前药，需转化起属前药，需转化起属前药，需转化起属前药，需转化起效；效；效；效； 亲亲脂性高脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短；短；短；短； 经经经经肝肾双通道排泄肝肾双通道排泄，在肝，在肝，在肝，在肝
15、/ / / /肾功能减退者，不需减量，肾功能减退者，不需减量，肾功能减退者，不需减量，肾功能减退者，不需减量，较少引起蓄积中毒较少引起蓄积中毒较少引起蓄积中毒较少引起蓄积中毒。其他其他ACEIAngAngATAT1 1受体受体ATAT2 2受体受体 血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌NANA、ADAD释放释放细胞增生细胞增生抑制细胞增生抑制细胞增生血管扩张血管扩张诱导细胞凋亡诱导细胞凋亡AT1AT1受体受体拮抗药拮抗药-第三节第三节 血管紧张素血管紧张素(AT1)(AT1)受体阻断药受体阻断药ATAT1 1受受体体被被阻阻滞滞后后，AngAng收收缩缩血血管管与与刺刺激激肾肾上上腺腺释放醛固
16、酮的作用受到抑制，产生治疗作用释放醛固酮的作用受到抑制，产生治疗作用ATAT1 1受受体体被被阻阻滞滞后后，反反馈馈性性地地增增加加血血浆浆肾肾素素2 23 3倍倍，导导致致血血浆浆AngAng浓浓度度升升高高，激激活活 ATAT2 2受受体体，进进而而激激活活缓缓激激肽肽一一NONO途途径径，产产生生舒舒张张血血管管、降降低低血血压压、抑抑制制心心血血管管重重构构等等作作用用，有有益益于于高高血血压压与与心心力力衰衰竭的治疗。竭的治疗。药理作用药理作用 ATAT1 1受体拮抗药，在受体水平阻断受体拮抗药，在受体水平阻断RASRAS，对，对 AT AT1 1受体有受体有高度选择性高度选择性，亲
17、和力强，作用持久，具有，亲和力强，作用持久，具有作用专一的特点，对肾素作用专一的特点，对肾素- -血管紧张素系统抑制作血管紧张素系统抑制作用用更强更强。 氯沙坦（氯沙坦（losartanlosartan） 缬沙坦（缬沙坦（valsartanvalsartan） 伊白沙坦（伊白沙坦（erbesartanerbesartan） 坎替沙坦（坎替沙坦（ candesartan candesartan）等）等AT1AT1受体阻断药与受体阻断药与ACEIACEI的比较的比较AT1AT1受体阻断药受体阻断药ACEIACEIAT1AT1受体受体直接阻断直接阻断间接阻断间接阻断AT2AT2受体受体间接激动间接激
18、动间接抑制间接抑制ACEACE无影响无影响直接抑制直接抑制肾素水平肾素水平增加增加增加增加AngAng水平水平增加增加减少减少缓激肽缓激肽不变不变增加增加干咳干咳无无有有lPOPO吸收，代谢为吸收，代谢为EXP3174EXP3174（活性比氯沙坦强（活性比氯沙坦强10-4010-40倍）倍）l高度选择性阻断高度选择性阻断AT1AT1受体，对肾血流影响同受体，对肾血流影响同ACEIACEI，对，对高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进尿高血压、糖尿病合并肾功不全者有保护作用；促进尿酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室肥酸排泄，对合用利尿药者有利；长期用能逆转左室肥厚和血管增生。厚和
19、血管增生。l可用于高血压、可用于高血压、CHFCHFl不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，不产生咳嗽，血管神经性水肿，无胰岛素增敏作用，对血脂及血糖影响小。对血脂及血糖影响小。氯沙坦（氯沙坦（losartan)losartan)伊白沙坦（伊白沙坦（erbesartanerbesartan） 坎替沙坦（坎替沙坦（candesartancandesartan）是是强效、长效强效、长效的的ATAT1 1受体拮抗药。受体拮抗药。小小 结结ACEIACEI的基本药理作用、临床应用及主要不良反的基本药理作用、临床应用及主要不良反应。说出其代表药。应。说出其代表药。说出说出AT1AT1受体拮抗药的代表药受体拮抗药的代表药，并，并，并，并比较比较AT1AT1受体受体拮抗药与拮抗药与ACEIACEI之异同点。之异同点。思思 考考 题题干扰干扰RASRAS系统是系统是ACEIACEI和和ATAT1 1降压的唯一机制吗？降压的唯一机制吗？
