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1、正确的达希纳正确的达希纳TM给药方案给药方案,确保患者从治疗中获益确保患者从治疗中获益2TAS-PM001/01-3/2010 达希纳达希纳TM：药代动力学：药代动力学吸收吸收绝对生物利用度未知；大约30%的达希纳TM被吸收峰浓度 (Tmax)：口服给药后3小时达峰吸收可饱和分布分布大约98%达希纳TM与血浆蛋白结合 血液 血浆比0.68代谢代谢在肝脏通过CYP3A4代谢尼洛替尼是药物在血浆中的主要循环成分消除消除7天内约可排泄超过所给药物剂量的90% ，主要从粪便排泄消除半衰期约为17小时TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristi
2、cs. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.23TAS-PM001/01-3/2010 进食后峰浓度和曲线下面积(AUC)比空腹时高 饭后30分钟和2小时口服药物的生物利用度分别提高了29%和15%达希纳达希纳TM与食物有相互作用与食物有相互作用15%29%82%33%55%112%0%20%40%60%80%100%120% 便餐后2小时便餐后30分钟高脂餐后30分钟AUCCmaxTanaka et al. J Clin Oncol 26: 2006 (June 20 supple; abstr 3095). 34TA
3、S-PM001/01-3/2010 400 mg BID，间隔，间隔12小时给药小时给药服药前服药前2小时和服药后小时和服药后1小时不能进食小时不能进食不推荐增加剂量至不推荐增加剂量至600 mg BID，不应该进行临床，不应该进行临床试验以外的治疗方案试验以外的治疗方案尚无达希纳尚无达希纳TM用于儿童的临床研究用于儿童的临床研究TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.达希纳达希纳TM：推荐和批准的给药方案：推荐和
4、批准的给药方案45TAS-PM001/01-3/2010 达希纳达希纳TM： 2种推荐的服药时间种推荐的服药时间早起者早起者: : 早晨早晨6 6点服药点服药, 7, 7点吃早餐点吃早餐晚上晚上6 6点服药点服药, 7, 7点吃晚餐点吃晚餐晚起者晚起者: :早晨早晨8 8点吃早餐点吃早餐, 10, 10点服药点服药晚上晚上8 8点吃晚餐点吃晚餐, 10, 10点服药点服药56TAS-PM001/01-3/2010 达希纳达希纳TM ：特殊人群的推荐剂量特殊人群的推荐剂量儿童和青少年患者儿童和青少年患者不推荐用于18岁以下的儿童和青少年老年患者老年患者 65 岁的老年患者不需要特别的剂量调整肾功
5、能障碍的患者肾功能损害的患者不需要特别的剂量调整，因为达希纳TM只有一小部分通过肾脏代谢肝损害的患者不推荐用于转氨酶高于正常上限2.5倍或者胆红素高于正常上限1.5倍的患者6TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.7TAS-PM001/01-3/2010 达希纳达希纳TM：特殊警告和注意事项：特殊警告和注意事项 血清脂肪酶观察到血清脂肪酶升高有胰腺炎病史的患者在服药时应谨慎 乳糖达希纳TM胶囊中含有乳糖达希纳TM不
6、推荐用于遗传性乳糖不耐受、乳糖缺乏症和葡萄糖-乳糖吸收不良疾病的患者7TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.8TAS-PM001/01-3/2010 妊娠妊娠目前尚缺乏孕妇服用达希纳TM的资料妊娠期间不宜服用达希纳TM如妊娠期间服用达希纳TM ，必须告知其对胎儿可能的危害育龄期妇女在服用达希纳TM期间应建议其同时进行有效的避孕哺乳哺乳尚不清楚达希纳TM是否从人体乳汁中排出服用达希纳TM的妇女不应哺乳达希纳达希纳T
7、M：特殊警告和使用注意事项：特殊警告和使用注意事项8TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.9TAS-PM001/01-3/2010 能能增加增加达希纳达希纳TM血清浓度的药物血清浓度的药物CYP3A4 抑制剂强CYP3A4抑制剂不能和达希纳TM同时服用包括酮康唑 、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其他蛋白酶抑制剂能能减少减少达希纳达希纳TM血清浓度的药物血清浓度的药物CYP3A4诱导剂同时服用CYP3A4
8、诱导剂可能降低达希纳TM暴露量，应考虑换用酶诱导作用低的药物包括利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和圣约翰草达希纳达希纳TM：与其他药物的相互作用：与其他药物的相互作用9TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.10TAS-PM001/01-3/2010 达希纳达希纳TM可使下列药物改变血清浓度可使下列药物改变血清浓度达希纳TM是CYP3A4，CYP2C8，CYP2C9，CYP2D6的抑制剂健康志愿受试者口服一次剂量
9、的达希纳TM及咪达唑仑后，咪达唑仑的血药浓度会增加30%应加强服用香豆素类药物患者的监测；可以考虑服用其他抗凝药物食物的影响食物的影响 应避免进食柚子汁及其他能抑制CYP3A4的食物达希纳达希纳TM：与其他药物的相互作用与其他药物的相互作用10TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.11TAS-PM001/01-3/2010 总总 结：正确的给药方式，结：正确的给药方式，确保患者从治疗中获益确保患者从治疗中获益达希
10、纳达希纳TM适应症适应症: 用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+ CML）慢性期或加速期成人患者。达希纳达希纳TM标准剂量是标准剂量是: 400mg BID, 间隔间隔12小时给药小时给药.达希纳达希纳TM和食物有相互作用和食物有相互作用在在服药前服药前2小时和服药后小时和服药后1小时之内不能进食小时之内不能进食注意低脂饮食注意低脂饮食避避免免达达希希纳纳TM和和其其他他药药物物互互相相作作用用, 导导致致血血清清浓浓度度的的改改变变而而影影响响疗疗效效和安全性和安全性11TASIGNA (nilotinib) Summary of Product
11、 Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.积极处理不良反应积极处理不良反应确保患者从治疗中获益确保患者从治疗中获益13TAS-PM001/01-3/2010 达希达希纳与格列与格列卫交叉不耐受交叉不耐受发生率低生率低14TAS-PM001/01-3/2010 3/4 级级 所有级别所有级别 CML-CP患者3/4 级血液学实验室异常持续时间短且可处理 这些不良事件通常在治疗开始8周内发生，可预测Kantarjian HM, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; A
12、bstract #7029.II期临床试验（期临床试验（CML-CP）：）： 血液学不良事件持续时间短血液学不良事件持续时间短, 易处理易处理, 可预测可预测14中性粒细胞减少血小板减少贫血患者百分比（%）53%10%54%31%58%31%80%60%40%20% 0%3/43/4级中位持续时间级中位持续时间 ( (天天) ) 8 15223/43/4级中位发生时间级中位发生时间 ( (天天) ) 61 564215TAS-PM001/01-3/2010 3/43/4级中位持续时间级中位持续时间 ( (天天) ) 815263/43/4级中位发生时间级中位发生时间 ( (天天) )14292
13、1 骨髓抑制发生率低、可预测、易处理le Coutre P, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; Abstract #7057.II期临床试验（期临床试验（CML-AP）：）： 血液学不良事件发生率低血液学不良事件发生率低, 可预测可预测, 易处理易处理1557%25%64%42%67%41%80%60%40%20% 0%患者百分比（%）中性粒细胞减少血小板减少贫血3/4 级级 所有级别所有级别 16TAS-PM001/01-3/2010 达希纳达希纳TM血液学不良事件血液学不良事件骨髓抑制骨髓抑制与与CML-CP患者相比，患者相比，CML-AP患者接受达希纳患者
14、接受达希纳TM治疗后治疗后出现出现3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血的频率略级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血的频率略高高骨髓抑制多发生在治疗的最初骨髓抑制多发生在治疗的最初2个月，持续时间较短个月，持续时间较短, 推推荐全血细胞计数在前两个月应该每荐全血细胞计数在前两个月应该每2周检测一次，以后是周检测一次，以后是每月检测一次或者视临床情况决定每月检测一次或者视临床情况决定通常可以通过暂停服药得到控制通常可以通过暂停服药得到控制16le Coutre P, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; Abstract #7057.17TAS-PM001/01-3/
15、2010 达希纳达希纳TM推荐的剂量调整方案推荐的剂量调整方案暂停达希纳暂停达希纳TM治疗治疗ANC 1.0109 /L, 或或血小板血小板5010 9/L 达希纳达希纳TM起始剂量起始剂量400 mg 每日两次每日两次 ANC1.0109/L或或 血小板血小板1.0109/L或或血小板血小板5010 9/L 降低达希纳降低达希纳TM治疗剂量至治疗剂量至 400mg 每日一次重新治疗每日一次重新治疗 重新恢复达希纳重新恢复达希纳TM 治疗剂量至治疗剂量至 400mg 每日两次每日两次对于持续中性粒细胞减少和血小板减少的患者在达希纳TM治疗时可联合应用生长因子2周内周内17TASIGNA (ni
16、lotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.18TAS-PM001/01-3/2010 非血液学不良事件罕见非血液学不良事件罕见CP （N=321）AP （N=137）所有所有AE （%） 3/4级级AE（%）所有所有AE （%）3/4级级AE （%）皮疹皮疹312210瘙痒瘙痒26 1180恶心恶心25 19 1乏力乏力2019 1头痛头痛1828 1腹泻腹泻1229 1呕吐呕吐13 1NANA便秘便秘13 190达希纳TM治疗CML-C
17、P和AP患者药物相关性非血液学AE多为轻中度，3/4级AE少见Kantarjian HM, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; Abstract #7029.le Coutre P, et al. 2009 ASCO Annual Meeting; Abstract #7057.1819TAS-PM001/01-3/2010 推荐的非血液学不良事件处理方法推荐的非血液学不良事件处理方法 不良事件不良事件处理方法处理方法皮疹皮疹局部或全身抗组胺药、局部或全身皮质类固醇治疗局部或全身抗组胺药、局部或全身皮质类固醇治疗 瘙痒瘙痒抗组胺药、局部类固醇、保湿霜和保湿乳抗组胺
18、药、局部类固醇、保湿霜和保湿乳 恶心恶心抗酸药、质子泵抑制剂、止吐药抗酸药、质子泵抑制剂、止吐药 头痛头痛对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药（对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药（NSAIDS） 乏力乏力精神兴奋药、运动和静养休息精神兴奋药、运动和静养休息便秘便秘通便药、泻药、增加膳食纤维的摄入通便药、泻药、增加膳食纤维的摄入腹泻腹泻止泻剂、调理饮食止泻剂、调理饮食 显著的中重度非血液学不良事件，应该暂停服药；缓解后可恢复剂量400mg每日一次, 如果患者可以耐受，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg 19TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Charact
19、eristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.20TAS-PM001/01-3/2010 达希纳达希纳TM和和QT间期延长间期延长体外试验数据显示达希纳TM能延长心室复极化 QT间期在健康志愿受试者中QTcF平均延长7毫秒 在稳定状态下QTcF间期平均延长：慢性期患者为5毫秒加速期患者为8毫秒观察到3例患者（ 500 毫秒达希纳TM应该禁用于QTc间期延长或正处在高风险QTc间期延长的患者低钾血症和或低镁血症 长QT综合征 无法控制或严重的心脏疾病，如近期发生的心肌梗死、充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛或临床表现
20、显著的心动过缓 应该避免与可能延长应该避免与可能延长QT间期（如抗心律失常药）的药物同时服用间期（如抗心律失常药）的药物同时服用 20TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.21TAS-PM001/01-3/2010 推荐的推荐的QT间期延长处理方案间期延长处理方案在任一次剂量调整后在任一次剂量调整后7天应当进行心电图检查监测天应当进行心电图检查监测QTcF。在每次达希。在每次达希纳纳TM服药前服药前2小时和服药后
21、小时和服药后1小时应当避免进食小时应当避免进食 2周之内QTcF480 ms2周后QTcF在450480 ms之间以原先的剂量（400 mg BID）重新开始治疗降低剂量（400mg 每日一次）重新开始治疗如果再次出现QTc480 ms，应停止用药CML NCCN 2009v2暂停用药, 如果血清钾和镁水平低于正常低限，把钾、镁补充到正常水平2122TAS-PM001/01-3/2010 总结总结:达希纳达希纳TM是耐受性良好的二代是耐受性良好的二代TKI总体来说，达希纳总体来说，达希纳TM耐受性良好耐受性良好达达希希纳纳TM引引起起的的血血液液学学不不良良事事件件一一般般是是可可逆逆的的，可以通过暂停服药或降低剂量控制可以通过暂停服药或降低剂量控制非非血血液液学学不不良良事事件件发发生生率率低低，通通过过支支持持治治疗疗可可得得到改善到改善达达希希纳纳TM应应该该慎慎用用于于QT间间期期延延长长或或正正处处在在高高风风险险QT间期延长的患者间期延长的患者22TASIGNA (nilotinib) Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis Pharma AG; September 2007.
