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1、 中药药理学中药药理学 第十章第十章 活血化瘀药活血化瘀药 活血化瘀药活血化瘀药天然药天然药物物疗效肯疗效肯定定标本兼标本兼治治医疗健医疗健身身 活活 血血 化化 瘀瘀 药药 的的 特特 点点 活血化瘀药物研究历程活血化瘀药物研究历程清代医家王清任、唐容川倡导活血化瘀法清代医家王清任、唐容川倡导活血化瘀法 ； 上上世世纪纪7070年年代代末末8080年年代代初初，中中国国中中医医研研究究院院西西苑苑医医院院以以郭郭士士魁魁为为代代表表的的一一批批专专家家学学者者创创制制冠冠心心2 2号号方方治治疗疗冠冠心心病心绞痛病心绞痛“活血化瘀现象活血化瘀现象” ；采采用用西西医医的的方方法法学学来来研研
2、究究活活血血化化瘀瘀治治法法本本质质，活活血血化化瘀瘀为为中中西西医医结结合合学学科科赋赋予予实实质质性性内内涵涵，并并造造就就了了一一大大批批知知名的中西医结合专家；名的中西医结合专家； 血瘀证实质血瘀证实质n血液流变学异常血液流变学异常血液流变学血液流变学是研究血液和其组成成分流动变形规律的科学。是研究血液和其组成成分流动变形规律的科学。 浓：浓度增高浓：浓度增高 表现为：红血球压积表现为：红血球压积（浓度（浓度）、血浆蛋白）、血浆蛋白，血脂，血脂 粘：粘稠高粘：粘稠高 表现为：全血和血浆比粘度表现为：全血和血浆比粘度 凝：凝固性，凝：凝固性，表现为：纤维蛋白增加，血凝表现为：纤维蛋白增加
3、，血凝tt（VV） 聚聚：聚聚集集性性，表表现现为为：红红细细胞胞电电泳泳tt（VV），血血小小板板聚聚集集性性，血沉，血沉。 血瘀证实质血瘀证实质n微循环障碍微循环障碍微循环微循环微动脉与微静脉间的微血管血液循环。微动脉与微静脉间的微血管血液循环。 微动脉和微静脉之间的微血流缓慢微动脉和微静脉之间的微血流缓慢瘀滞瘀滞凝血凝血 微血管变形，弯曲微血管变形，弯曲狭窄狭窄闭塞闭塞 微血管通透性增加微血管通透性增加周围渗血或出血。周围渗血或出血。 血瘀证实质血瘀证实质n血流动力学异常血流动力学异常 血血流流动动力力学学是是研研究究血血流流、血血压压、阻阻力力以以及及三三者者之之间间关关系的科学。亦即
4、研究血液在血管中流动的物理学问题。系的科学。亦即研究血液在血管中流动的物理学问题。 某某一一器器官官或或部部位位的的循循环环障障碍碍血血管管狭狭窄窄或或闭闭塞塞外外周周器官的血流量器官的血流量； 如：冠心病患者冠脉循环障碍；如：冠心病患者冠脉循环障碍； 缺血性中风患者脑循环障碍。缺血性中风患者脑循环障碍。 心功能异常：心功能心功能异常：心功能，搏出量，搏出量。 活血化瘀药物的药理作用活血化瘀药物的药理作用n改善血液流变学和抗血栓形成改善血液流变学和抗血栓形成 血栓形成过程及活血化瘀药主要作用环节：血栓形成过程及活血化瘀药主要作用环节：动脉管壁内膜损害处血小板粘着动脉管壁内膜损害处血小板粘着 释
5、放释放ADPADP、5-HT 5-HT （- -） 活血化瘀药活血化瘀药 血小板聚集血小板聚集 （+ +） 纤维蛋白形成纤维蛋白形成 纤溶酶纤溶酶 纤维蛋白溶解产物纤维蛋白溶解产物 血栓形成血栓形成 血小板激活通道血小板激活通道ADP血栓素血栓素A2纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点血小板激活血小板激活纤维蛋白原纤维蛋白原凝血酶凝血酶血小板血小板 血小板聚集过程血小板聚集过程血小板血小板内皮细胞内皮细胞内皮下隙内皮下隙血小板黏血小板黏附在内皮附在内皮下隙下隙 血小板聚集过程血小板聚集过程 血小板黏附血小板黏附血小板释放血小板释放血小板聚集血小板聚集 活血化瘀药物活血化瘀药物抑制血小板聚集抑制血小
6、板聚集 提高提高CAMPCAMP浓度：浓度：TXATXA2 2/PGI/PGI2 2的平衡维持着血液的正常状态；的平衡维持着血液的正常状态；TXATXA2 2血小板趋于聚集血小板趋于聚集形成血栓；形成血栓；PGIPGI2 2抑制血小板聚集抑制血小板聚集抗血栓形成抗血栓形成 环核苷酸环核苷酸CAMPCAMP浓度起关键作用：浓度起关键作用： CAMP CAMPTXATXA2 2抗血栓形成抗血栓形成活血化瘀药通过活血化瘀药通过TXATXA2 2合成过程的不同环节增加合成过程的不同环节增加CAMPCAMP浓度浓度。 活血化瘀药物活血化瘀药物抑制血小板聚集抑制血小板聚集 Ca Ca2+2+拮抗剂作用拮抗
7、剂作用 钙钙离离子子与与调调钙钙素素对对血血小小板板功功能能有有较较重重要要调调节节作作用用。CaCa2+2+可可促促进进血血小小板板致致密密颗颗粒粒释释放放ADPADP、5-HT5-HT，因因此此，CaCa2+ 2+ 拮拮抗抗剂剂也也能能抑抑制制血血小板聚集小板聚集. . 此此外外, ,血血小小板板内内CAMPCAMP含含量量对对胞胞浆浆CaCa2+2+也也有有影影响响: :当当CAMPCAMP时时, , CaCa2+2+从胞浆回到贮存部位，胞浆从胞浆回到贮存部位，胞浆CaCa2+2+，血小板解聚。，血小板解聚。 活血化瘀药物的药理作用活血化瘀药物的药理作用n 改善微循环改善微循环 改善微血
8、流改善微血流 使流动缓慢的血流加速使流动缓慢的血流加速 改善微血管形态改善微血管形态 解除微血管痉挛解除微血管痉挛 降低毛细血管通透性降低毛细血管通透性 减少渗血减少渗血 活血化瘀药物的药理作用活血化瘀药物的药理作用n改善血流动力学改善血流动力学 扩张外周血管：穿山甲、水蛭、益母草、莪术、桃仁作扩张外周血管：穿山甲、水蛭、益母草、莪术、桃仁作用明显；用明显； 扩张冠脉血管、增加心肌血氧供应：延胡素、川芎作用扩张冠脉血管、增加心肌血氧供应：延胡素、川芎作用明显；明显； 扩张内脏血管，改善肝脏、脑等内脏器官的血流量。扩张内脏血管，改善肝脏、脑等内脏器官的血流量。 活血化瘀药物的药理作用活血化瘀药物
9、的药理作用n 其它作用其它作用 加强子宫收缩加强子宫收缩 益母草、红花、蒲黄益母草、红花、蒲黄 抗炎抗炎 抗菌抗菌 镇痛镇痛 延胡素、乳香、没药延胡素、乳香、没药 免疫调节免疫调节 常常 用用 活活 血血 化化 瘀瘀 药药 丹参丹参 n功效：功效：祛瘀止痛、活血化瘀、清心除烦。祛瘀止痛、活血化瘀、清心除烦。n化学成分：化学成分： 脂溶性成分：脂溶性成分：丹参酮丹参酮、丹参酮、丹参酮AA、丹参酮、丹参酮BB、 隐丹参酮、二氢丹参酮。隐丹参酮、二氢丹参酮。 水溶性成分：水溶性成分：原儿茶醛、丹参素。原儿茶醛、丹参素。 丹丹 参参 药药 理理 作作 用用 n 对心血管系统的作用对心血管系统的作用 强
10、心强心 加强心肌收缩力、改善心脏功能，不增加心肌耗氧量加强心肌收缩力、改善心脏功能，不增加心肌耗氧量 对血管作用对血管作用 扩张冠脉，增加心肌血流量扩张冠脉，增加心肌血流量 扩张外周血管，血流增加人手指血流、动物下肢血管扩张外周血管，血流增加人手指血流、动物下肢血管 脑血流量下降脑血流量下降 丹参的药理作用丹参的药理作用n 抗血栓形成抗血栓形成 提高纤溶酶活性提高纤溶酶活性 延长出、凝血时间延长出、凝血时间 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 提高血小板内提高血小板内cAMPcAMP水平抑制水平抑制TXATXA2 2合成合成 改善血液流变学特性改善血液流变学特性 血粘度降低、红细胞电泳时间缩短血粘度
11、降低、红细胞电泳时间缩短 丹参的药理作用丹参的药理作用n改善微循环改善微循环 高分子右旋糖酐高分子右旋糖酐家兔家兔 微循环障碍微循环障碍 丹丹 参参 丹参丹参 冠心病人冠心病人 微循环改善微循环改善 丹参的药理作用丹参的药理作用n调节组织的修复与再生调节组织的修复与再生 促进组织的修复与再生（丹参制剂治疗实验性心肌梗促进组织的修复与再生（丹参制剂治疗实验性心肌梗死）死） 坏死心肌清除快坏死心肌清除快 纤维母细胞分化、胶原纤维形成较明显纤维母细胞分化、胶原纤维形成较明显 肉芽形成比较成熟肉芽形成比较成熟 抑制过度增生抑制过度增生 对过度增生的纤维母细胞有抑制作用：对过度增生的纤维母细胞有抑制作用
12、：烧伤疤痕、肝纤维化烧伤疤痕、肝纤维化 丹参主要临床应用丹参主要临床应用 冠心病冠心病 口服丹参制剂口服丹参制剂 用药用药1 1月月ECGECG改善率改善率30305050。 用药用药1 1年年ECGECG改善率明显提高。改善率明显提高。 注射剂注射剂 作用比口服制剂疗效更显著。作用比口服制剂疗效更显著。 静脉注射静脉注射 用于急性心肌梗塞病人抢救。用于急性心肌梗塞病人抢救。 慢性肝炎和早期肝硬化慢性肝炎和早期肝硬化 复方丹参滴丸复方丹参滴丸 n天天津津天天士士力力集集团团有有限限公公司司研研究究的的新新药药; ;在在复复方方丹丹参参片片的的片片剂剂基基础础上上改改良良而而成成；我我国国中中药
13、药走走出出国国门门第第一一例例；创创造造了了年年销销1010亿亿元元的的神神话，目前公司约有话，目前公司约有87%87%左右的收入来源于该药的销售；左右的收入来源于该药的销售； n19931993年获得国家新药证书和生产文号；年获得国家新药证书和生产文号；n19971997年年1212月月9 9日日该该药药正正式式通通过过美美国国FDAFDA的的新新药药临临床床研研究究审审评评，并并直直接进入接进入、期临床试验；期临床试验；n最近取得了最近取得了俄罗斯俄罗斯卫生部处方药注册证书。卫生部处方药注册证书。 复方丹参滴丸复方丹参滴丸 背景：背景：1996年年，“九九五五”中中药药现现代代化化科科技技
14、产产业业行行动动计计划划，对对优优良良中中成成药药品品种种进进行行现现代代化化国国际际化化研研究究，力力争争进进入入国国际际市市场场。复复方方丹丹参参滴滴丸丸作作为为突突破破口口就就是是在在这这一一背背景景下下申申报报美国美国FDA的。的。 复方丹参滴丸复方丹参滴丸n 组方简单组方简单 : 丹参、三七、冰片丹参、三七、冰片n 疗效肯定疗效肯定 扩张冠状动脉血管，增加冠脉流量，扩张冠状动脉血管，增加冠脉流量， 舒张血管平滑肌，降低心肌耗氧量防治心肌缺血，舒张血管平滑肌，降低心肌耗氧量防治心肌缺血， 抗血小板表面活性和聚集作用。抗血小板表面活性和聚集作用。 显著的抗氧化损伤、降血脂和抗衰老的作用。
15、显著的抗氧化损伤、降血脂和抗衰老的作用。n临临床床验验证证：疗疗效效高高、作作用用迅迅速速、服服用用方方便便、胃胃肠肠刺刺激激小小，长长期期服服用对患心、肺、肝、肾及血尿便未见异常改变和不良反应，用对患心、肺、肝、肾及血尿便未见异常改变和不良反应， 复方丹参滴丸复方丹参滴丸n可用于可用于冠心病心绞痛冠心病心绞痛的预防和急救；的预防和急救； n治疗冠心病、心绞痛的理想药物；治疗冠心病、心绞痛的理想药物；n有抗动脉粥样硬化、抑制血栓形成、预防心肌梗死复发等作用；有抗动脉粥样硬化、抑制血栓形成、预防心肌梗死复发等作用； n对对高高脂脂血血症症、糖糖尿尿病病血血管管并并发发症症、急急性性期期肺肺心心病
16、病肝肝硬硬化化、脑脑血血管管疾疾病病、原原发发性性肾肾病病综综合合症症、股股骨骨头头坏坏死死等等疾疾患患也也有有很很好好的的治治疗疗和和改善作用。改善作用。 复方丹参滴丸复方丹参滴丸n体积小，起效快，体积小，起效快，易于携带易于携带。n制制剂剂工工艺艺先先进进 基基因因技技术术优优选选丹丹参参、三三七七优优良良品品种种；采采用用先先进进提提取取工工艺艺技技术术提提取取丹丹酚酚酸酸、三三七七皂皂苷苷等等药药物物有有效效成成份份；剂剂型型先先进进、易接受；易接受； n方方中中单单味味中中药药的的化化学学成成分分基基本本清清楚楚，无无有有毒毒成成分分，易易于于进进行行质质量量控制和稳定性研究。控制和
17、稳定性研究。 川川 芎芎 n功用：功用：活血化瘀、行气止痛活血化瘀、行气止痛n主要成分：主要成分：n生物碱生物碱 川芎嗪川芎嗪在人体组织中分布较广，吸收快，易透过在人体组织中分布较广，吸收快，易透过n 血脑屏障，脑干中分布多，有利于脑血管疾病治疗。血脑屏障，脑干中分布多，有利于脑血管疾病治疗。n酚性酚性 阿魏酸阿魏酸n挥发油挥发油 蒿本内酯蒿本内酯 川芎主要药理作用川芎主要药理作用 n扩张血管扩张血管 1 1）川芎嗪）川芎嗪 扩扩张张冠冠脉脉，增增加加冠冠脉脉流流量量，改改善善心心肌肌的的供供血血和和供供氧氧，有有利利于于冠冠 心病的治疗。心病的治疗。 扩张脑血管，扩张脑血管，改善脑血液循环；
18、对肢体血管也有扩张作用改善脑血液循环；对肢体血管也有扩张作用 2 2）阿魏酸）阿魏酸可阻断可阻断-R-R，松驰小动脉平滑肌，扩张冠脉。，松驰小动脉平滑肌，扩张冠脉。 川芎主要药理作用川芎主要药理作用n抗血栓形成抗血栓形成 有效成分：川芎嗪、阿魏酸有效成分：川芎嗪、阿魏酸1 1）抑制血小板聚集，且可使已聚集的血小板解聚）抑制血小板聚集，且可使已聚集的血小板解聚； 机机理理：i i 减减少少扩扩大大型型血血小小板板（表表面面活活性性高高、易易聚聚集集），从从而而降降低低血小板表面活性；血小板表面活性； ii ii 抑制血小板内抑制血小板内PDEPDE，提高，提高CAMPCAMP含量，从而抑制含量，
19、从而抑制TxATxA2 2合成。合成。2 2）抑抑制制红红细细胞胞聚聚集集；降降低低血血小小板板粘粘附附和和白白细细胞胞粘粘附附等等改改善善血血液液流流变学特性。变学特性。3 3）抑制血液凝固）抑制血液凝固 以以上上作作用用是是川川芎芎临临床床用用于于脑脑血血管管病病、血血栓栓性性疾疾患患、高高凝凝状状态态及及弥弥漫性血管内凝血等药理基础，能促进功能恢复，调节血凝状态。漫性血管内凝血等药理基础，能促进功能恢复，调节血凝状态。 川芎主要药理作用川芎主要药理作用n对平滑肌的解痉作用对平滑肌的解痉作用 1 1）阿魏酸因阻断）阿魏酸因阻断-R-R，对血管平滑肌有解痉作用；，对血管平滑肌有解痉作用； 2
20、 2）蒿本内酯可明显解除）蒿本内酯可明显解除AchAch、组胺、组胺、BaClBaCl2 2引起气管平滑肌痉挛；引起气管平滑肌痉挛； 3 3）阿阿魏魏酸酸、川川芎芎嗪嗪对对子子宫宫平平滑滑肌肌有有解解痉痉作作用用，且且两两者者作作用用协协同同。此作用与临床应用于此作用与临床应用于“调经止痛调经止痛”用途一致。用途一致。n抗射线及氮芥损伤作用抗射线及氮芥损伤作用实实 验验 ： 大大 鼠鼠 腹腹 注注 川川 芎芎 煎煎 剂剂 （ 20g/kg20g/kg） ， 2040min2040min后后 以以6060CoCo射线一次全身照射射线一次全身照射观察观察15d15d内死亡率内死亡率。川芎制剂对受不
21、同剂量氮介所致大鼠死亡有保护作用。川芎制剂对受不同剂量氮介所致大鼠死亡有保护作用。 以以上上结结果果提提示示：本本品品用用于于肿肿瘤瘤患患者者的的放放疗疗辅辅助助疗疗法法，可可减减轻轻其毒副反应。其毒副反应。 川芎川芎应用应用 n缺缺血血性性脑脑血血管管疾疾病病 对对急急性性期期、恢恢复复期期或或后后遗遗症症均均有有效效，早早期期治疗疗效较好。治疗疗效较好。 i i 川芎嗪易透过血脑屏障，在脑干分布多；川芎嗪易透过血脑屏障，在脑干分布多； ii ii 川芎嗪可扩张脑血管，改善脑组织血液循环；川芎嗪可扩张脑血管，改善脑组织血液循环； iii iii 具具有有抗抗血血栓栓形形成成作作用用（通通过过
22、抑抑制制血血小小板板聚聚集集，改改善善血血液液流流变变学特性，抑制血液凝固）。学特性，抑制血液凝固）。n冠心病冠心病 缓解心绞痛，可减少硝酸甘油用量；缓解心绞痛，可减少硝酸甘油用量；n外感风寒感冒头痛；外感风寒感冒头痛；n气滞血瘀的月经不调、痛经、闭径、产后瘀阻腹痛。气滞血瘀的月经不调、痛经、闭径、产后瘀阻腹痛。 多多 谢谢 您您 的的 参参 与与 敬敬 请请 批批 评评 指指 正正 KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A
23、1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLd
24、OgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%
25、v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMdPgSkVnYq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8K
26、bNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3F6IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq
27、$t*w-A1D5G8JbNeQeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9LcOfRjUmXp!s&w)z0C4F7IaMdPhSkVnZq$t*x-A2D5G8KbNeQiTlXo#r%v(y+B3E6I9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkWnZq$u*x-A2D5H8KbNfQiTlXo#s%v(y0B3E6I9LdOgRjVmYp!t&w-z1C4G7JaMePhTkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiUlXo#s%v)y0B3F6I9LdOgSjVmYq!t&w-z1D4G7JbMePhTkWoZr$u(x+A2E5H9KcNfRiUlXp#s&v)y0C3
28、F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr%u(x+B2E5H9KcOfRiUmXp#s&v)z0C3F7IaLdPgSkVnYq$t*w-A1D5G8JbNeQhTlWo#r%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8KbNeQiTlWo#r%v(y+B3E6H9LcOgRjUmYp!s&w)z1C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjVmYp!t&w)z1C4G7JaMePhSkWnZr$u*x+A2D5H8KcNfQiU
29、lXo#s%v)y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u(x+A2E5H8KcNfRiUlXp#s%v)y0C3F6IaLdOgSjVnYq!t*w-z1D4G8JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq$t*w-A1D4G8JbNeQhTlWoZr%u(y+B2E6H9KcOfRjUmXp!p!s&v)z0C4F7IaMdPgSkVnZq$t*x-A1D5G8JbNeQiTlWo#r%u(y+B3E6H9LcOfRjUmYp!s&w)z0C4F7JaMdPhSkVnZq$u*x
30、-A2D5G8KbNfQiTlXo#r%v(y0B3E6I9LcOgRjUmYp!t&w)z1C4F7JaMePhSkWnZq$u*x+A2D5H8KbNfQiUlXo#s%v(y0B3F6I9LdOgRjVmYq!t&w-z1C4G7JbMePhTkWnZr$u*x+A2E5H8KcNfQiUlXp#s%v)y0B3F6IaLdOgSjVmYq!t*w-z1D4G7JbMeQhTkWoZr$u(x+B2E5H9KcNfRiUmXp#s&v)y0C3F7IaLdPgSjVnYq!t*w-A1D4G8JbMeQhTlWoZr%u(x+B2E6H9KcOfRiUmXp!s&v)z0C3F7IaMd
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