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1、1后抗生素时代的抗菌治疗后抗生素时代的抗菌治疗 优化抗生素治疗策略优化抗生素治疗策略Optimal antibiotic therapy strategies 219281928年弗莱明发明青霉素，年弗莱明发明青霉素，19351935年钱恩和弗罗年钱恩和弗罗里对之进行分离、提纯和强化，里对之进行分离、提纯和强化，19411941年青霉素年青霉素药物上市，标志着人类进入药物上市，标志着人类进入 抗生素时代抗生素时代19441944年发现金葡菌对青霉素耐药，怀疑在青霉素前时年发现金葡菌对青霉素耐药，怀疑在青霉素前时代就存在，但未证明代就存在，但未证明抗生素（包括抗菌药物磺胺类）上市以来的耐药：抗生
2、素（包括抗菌药物磺胺类）上市以来的耐药：19201920- 60- 60 G G + + 葡萄球菌耐药葡萄球菌耐药19601960- 70- 70 G G- - 铜绿假单胞菌耐药铜绿假单胞菌耐药19701970末末- -今天今天 G G+ + G G- - MRSA MRSA（E E） 耐甲氧西林葡萄球菌耐甲氧西林葡萄球菌 VREVRE（SASA） 耐万古霉素肠球菌（金葡菌）耐万古霉素肠球菌（金葡菌） PRSP PRSP 耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌 ESBLsESBLs AMPC AMPC 金属酶金属酶 耐碳青酶烯类部分耐碳青酶烯类部分G G- -杆菌杆菌 其他其他 MDR-TBMD
3、R-TB- 多重耐药多重耐药G G- - 杆菌杆菌 -4信号和警示信号和警示 “抗生素时代抗生素时代”（1941-19751941-1975）已经结束！）已经结束！ 我们将回到我们将回到“抗生素前时代抗生素前时代”！ 多重耐药预示我们进入了多重耐药预示我们进入了“后抗生素时代后抗生素时代”！ （Post-antibiotic eraPost-antibiotic era） 我们将经历一段我们将经历一段“脆弱期脆弱期”，面临着开创征服，面临着开创征服细菌感染的细菌感染的“第二个新时代第二个新时代”5现实现实 “第二个新时代第二个新时代”尚未到来，可能尚需尚未到来，可能尚需20-3020-30年；
4、年； 感染性疾病面临新局面：感染性疾病面临新局面： 新出现的感染；新出现的感染； 已经控制的感染已经控制的感染“死灰复燃死灰复燃”； 医院感染；医院感染； 细菌耐药；细菌耐药； 宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加宿主的变化：老年人、免疫抑制宿主增加 6历史和现实的启示历史和现实的启示 抗生素耐药严重，并呈发展趋势；抗生素耐药严重，并呈发展趋势；感染性病并未控制，并显示新的特点；感染性病并未控制，并显示新的特点；面对感染（细菌），人们仍需要依赖抗生素；面对感染（细菌），人们仍需要依赖抗生素；克服耐药需要克服耐药需要“综合治理综合治理”就抗生素应用与防止耐药而言，目前需要的是就抗生素应用与防止耐
5、药而言，目前需要的是: : 优化抗生素治疗优化抗生素治疗7控制耐药的两大目标控制耐药的两大目标预防耐药菌的发生预防耐药菌的发生减少已经存在的耐药减少已经存在的耐药8抗生素控制（监管）两大环节抗生素控制（监管）两大环节限制不合理用药限制不合理用药优化抗生素治疗优化抗生素治疗9优化抗生素治疗策略目标优化抗生素治疗策略目标 提高疗效提高疗效减少和预防耐药减少和预防耐药节药医疗费节药医疗费 10已经提出或正在推广的策略已经提出或正在推广的策略 TarragonaTarragona策略（策略（“降阶梯降阶梯”治疗策略）治疗策略）抗生素干预策略（抗生素干预策略（循环或轮换用药循环或轮换用药）转换治疗策略：
6、转换治疗策略： 同类药物同类药物降级治疗策略降级治疗策略 不同药物不同药物序贯治疗序贯治疗短程治疗（尚待研究）短程治疗（尚待研究）减量治疗（尚待研究）减量治疗（尚待研究）11一、一、 TarragonaTarragona策略亦称策略亦称 “猛击猛击”原则或原则或“降阶梯降阶梯”治疗（治疗（de-escalationde-escalation）策略）策略 NPNP最初经验治疗与病死率最初经验治疗与病死率 研究者研究者研究者研究者 诊断诊断诊断诊断 治疗足够组治疗足够组治疗足够组治疗足够组 治疗不足组治疗不足组治疗不足组治疗不足组 P P P P Luna.et.al. VAP 37.5% (16
7、) 91.2% (34) 0.01 Luna.et.al. VAP 37.5% (16) 91.2% (34) 0.01 Alvarez VAP/NP 16.2%(284) 24.7%(146) 0.04 Alvarez VAP/NP 16.2%(284) 24.7%(146) 0.04 Lerma.t aLLerma.t aL Rello.et.al VAP 41.4%(58) 63.0%(27) 0.06 Rello.et.al VAP 41.4%(58) 63.0%(27) 0.06 Kollef.et.al VAP 26.7%(79) 60.8%(51) 0.01 Kollef.et.
8、al VAP 26.7%(79) 60.8%(51) 0.01 Kollef.et.al CAP/NP 23.5%(486) 52.1%(169) 0.01 Kollef.et.al CAP/NP 23.5%(486) 52.1%(169) 0.050.05）; ;病死率：足够组病死率：足够组37.5%37.5%VsVs不足组不足组91.2%91.2%( (P0.01P0.01) ) 14美国的研究（美国的研究（Kollef等）（等）（Chest.1998） 130130例内科例内科ICUICU内内VAPVAP，mini-BALmini-BAL阳性阳性46.2%;46.2%;细细菌菌阳阳性性6
9、060例例中中73.3%(44/60)73.3%(44/60)为为抗抗生生素素治治疗疗不不足足( (病病原原体体对对经经验验性性使使用用的的抗抗生生素素显显示示耐耐药药),7),7例例未未予予经经验验性性治治疗疗。7070例例细细菌菌培培养养阴阴性性者者经经验验性治疗足够（性治疗足够（N=9N=9）；）；病死率：足够组病死率：足够组26.7%26.7%VsVs不足组不足组60.8%60.8%。多变量。多变量回归分析显示最初回归分析显示最初抗生素治疗不足抗生素治疗不足是影响病死是影响病死率的最重要决定因素。率的最重要决定因素。 15最初经验性抗菌治疗不足最初经验性抗菌治疗不足VAP/NP的病原体
10、的病原体 金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌（MRSA10%-63%MRSA10%-63%）不动杆菌（不动杆菌（50%-50%-？）？）绿脓杆菌（绿脓杆菌（55%-55%-？）？） 16“猛击猛击” 首先，在获得培养结果之前早期使用足够的抗首先，在获得培养结果之前早期使用足够的抗菌治疗最有可能改善菌治疗最有可能改善NP/VAPNP/VAP患者的预后。延迟患者的预后。延迟使用足够的抗生素治疗对于细菌学证实的使用足够的抗生素治疗对于细菌学证实的VAPVAP将增加其死亡危险。广谱抗生素治疗应在临床将增加其死亡危险。广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始。细菌培养目的主要诊断一旦建立后立即开始。细菌
11、培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提供依据。供依据。 Kollef MH17“猛击猛击”其其次次，最最初初经经验验治治疗疗选选用用的的抗抗生生素素应应能能覆覆盖盖所所有有可能的病原体；可能的病原体；最初治疗的基本原则：最初治疗的基本原则：猛击（猛击（Hitting HardHitting Hard）；最初治疗应针对最初治疗应针对G-G-和和G+G+包括包括MRSAMRSA，GramGram涂片发现涂片发现G+G+球菌与培养金葡萄阳性率之间高度一致。故涂球菌与培养金葡萄阳性率之间高度一致。故涂片见片见G+G+菌应加用万古霉素。菌应加用万古霉
12、素。Kollef MH18“猛击猛击”参考过去的抗生素治疗史以评估可能的耐药参考过去的抗生素治疗史以评估可能的耐药情况。选择针对情况。选择针对G-G-杆菌（杆菌（碳青霉烯类或抗假碳青霉烯类或抗假单胞菌头孢类、合用喹诺酮类或氨基苷类单胞菌头孢类、合用喹诺酮类或氨基苷类）和针对和针对MRSAMRSA的万古霉素联合作为最初经验治的万古霉素联合作为最初经验治疗是合理的，一旦获得细菌学诊断后即改用疗是合理的，一旦获得细菌学诊断后即改用窄谱抗生素窄谱抗生素 Kollef MH192001年在欧洲危重病会议和年在欧洲危重病会议和ICC上上“猛击策略猛击策略”改为改为“降阶梯策略降阶梯策略” 开开始始即即使使
13、用用广广谱谱抗抗生生素素以以覆覆盖盖所所有有可可能能的的致病菌致病菌随后（随后（48-7248-72小时）根据微生物学检查结小时）根据微生物学检查结果调整抗生素的使用，使之更有针对性。果调整抗生素的使用，使之更有针对性。 Kollef MH20实施降阶梯治疗策略的时机？实施降阶梯治疗策略的时机？（De-Escalation Therapy） 使使用用降降阶阶梯梯治治疗疗策策略略，强强调调最最快快速速地地使用尽可能好的经验性治疗。使用尽可能好的经验性治疗。 David Paterson 21降阶梯治疗策略的临床意义降阶梯治疗策略的临床意义 防止病情迅速恶化防止病情迅速恶化根据病原学检查结果及临床
14、反应适时根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素，可防止细菌产生耐换用窄谱抗生素，可防止细菌产生耐药，并降低费用。药，并降低费用。 Dr.Kollef MHDr.Kollef MH 22De-escalation策略策略缩短住缩短住ICU或住院时间或住院时间 血路感染血路感染接受适合抗生素治疗组平均接受适合抗生素治疗组平均LOS 9d不适合抗生素治疗组平均不适合抗生素治疗组平均LOS 11d（J intern Med 1998;244:379）机械通气（机械通气（VAP）接受适合抗生素组接受适合抗生素组 MV 7d LOS 9d不适合抗生素组不适合抗生素组 MV 11d LOS 13.5
15、dP值值 0.001 0.001(Chest 2000;118:146)P=0.000123De-escalation策略策略减少医疗费用减少医疗费用目前缺少直接研究目前缺少直接研究Masterton等认为：等认为：有效治疗不仅减少直接费用、药费、不有效治疗不仅减少直接费用、药费、不良反应处理费用和住院费良反应处理费用和住院费而且减少间接费用，包括细菌耐药所导而且减少间接费用，包括细菌耐药所导致的危害。致的危害。(J Hospt Infect 2003;35:1)24 “猛击猛击”和和“降阶梯降阶梯”是有机的统一，即：是有机的统一，即： 经验性治疗经验性治疗 目标治疗目标治疗目的目的：改善预后
16、，减少耐药和不良反应或：改善预后，减少耐药和不良反应或 并发症；应用广谱抗菌治疗和防止并发症；应用广谱抗菌治疗和防止 耐药之间寻找平衡；耐药之间寻找平衡；指征指征：重症感染：重症感染 高高APACHAPACH评分评分 存在高危因素存在高危因素 25这一策略是临床需要；这一策略是临床需要；是一种治疗策略！是一种治疗策略！ 不要理解为药物促销策略！不要理解为药物促销策略！不是盲目提倡高档、广谱抗生素的不是盲目提倡高档、广谱抗生素的使用！使用！ 26调整治疗调整治疗 原用药物原用药物 调整药物调整药物 首选首选 可选可选青霉素类青霉素类 碳青霉烯类碳青霉烯类 头孢吡肟头孢吡肟头孢菌素类头孢菌素类 碳
17、青霉烯类碳青霉烯类 哌拉西林哌拉西林/ /他唑巴坦他唑巴坦 头孢吡肟（头孢吡肟（? ?） 头孢哌酮头孢哌酮/ /舒巴坦（舒巴坦（? ?）庆大庆大/ /妥布妥布 环丙环丙 阿米卡星阿米卡星亚胺配南亚胺配南 环丙环丙/ /氨基糖苷类氨基糖苷类* * 美罗培南美罗培南 头孢吡肟头孢吡肟喹诺酮喹诺酮 氨基糖苷类氨基糖苷类* * *参照药敏参照药敏 （参考（参考Wunderink RGWunderink RG意见）意见） 27一家之言一家之言 制订和推广抗生素治疗或应用指南，根制订和推广抗生素治疗或应用指南，根据病情结合本地、本院耐药性监测资料，据病情结合本地、本院耐药性监测资料，运用抗生素药理学知识，
18、按药动学运用抗生素药理学知识，按药动学/ /药效药效学原理选择药物和制订方案，是优化或学原理选择药物和制订方案，是优化或合理应用抗生素的关键所在合理应用抗生素的关键所在。28轻中症感染治疗分一线和二线治疗药物，轻中症感染治疗分一线和二线治疗药物，可以避免药物选择的盲目和滥用。一线可以避免药物选择的盲目和滥用。一线和二线区分重点是疗效和不良反应，也和二线区分重点是疗效和不良反应，也参考价格因素。不要理解为简单药物与参考价格因素。不要理解为简单药物与高档药物的区分，也不要理解为高档药物的区分，也不要理解为“逐步逐步升级升级”的用药思路！的用药思路！ 29优化或合理应用抗生素：优化或合理应用抗生素：
19、 “到位而不越位到位而不越位”！ 30亚胺培南与美罗培南亚胺培南与美罗培南药理和临床的某些比较药理和临床的某些比较31体外抗菌活性体外抗菌活性亚胺培南与美罗培南对亚胺培南与美罗培南对G+球菌的活性球菌的活性(MIC90)Gram-positive aerolesImipenem MeropenemStaphylococcus aureus(MS)0.060.25S aureus(MR)816Staphylococcus epidermidis(MS)0.250.5S epidermidis(MR)1616Staphylococcus saprophyticus0.030.25Streptoco
20、ccus pygenes0.064 g/mL1 g/mL 亚胺培南亚胺培南 500 mg q6h45%78% 美罗培南美罗培南 1 gm q8h46%71%*这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究这一计算是回顾性的，计算中所应用的数据来自以前的药代动力学研究Mouton JW et al. Clin Pharmacokinet 2000; 39:185-201.421 1g g亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线亚胺培南和美罗培南静滴药时曲线024681101001000imipenem (9 例病人例病人)meropenem (10例病人例病人)mg/l小时小时 I ICU
21、CU病人静脉滴注病人静脉滴注1g1g亚胺培南的亚胺培南的PK-PDPK-PD关系关系024681101001000血清浓度mg/l小时小时 铜绿假单孢菌不动杆菌属肠杆菌MIC8-164-161-20.13金黄色葡萄球菌0.1I ICUCU病人静脉滴注病人静脉滴注1g1g美罗培南的美罗培南的PK-PDPK-PD关系关系02468110100血清浓度mg/l小时小时不动杆菌属MIC2-1682-80.250.250.06-0.13克雷伯杆菌0.1粪肠球菌铜绿假单孢菌肠杆菌金黄色葡萄球菌45内毒素释放内毒素释放46亚胺培南：内毒素释放量低亚胺培南：内毒素释放量低内毒素促进细胞因子的释放，而细胞因子与
22、败血症患者的病情恶化有关亚胺培南诱导内毒素释放的能力比美罗培南低34倍内毒素内毒素 (EU/ml)100075050025005x MICMEROCEF对照IPM0 4 81000750500250050x MIC0 4 8MEROCEF对照IPMIPM = 亚胺培南; MERO = 美罗培南; CEF = 头孢他啶Norimatsu M et al. J Infect Dis 1998;177:1302-1307. 47亚胺培南亚胺培南: 体外较低的血浆内毒素浓度体外较低的血浆内毒素浓度One clinical isolate of each pathogen was tested.Hori
23、i T et al. FEMS Immunol Med Microbiol 1998;21:297-302. 0501001502002503001 2 3 4 5 6大肠杆菌大肠杆菌血浆内毒素浓度血浆内毒素浓度 (ng ml-1)1 2 3 4 5 6粘质沙雷氏菌粘质沙雷氏菌 1 2 3 4 5 6肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌1 2 3 4 5 6铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌1 2 3 4 5 6普通变形杆菌普通变形杆菌 1 2 3 4 5 6奇异变形杆菌奇异变形杆菌未用药未用药头孢他啶头孢他啶亚胺培南亚胺培南帕尼培南帕尼培南美罗培南美罗培南比阿培南比阿培南48体外铜绿假单胞菌体外铜绿假单胞菌:亚胺
24、培南的内毒素水平低于美罗培南亚胺培南的内毒素水平低于美罗培南抗生素抗生素抗生素抗生素* *内毒素浓度内毒素浓度内毒素浓度内毒素浓度 ( (ng/ml)ng/ml)肿瘤怀死因子肿瘤怀死因子肿瘤怀死因子肿瘤怀死因子- -a a a a 浓度浓度浓度浓度* ( (pg/ml)pg/ml)氧化亚氮氧化亚氮氧化亚氮氧化亚氮浓度浓度浓度浓度* ( ( M/ml)M/ml)亚胺培南亚胺培南3418.7 7.5*19.1 1.2*美罗培南美罗培南3141079.1 39.454.3 3.8头孢他啶头孢他啶3371430.9 49.542.4 3.2对照对照3111341.4 50.349.3 2.0* 浓度浓
25、度 = 2倍倍MIC* 三重均值三重均值 +/- 标准差检验标准差检验* p0.01vs. 美罗培南和头孢他啶美罗培南和头孢他啶摘自摘自 Yokochi T et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;177:2410-2412. 49内毒素释放 (mg/ml)菌株计数 (log10 cfu/ml)暴露期 (h)头孢他啶和碳青霉烯在头孢他啶和碳青霉烯在0.5倍倍MIC浓度时释放内毒素的作用浓度时释放内毒素的作用CFU = 集落形成单位Horii T et al. J Med Microbiol 1999;48:309-315.在这项铜绿假单胞菌的体外研究中，
26、经过在这项铜绿假单胞菌的体外研究中，经过34.5小时的暴露后，头孢他啶和美罗培小时的暴露后，头孢他啶和美罗培南释放的内毒素水平最高南释放的内毒素水平最高暴露期 (h)50亚胺培南 vs 美罗培南与PBPs的亲和力 与美罗培南、头孢他定相比，与美罗培南、头孢他定相比，亚胺培南亚胺培南对大肠杆菌对大肠杆菌PBP2PBP2亲和力较强，因亲和力较强，因而内毒素释放最低。而内毒素释放最低。JID May 1998;177 pages 1302 -1307亚胺培南亚胺培南51美罗培南美罗培南在在0.25-2MIC值时，与值时，与PBP3亲和力较强，在亲和力较强，在 10MIC时，方与时，方与PBP2有较强
27、亲和力。有较强亲和力。JID May 1998;177 pages 1302 -1307美罗培南美罗培南亚胺培南亚胺培南 vs vs 美罗培南与美罗培南与PBPsPBPs的亲和力的亲和力52不同抗生素在体外对大肠杆菌刺激不同抗生素在体外对大肠杆菌刺激24小时后小时后单核细胞细胞外分泌单核细胞细胞外分泌TNF水平的影响水平的影响100mg/l100mg/l100mg/l75mg/l53兔感染大肠杆菌脑膜炎兔感染大肠杆菌脑膜炎19小时后脑脊液内内毒素浓度小时后脑脊液内内毒素浓度n=16n=15n=7* 与其他组的相应值比较P0.0154感染大肠杆菌脑膜炎感染大肠杆菌脑膜炎19小时后兔脑水肿程度小时
28、后兔脑水肿程度n=16n=16n=1510-15g/ml n=712g/ml * 与其他组的相应值比较P0.01*55在实验性大肠杆菌菌血症小鼠模型中观察不同剂型在实验性大肠杆菌菌血症小鼠模型中观察不同剂型抗生素所引起的体内作用抗生素所引起的体内作用*P0.01与生理盐水比较*P0.005与头孢他啶比较n=40n=20n=30n=20n=30生理盐水生理盐水头孢他啶头孢他啶亚胺培南亚胺培南56在实验的体内绿脓杆菌感染引起的小鼠败血症模型在实验的体内绿脓杆菌感染引起的小鼠败血症模型中不同抗生素所引起的效果中不同抗生素所引起的效果*P0.02与头孢他啶比较生理盐水头孢他啶亚胺培南1mg0.5mg用
29、1105cfu的绿脓杆菌感染后治疗内毒素(pg/ml)n=27TNF(pg/ml)n=36白介素-10(pg/ml)n=33*不同程度的脑膜炎球菌感染患者中的内毒素和细胞因子的平均血清水平*A组：没有休克的脑膜炎病人组：没有休克的脑膜炎病人B组：有休克的脑膜炎病人组：有休克的脑膜炎病人C组：仅有休克的非脑膜炎病人组：仅有休克的非脑膜炎病人*P0.005 与与A组比较组比较 *P0.05与与B组比较组比较 *P0.05与与A组比较组比较58抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用的抗生素治疗和其诱导的内毒素副作用的临床前期和临床证据临床前期和临床证据动物数据动物数据通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治
30、疗时可能导通过和青霉素结合蛋白相互作用，抗生素治疗时可能导致细胞壁上的内毒素释放。致细胞壁上的内毒素释放。体内应用和青霉素结合蛋白体内应用和青霉素结合蛋白-3结合的抗生素治疗时可能结合的抗生素治疗时可能导致内毒素相关的死亡导致内毒素相关的死亡临床数据临床数据过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如过量的内毒素释放和感染性休克时的化学标志物如(TNF肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子和白介素和白介素-6)有关。有关。在人类中，细胞因子升高和临床副作用有关。在人类中，细胞因子升高和临床副作用有关。59内毒素释放和抗生素治疗：临床证实内毒素释放和抗生素治疗：临床证实在在30个尿脓毒症患者中，和用头孢他啶治
31、疗相比。个尿脓毒症患者中，和用头孢他啶治疗相比。用亚胺培南治疗导致更快的用亚胺培南治疗导致更快的TNF水平和水平和IL-6下降。下降。和用头孢他啶治疗相比，用亚胺培南发热期更短。和用头孢他啶治疗相比，用亚胺培南发热期更短。因为影响到内毒素的释放，所以在选择抗生素治疗因为影响到内毒素的释放，所以在选择抗生素治疗时青霉素结合蛋白结合力可能是一个重要因素时青霉素结合蛋白结合力可能是一个重要因素60耐耐 药药 机机 制制61-内酰胺类耐药内酰胺类耐药(碳青霉烯碳青霉烯)产产-内酰胺酶内酰胺酶外膜通透性降低外膜通透性降低(OprD2或或OMPD2缺失缺失)泵出泵出(OprM过度表达过度表达)PBPS变异
32、变异一种或多种机制综合作用一种或多种机制综合作用62获得性碳青霉烯水解酶获得性碳青霉烯水解酶Class A-NMC-A,IMI-1,SmeClass B-IMP and VIM typesClass C-AmpC with impermeabilityClass D-OXA-23 to -2763IMP-1在日本在日本1988 发现发现P. aeruginosa;可转移；没有可转移；没有DNA和命名，和命名， (Watanabe)1991 粘质沙雷菌，粘质沙雷菌，sequenced named(Osano)1993 4/105粘质沙雷菌，粘质沙雷菌，7 bospitals(Ito)1994 S
33、equence reported in K.pneumoniae1994 Scattered in P.aeruginosa(Senda)64IMP-1铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌(日本日本)在在1992-4收集的铜绿假单孢菌菌株分离出收集的铜绿假单孢菌菌株分离出15/3700在在5/17医院中分离出质粒和染色体编码医院中分离出质粒和染色体编码各医院分离的耐药菌并不相同各医院分离的耐药菌并不相同仅仅9/15的宿主均分离促对亚胺培南耐药的菌株的宿主均分离促对亚胺培南耐药的菌株8mg/l耐药需孔蛋白的缺失，或许基因是沉默的？耐药需孔蛋白的缺失，或许基因是沉默的？65IMP-2 3IMP-2：不动杆菌、
34、意大利：不动杆菌、意大利 199885.9与与IMP-1同源性同源性IMP-3：不动杆菌：不动杆菌(4个菌株个菌株)，香港，香港，1994-9895.6与与IMP-1同源；同源；89.3与与IMP-2同源同源目前尚没有能够在实验室转移，目前尚没有能够在实验室转移，yet66VIM家属：家属：B组碳青霉烯水解酶组碳青霉烯水解酶均来自铜绿假单孢菌均来自铜绿假单孢菌意大利、法国、希腊、韩国、阿曼意大利、法国、希腊、韩国、阿曼1996(Greece)至至1997(Italy)Outbreak in Thessoloniki with O:12 VIM +ve stain from 1996-1998O
35、n Class I integron67获得性获得性D组组(OXA)碳青霉烯水解酶碳青霉烯水解酶均来自不动杆菌均来自不动杆菌OXA-23(苏格兰苏格兰)；-24-25(西班牙西班牙)；-26(比利时比利时)；-27(新新加坡加坡)Unsequenced OXA types France,Argentina,KuwaitOXA-23(=ARI-1)plasmidic;other not yet transferred68BPB3改变改变屎肠球菌屎肠球菌 BPB 5.6MRSA BPB zaBPB4 ？碳青霉烯类耐药碳青霉烯类耐药69耐药机制耐药机制: 假单胞菌假单胞菌 和外排泵和外排泵Adapt
36、ed with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.亚胺培南亚胺培南和和美罗培南美罗培南在此进入在此进入美罗培南被美罗培南被美罗培南被美罗培南被外排泵排出，外排泵排出，外排泵排出，外排泵排出，而亚胺培南而亚胺培南而亚胺培南而亚胺培南未被排出未被排出未被排出未被排出外排泵外排泵排出通道排出通道(OprM)外膜外膜外周胞质外周胞质连接体连接体脂蛋白脂蛋白(Mex A)细胞质膜细胞质膜外排泵外排泵 (Mex B)膜孔蛋白膜孔蛋白70在匈牙利在匈牙利1998年首次报道：年首次报道：产产ESBLs肺炎克雷伯杆菌中应用
37、碳青霉肺炎克雷伯杆菌中应用碳青霉烯类进行耐药诱导试验发现有烯类进行耐药诱导试验发现有2株突变株株突变株对美罗培南耐药，而对亚胺培南仍敏感。对美罗培南耐药，而对亚胺培南仍敏感。SDS-PAGE揭示一种类似孔通道蛋白的揭示一种类似孔通道蛋白的外膜蛋白缺失外膜蛋白缺失71碳青霉烯类抗生素对绿脓杆菌碳青霉烯类抗生素对绿脓杆菌及其突变株的及其突变株的MIC菌株菌株耐药性变异耐药性变异MIC(g/ml)MEPMIPMPAPMPAO2152野生菌株野生菌株0.780.783.13SF04OprM(+)3.130.783.13SF20OpeD(-)3.1312.512.5SF2006OpeD(-)+ OprM
38、(+)12.512.512.572铜绿假单孢菌突变株对耐药的影响铜绿假单孢菌突变株对耐药的影响突变突变抗菌药物敏感性抗菌药物敏感性脲基脲基青霉素青霉素羧基羧基青霉素青霉素头孢头孢他啶他啶亚胺亚胺培南培南美罗美罗培南培南喹诺喹诺酮酮四环素四环素/氯霉素氯霉素AmpC酶去阻遏酶去阻遏(ampD突突变变)RrRMexA-MexB-OprM上调上调(MexR位点位点na1b突变突变)r/RRr/RrRRROprD缺失缺失RMexE-MexF-OprN上调上调(nfxc突变，突变，oprD亦下调亦下调)r/RrROpr缺失缺失+MexA-MexB-OprM上调上调RRRRRRRRR 敏感性低，常无明显耐
39、药；敏感性低，常无明显耐药；R 通常耐药；通常耐药；RR 天然耐药在增加；天然耐药在增加； 不影响不影响MIC73铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌：亚胺培南的耐药机制少于美罗培南亚胺培南的耐药机制少于美罗培南膜孔蛋白OprD缺失导致对碳青霉烯类的耐药性 膜孔蛋白缺失的铜绿假单胞菌分离株的毒力降低，并导致相对高的治愈率Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.Krasinski KM. Bull NY Acad Med 1987;63:237-250.Harris A et al. Clin Infect Dis 1999;28:1128-1133.膜
40、孔蛋白是铜绿假单胞菌外膜上的蛋白通道，碳青霉烯类可以穿过这些通道74中枢神经系统不良反应中枢神经系统不良反应75临床研究中的中枢神经系统不良事件临床研究中的中枢神经系统不良事件 在一项纳入1951例患者的非对照研究中，仅0.2% (4/1951)的亚胺培南治疗组患者发生癫痫1951例患者中的4例(0.2%)发生癫痫所有发生癫痫的病例都归咎于药物剂量超出肾功能负荷1两项对亚胺培南 (n=101; n=116)和美罗培南 (n=100; n=116)的比较研究未报道癫痫发生2,31Pestotnik S et al. Ann Pharmacotherapy 1993;27:497-501.2Bas
41、oli A et al. Scand J Infect Dis 1997;29:503-508. 3Geroulanos S et al. J Antimicrob Chemother 1995;36 (Suppl. A):191-205.76中枢神经系统不良事件中枢神经系统不良事件: 产品比较产品比较在一项产品比较中在一项产品比较中:*Data from US Label in Physicians Desk Reference 57th ed., 2003.注注:如果当地可以使用美国的产品比较研究，请使用此版本。如果可以使用本地的产品比较研究，请根据当地的产品信如果当地可以使用美国的产品比
42、较研究，请使用此版本。如果可以使用本地的产品比较研究，请根据当地的产品信息更换数据。如果上述资料都不可用，请参考下列资料：息更换数据。如果上述资料都不可用，请参考下列资料： Norrby SR et al. Scan J Infect Dis 1999;31:3-10.0.4%0.7%77临临 床床Direct comparisons of imipenem and meropenem for treatment of serious infections in hospitalized patients研究者研究者设计设计研究研究病例病例对象对象用法用法持续持续时间时间结果结果Kanella
43、kopoulou et al前瞻前瞻随机随机开放开放62弥漫性或局弥漫性或局限性腹膜炎限性腹膜炎I：1g q8hM：1g q8h8.6d7.7d30/31(96.8%)29/31(93.5%)28/28(100%)27/28(96.4%)NSGeroulanos et al前瞻前瞻随机随机开放开放232中度腹部中度腹部感染感染I：1g q8hM：1g q8h8.3d7.8d83/86(94%)58/66(88%)79/82(96%)57/63(90%)P=0.534Brismar et al前瞻前瞻随机随机开放开放249轻度腹部感轻度腹部感染染(APACHE0-10 )I：0.5g q8hM：
44、0.5g q8h5.1d5.4d86/90(96%)97/99(98%)P=0.34279亚胺培南亚胺培南: 疗效疗效结果结果结果结果亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南( (n=101)n=101)美罗培南美罗培南美罗培南美罗培南( (n=100)n=100)P P 值值值值平均退热时间1.83天2.46 天0.046平均疗程6.7 天7.2 天0.019临床治愈率98%95%ns细菌学清除率96%98%ns这是亚胺培南这是亚胺培南(1.5 g/日日)与美罗培南与美罗培南(3 g/day)治疗严重腹腔感染患者的开放式、前瞻治疗严重腹腔感染患者的开放式、前瞻性、随机、对照研究，结果证实：亚胺培南组
45、的患者退热更迅速，疗程显著缩短。性、随机、对照研究，结果证实：亚胺培南组的患者退热更迅速，疗程显著缩短。临床治愈 = 无感染体征和症状并且不需要抗生素治疗Basoli A et al. Scand J Infect Dis 1997;29:503-508.80PK/PD及临床研究推荐治疗重症感染及临床研究推荐治疗重症感染IMP 0.5 q6h 费用费用98/dMEP 1.0 q8h 费用费用142/d(MEP 0.5 q8h 仅用于轻中症感染仅用于轻中症感染)81小小 结结亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗亚胺培南与美罗培南抗菌谱相似，抗G+球菌活球菌活性前者稍强于后者，抗性前者稍强于后者，抗G-杆菌则相反，但对不杆菌则相反，但对不动杆菌亚胺培南稍强。抗厌氧菌活性相似。动杆菌亚胺培南稍强。抗厌氧菌活性相似。PK/PD特性亚胺培南略优于美罗培南。特性亚胺培南略优于美罗培南。铜绿假单孢菌对两药的耐药机制不同。铜绿假单孢菌对两药的耐药机制不同。OprM过度表达和过度表达和OprD2缺失都可以影响美罗培南，缺失都可以影响美罗培南，而亚胺培南主要与而亚胺培南主要与OprD2缺失有关。缺失有关。谢谢 谢谢
