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1、城市行亚莫利幻灯片Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望血糖控制不佳是糖尿病并发症发生的血糖控制不佳是糖尿病并发症发生的重要原因之一重要原因之一Adapted from Brownlee M. Diabetes 2005;54:16151625.基因决定个体易感性基因决定个体易感性独立的加速因子独立的加速因子(例如高血压、高脂血症例如高血压、高脂血症)高血糖高血糖糖尿病相关糖尿病相关并发症并发症反复暴露在多变的血糖控反复暴露在多变的血糖控制水平制水平长期处于高血糖状态长期处
2、于高血糖状态胰岛素抵抗胰岛素抵抗-细胞功能细胞功能障碍障碍高糖毒性高糖毒性高糖毒性高糖毒性循证医学循证医学2008大事记引发的深思大事记引发的深思2月月8日日ACCORD研究研究强化降糖因增加化降糖因增加总死死亡率和心血管死亡率亡率和心血管死亡率而中止而中止6月月ADAVADT大血管大血管终点出点出现阴性阴性结果，低血糖使果，低血糖使风险升高升高ADVANCE降糖支降糖支结果果公布未降低大血管事件公布未降低大血管事件终点点9月月EASDUKPDS后后续随随访显示出早示出早期期强化降糖可以降低化降糖可以降低远期期大血管事件大血管事件风险UKPDS10年后续研究年后续研究在随访在随访1年后，强化治
3、疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异年后，强化治疗组和常规治疗组两者之间血糖已无统计学差异0199719981999200020012002078910糖糖化化红红血血蛋蛋白白（%）磺脲类磺脲类-胰岛素胰岛素常规治疗常规治疗P=0.008 P=0.14 P=0.82 P=0.84 P=0.99 P=0.71N Engl J Med,2008;359:1577-89 UKPDS10年后续研究年后续研究任何糖尿病相关终点任何糖尿病相关终点心肌梗死心肌梗死 微血管并发症微血管并发症 全因死亡率全因死亡率 N Engl J Med,2008;359:1577-89 UKPDS10年后续研究的结论
4、年后续研究的结论在后续随访的在后续随访的10年间尽管血糖的差异在早年间尽管血糖的差异在早期就已消失，但仍可观察到微血管病变风期就已消失，但仍可观察到微血管病变风险持续下降，以及出现心肌梗死和任何原险持续下降，以及出现心肌梗死和任何原因导致的死亡风险的显著下降因导致的死亡风险的显著下降早期强化降糖治疗具有代谢记忆效应，可长期降早期强化降糖治疗具有代谢记忆效应，可长期降低低2型糖尿病患者的微血管和大血管并发症型糖尿病患者的微血管和大血管并发症N Engl J Med,2008;359:1577-89 近期大型循证研究的启示近期大型循证研究的启示ACCORD、VADT试试验过快的强化降糖方验过快的强
5、化降糖方式，导致低血糖事件式，导致低血糖事件增多、体重增加，将增多、体重增加，将严重影响患者的预后严重影响患者的预后对高龄、长病程、已对高龄、长病程、已有心血管并发症的患有心血管并发症的患者强化治疗风险大者强化治疗风险大HbA1C6.5%的目标是的目标是合理和可达到的合理和可达到的强化达标必须尽早强化达标必须尽早早期开始血糖达标治早期开始血糖达标治疗，不增加死亡风险，疗，不增加死亡风险，反而有长期益处反而有长期益处应该肯定降糖对患者的获益应该肯定降糖对患者的获益 早期综合干预早期综合干预 注意安全性注意安全性目录 胰岛素缺乏糖尿病发生的关键环节共共识/指南明确磺指南明确磺脲类药物地位物地位磺磺
6、脲类药物疑物疑问解答及新一代的磺解答及新一代的磺脲类格列美格列美脲（亚莫利莫利）临床床应用用DeFronzo R.A. et al., Diabetes Care (1998)糖尿病糖尿病进程进程正常正常代偿期代偿期糖尿病糖尿病胰岛素胰岛素抵抗抵抗空腹血糖空腹血糖胰岛素胰岛素分分泌泌 2型糖尿病型糖尿病: 双重双重发病机制病机制HbA1c纠正胰岛素抵抗改善细胞功能减少并发症及其致残率和致死率减少并发症及其致残率和致死率 2型糖尿病理想的治型糖尿病理想的治疗模式模式细胞功能下降是糖尿病发生的必然趋势细胞功能下降是糖尿病发生的必然趋势Adapted from UKPDS Group. Diabet
7、es. 1995;44:1249.诊断时间（年）诊断时间（年） 细胞功能胞功能(%)N = 376诊断糖尿病时诊断糖尿病时 细胞功能降低超细胞功能降低超过过50%020406080100-10-9-8-7-6-5-4-3-2-10123456中国中国T2DM患者的胰岛素分泌缺乏更为患者的胰岛素分泌缺乏更为明显明显入选了全国入选了全国9个城市个城市21家医院的家医院的405例新诊断例新诊断T2DM患者患者-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常组正常组DM1DM2DM3DM4SenIG30HOMA-与正常对照组相比的百分比与正常对照组相比的百
8、分比Sen-胰岛素敏感性指数；胰岛素敏感性指数；IG30-胰岛素初期分泌功能指数胰岛素初期分泌功能指数根据空腹血糖分组：根据空腹血糖分组：DM1: 100 mg/dLFPG 125 mg/dLDM 2: 125 mg/dLFPG 150 mg/dLDM3: 150 mg/dLFPG 175 mg/dLDM4: 175 mg/dLFPG 200 mg/dL中国胰岛素分泌课题研究协作组 中华内分泌代谢杂志.2007;23(5):5a1-3.目录 胰胰岛素缺乏素缺乏糖尿病糖尿病发生的关生的关键环节共识/指南明确磺脲类药物地位磺磺脲类药物疑物疑问解答及新一代的磺解答及新一代的磺脲类格列美格列美脲（亚莫
9、利莫利）临床床应用用 2009年年 ADA/EASD共共识一经诊断：一经诊断：生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +基础胰岛素基础胰岛素生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +磺脲类磺脲类a a生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +强化胰岛素强化胰岛素生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +吡咯列酮吡咯列酮无低血糖无低血糖水肿水肿/CHF/CHF骨质丢失骨质丢失生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +GLP-1GLP-1激动剂激动剂b b无低血糖无低血糖体重减轻体重减轻恶心恶心/ /呕
10、吐呕吐生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +吡咯列酮吡咯列酮+ +磺脲类磺脲类a a生活方式干预生活方式干预+ +二甲双胍二甲双胍+ +基础胰岛素基础胰岛素第一步第一步第二步第二步第三步第三步首选：充分验证的核心治疗首选：充分验证的核心治疗次选：尚未充分验证的治疗次选：尚未充分验证的治疗a a：除了格列本：除了格列本脲（优降糖）和降糖）和氯磺丙磺丙脲以以外的磺外的磺脲类药物物b：关于安全性方面缺乏足够的临床资料：关于安全性方面缺乏足够的临床资料David M .Nathan et al. Diabetes Care 2009;32:193-203 2007版中国版中国2型糖尿病防
11、治指南型糖尿病防治指南饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +二甲双胍二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：加用以下药物中的一种或多种：噻唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、磺脲类磺脲类或格列或格列奈类（两者之一）、奈类（两者之一）、-糖苷酶抑糖苷酶抑制剂制剂饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +以下药物中的一种或多种：以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类磺脲类或或格列奈类（两者之一）、格列奈类（两者之一）、-糖苷酶抑糖苷酶抑制剂制剂超重超重/肥胖患者肥胖患者 BMI24kg/m2 非超重患者非超重患者BMI6.5%3个月后HbA1c6.5%3个月后
12、HbA1c6.5%磺磺脲类是降糖是降糖疗效最效最强的口服的口服药之一之一口服降糖药口服降糖药A1C下降幅度（）下降幅度（） 磺脲类磺脲类1-2 二甲双胍1-2 噻唑烷二酮类0.5-1.4 -糖苷酶抑制剂0.5-0.8 格列奈类1-1.5从口服降糖药的降糖疗效来看：从口服降糖药的降糖疗效来看： 磺脲类药物依然是降糖疗效最强的口服药之一磺脲类药物依然是降糖疗效最强的口服药之一口服降糖药降糖作用比较口服降糖药降糖作用比较David M .Nathan et al. Diabetes Care 2008;31(1):173-5.目录 胰胰岛素缺乏素缺乏糖尿病糖尿病发生的关生的关键环节共共识/ /指南明
13、确磺指南明确磺脲类药物地位物地位磺磺脲类药物疑物疑问解答及新一代的磺解答及新一代的磺脲类格列美格列美脲（亚莫利莫利）临床床应用用磺磺脲类药物的疑物的疑问？对心血管事件有益还是有害？严重低血糖？导致b细胞衰竭？磺脲类并不增加磺脲类并不增加胰胰岛功能衰竭功能衰竭UKPDS Study 16. Diabetes. 1995;44:1249-1258. 磺脲磺脲饮食饮食双胍双胍肥胖病人肥胖病人0123456n = 110 n = 511 非肥胖病人非肥胖病人 细胞功能细胞功能(% )02550751000123456n = 159 n = 376 UKPDS 16, 6-年随访年随访磺磺脲类降糖降糖药
14、并未加速胰并未加速胰岛功能的衰竭功能的衰竭P0.0001（年）（年）（年）（年）磺磺脲类药物延物延缓细胞功能衰退胞功能衰退罗格列酮 vs 二甲双胍5.8%, P = 0.003罗格列酮 vs 格列本脲-0.8%, P = 0.67012345时间(年)060100807090格列本脲二甲双胍罗格列酮-细胞功能(%, HOMA 分析)Adapted from Kahn SE, et al. N Engl J Med 2006; 355:24272443.磺磺脲类降糖降糖药长期治期治疗仍非常有效仍非常有效UKPDS 49研究肥胖患者研究肥胖患者9年随访结果年随访结果NSA1C 7.0%的患者比例的
15、患者比例 (%)112413P0.0010102030饮食饮食磺脲磺脲双胍双胍Turner RC, et al. JAMA. 1999;281(21):2005-12. 二甲双胍二甲双胍+亚莫利莫利有利于胰有利于胰岛细胞的保胞的保护亚莫利亚莫利并不加速胰岛并不加速胰岛细胞的衰竭，而且还有利于细胞的衰竭，而且还有利于胰岛胰岛细胞保护细胞保护Bermu dez-Pirela VJ., et al. American Journal of Therapeutics 2007;14(2):194-202.*P 0.01新一代磺脲类增加低血糖风险小新一代磺脲类增加低血糖风险小磺磺脲类药物物强化治化治疗组
16、严重低血糖重低血糖发生率很低生率很低UKPDSUKPDSADVANCEADVANCE轻度低血糖轻度低血糖（次数（次数/ /百人百人/ /年）年）156156150150严重低血糖严重低血糖（次数（次数/ /百人百人/ /年）年）0.50.50.560.56UKPDS及ADVANCE研究结果均显示：严重低血糖发生率极低。亚莫利莫利低血糖低血糖风险明明显低于格列本低于格列本脲1年*P=0.014(%)症状性低血糖发生率1-16mg/天1.25 -20mg/天治疗第一个月n-=289n=2887倍严重低血糖发生率（次/1000人年）早期治疗早期治疗，症状性低血糖的发生率更少症状性低血糖的发生率更少1
17、长期治疗长期治疗，严重低血糖的发生率更少严重低血糖的发生率更少21. Dills DG, et al. Horm Metab Res 1996;28(9):426-92. Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev.2001;17:467-73治疗一年3倍亚莫利莫利低血糖低血糖发生率生率与二甲双胍相当与二甲双胍相当研究设计：单盲、对照的多国研究中研究对象：285名既往口服降糖药治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患儿研究分组：随机接受亚莫利 1-8mg qd或二甲双胍500-1000mg bid研究时间：24周Gottschalk M, et al. Diabe
18、tes Care 2007;30(4):790-4新一代磺脲类对心血管事件发生低新一代磺脲类对心血管事件发生低ADVANCE: 磺磺脲类强化治化治疗不增加死亡率和大血管病不增加死亡率和大血管病变风险Advance Collaborative Group. New Engl. J. Med. 2008;358:2572.全因死亡大血管病变UKPDS10年随年随访：磺：磺脲类药物物强化化治治疗降低并降低并发症及死亡症及死亡风险任何糖尿病相关终点心肌梗死 微血管并发症 全因死亡率 Holman RR, et al. 10-Year Follow-up of Intensive Glucose Con
19、trol in Type 2 Diabetes. The new England Journal of Medicine. 2008; 359(15):1577-89. 亚莫利亚莫利双重作用机制双重作用机制新一代磺脲类药物新一代磺脲类药物双重作用机制：生理性促进胰岛素分泌双重作用机制：生理性促进胰岛素分泌 + 独特胰外作用独特胰外作用与磺酰脲受体与磺酰脲受体65kDa亚单位结合，与传统磺脲类的结合位亚单位结合，与传统磺脲类的结合位点不同点不同 杨文英.中华内分泌代谢杂志2004年8月第20卷第4期亚莫利亚莫利 独特结合位点独特结合位点K+K+亚莫利莫利（格列美（格列美脲）格列苯格列苯脲增溶作用
20、增溶作用格列苯格列苯脲格列美格列美脲65 kDa140 kDa65 kDa140 kDa 细胞膜胞膜磺磺酰脲受体受体钾通道通道Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1995;28 Suppl:S67-80. Muller G, Hartz D, Punter J, Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77 亚莫利与结合受体的解离速度解离速度比格列本脲快快 8 - 9倍倍亚莫利与受体的结合速度结合速度比格列本脲快快 2.5 - 3 倍倍01020 30 4050 6070 80 90 分钟亚莫利格列本脲10
21、080604020结合的 3H 磺脲类 (%)结合的 3H磺脲类 (最大 % )亚莫利 格列本脲051015 202530354045 分钟806040201003H磺脲类与 - 细胞的解离动力学亚莫利亚莫利与受体快速结合、迅速解离与受体快速结合、迅速解离迅速解离、低血糖少迅速解离、低血糖少3H磺脲类与 - 细胞的结合动力学快速结合、快速起效快速结合、快速起效亚莫利亚莫利生理性促胰岛素分泌生理性促胰岛素分泌(mol/L)血糖浓度(mmol/L)胰岛素分泌量*(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020亚莫利血药浓度亚莫利亚莫利的的生理性胰岛素分泌依赖于
22、生理性胰岛素分泌依赖于血糖浓度水平血糖浓度水平Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-41格列本脲不增加第一相胰岛素分泌格列本脲不增加第一相胰岛素分泌对12个健康个体进行的随机双盲研究中，分别予以10mg格列本脲或安慰剂，通过高葡萄糖钳夹试验，测定血糖 8mmol/L时第一相(010分钟)和第二相(30120分钟)胰岛素分泌的水平。02000015000100005000750NS1500AUC INS(pmol L-1min-1)第1相第2相安慰剂优降糖* 150 100 50100NS5200 AUCC- Peptide(pmol L
23、-1min-1)第1相第2相Ligtenberg JJ,etal. Eur J Clin Invest. 1997;27(8):685-9P0.03; P0.01亚莫利亚莫利同时促进同时促进、相的胰岛素分泌相的胰岛素分泌 基 线 相 相 剩余作用200 min 19 min 820 min 2140 min免疫反应胰岛素 (U/mL)血糖从5 到 8.33 mmol/L (90 到 150 mg/dL) 中度上升稳定的 5 mmol/L (90 mg/dL) 葡萄糖 70 M 格列美脲输注20020400100200300400500Gregorio F,et al. Acta Diabeto
24、l. 1996;33(1):25-9 亚莫利促进亚莫利促进、相的相的胰岛素分泌胰岛素分泌Diabetes Care. 2002;25:1607-1111例肥胖的例肥胖的2型糖尿病患者入选，治疗前停用磺脲药型糖尿病患者入选，治疗前停用磺脲药2周，周，在基线和格列美脲治疗在基线和格列美脲治疗4个月时进行高葡萄糖钳夹试验个月时进行高葡萄糖钳夹试验临床研究临床研究P=0.04P=0.02亚莫利亚莫利生理性促胰岛素分泌的生理性促胰岛素分泌的临床启示临床启示Muller G, et al. Biochim Biophys Acta. 1994 ;1191(2):267-77.Sonnenberg et a
25、l. Ann Pharmacother . 1997;31:671-6与其它磺脲不同，亚莫利与其它磺脲不同，亚莫利 与与磺脲类受磺脲类受体体的的 65 kDa 亚单位相结合亚单位相结合不同的结合位点创就不同的结合位点创就亚莫利亚莫利卓越的疗效和安全性卓越的疗效和安全性亚莫利亚莫利 与受体呈与受体呈“开开-关关”式的结合与解离式的结合与解离快速结合，快速起效快速结合，快速起效迅速解离，减少低血糖发生迅速解离，减少低血糖发生 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节生理性促胰岛素分泌，减少低血糖发生生理性促胰岛素分泌，减少低血糖发生亚莫利亚莫利同时促进第一相和第二相的胰
26、岛素分泌同时促进第一相和第二相的胰岛素分泌快速降低餐后血糖快速降低餐后血糖亚莫利莫利独特的胰外作用独特的胰外作用亚莫利通过旁路激活胰岛素受体后途径，发挥胰外作用，改善胰岛素抵抗。Meller,et al. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33亚莫利亚莫利胰外作用胰外作用增加脂肪细胞膜上增加脂肪细胞膜上GLUT4的数量的数量亚莫利亚莫利可以通过诱导可以通过诱导GLUT4去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达去磷酸化，提高其在细胞膜上的表达,增加增加葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取葡萄糖转运，增强外周肌肉、脂肪组织对葡萄糖的摄取Meller,et al
27、. Molecular Medicine 2000;6(11):907-33.亚莫利亚莫利较格列齐特、格列苯脲更有效较格列齐特、格列苯脲更有效改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗一项多中心、随机、对照临床研究一项多中心、随机、对照临床研究一项多中心、随机、对照临床研究一项多中心、随机、对照临床研究纳入纳入纳入纳入172172例原先服用第二代磺脲类药物例原先服用第二代磺脲类药物例原先服用第二代磺脲类药物例原先服用第二代磺脲类药物( (格列齐特或格列苯脲格列齐特或格列苯脲格列齐特或格列苯脲格列齐特或格列苯脲) )，但血糖控制不佳患者，但血糖控制不佳患者，但血糖控制不佳患者，但血糖控制不佳患者，随机分为随机
28、分为随机分为随机分为2 2组，分别给予格列美脲，或维持原药物不变，治疗组，分别给予格列美脲，或维持原药物不变，治疗组，分别给予格列美脲，或维持原药物不变，治疗组，分别给予格列美脲，或维持原药物不变，治疗6 6月月月月Inukai K, et al. Diabetes Research and Clinical Practice, 2005;68:250257.3.393.213.033.462.82.93.03.13.23.33.43.5HOMA- IR治疗前治疗前治疗后治疗后10%P=0.015P=0.52格列齐特格列齐特/格列苯脲格列苯脲格列美脲格列美脲亚莫利亚莫利较传统磺脲类节约内源性胰
29、岛素较传统磺脲类节约内源性胰岛素随机双盲、平行组对照研究，比较亚莫利随机双盲、平行组对照研究，比较亚莫利和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平和格列苯脲在降糖同时的胰岛素水平纳入即往用格列苯脲治疗的型糖尿病患者（纳入即往用格列苯脲治疗的型糖尿病患者（FPG13.9 mmol/）随机分组：格列美脲随机分组：格列美脲 1 mg qd （524例）；格列苯脲组例）；格列苯脲组 2.5 mg qd（520例）例）Draeger KE, et al. Horm Metab Res 1996;28(9): 419-25.12个月后胰岛素水平的变化个月后胰岛素水平的变化 3 14.2%14.2%亚莫利亚莫利格列苯
30、脲格列苯脲8.3%节约节约41%的的 胰岛素分泌胰岛素分泌(%)达到相同的降糖作用所需的胰岛素达到相同的降糖作用所需的胰岛素水平的增加水平的增加P=0.041目的目的: 评价亚莫利对胰岛素抵抗作用评价亚莫利对胰岛素抵抗作用设计设计: 安慰剂对照安慰剂对照;双盲双盲;随机随机; 交叉交叉;10 名名T2DM后代后代,IR冻干亚莫利冻干亚莫利0.15 M 盐水盐水3步钳夹及持续静脉胰岛素滴注步钳夹及持续静脉胰岛素滴注 (0.5, 1.0, and 1.5 U/kg/min);以生长抑素抑制自身胰岛素分泌以生长抑素抑制自身胰岛素分泌冻干亚莫利冻干亚莫利0.15 M 盐水盐水*比较每一胰岛素水平的代谢
31、清除率比较每一胰岛素水平的代谢清除率随访随访1随访随访2Volk et al. Diabetologia 2000;43(suppl 1):A39.024680.511.5PlaceboGlimepiride胰岛素滴注率胰岛素滴注率 Ukg-1min-1结果结果:*葡萄糖滴注率葡萄糖滴注率mgkg-1min-1* P .025亚莫利亚莫利改善周围组织的胰岛素敏感性改善周围组织的胰岛素敏感性亚莫利亚莫利单药治疗，全面降低血糖单药治疗，全面降低血糖随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究纳入纳入纳入纳入
32、249249例饮食控制血糖不佳的例饮食控制血糖不佳的例饮食控制血糖不佳的例饮食控制血糖不佳的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者(FPG 151-300 mg/dl)(FPG 151-300 mg/dl)随机接受格列美脲随机接受格列美脲随机接受格列美脲随机接受格列美脲(123(123例例例例) )或安慰剂（或安慰剂（或安慰剂（或安慰剂（126126例）持续治疗例）持续治疗例）持续治疗例）持续治疗1212周周周周David S. Schade, MD et al. J Clin Pharm 1998;38:636-41.HbA1C下降下降2.4%安慰剂安慰剂格列美脲格列美脲 1
33、-8mg qd0-20-40-60-80-100-120HbA1C (%)空腹血糖或餐后空腹血糖或餐后2小时小时血糖血糖(mg/dl)HbA1C空腹血糖空腹血糖餐后餐后2小时血糖小时血糖 0-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.4-1.6-1.8-2.0-2.2-2.4-2.6-2.4-117 -59-1.0-13-31P0.001P0.001P0.001亚莫利莫利强效效降糖降糖,与格列本与格列本脲相当相当 多中心、随机双盲、平行对照研究 577例既往接受磺脲类药或饮食治疗后血糖控制不佳(FBG 8.9-16.7mmol/L)的2型糖尿病患者 随机接受亚莫利（289例）或格列本
34、脲（288例）治疗年Horm Metab Res 1996;28(9):426-9格列本脲1.2520mg/天(n =288)- 2.7- 1- 0.5- 3- 1- 2- 2.4- 0.85- 0.83亚莫利1-16mg/天(n = 289)- 2.9- 2.8 HbHbA1C(） 空腹血糖空腹血糖(mmol/L)餐后小时血糖餐后小时血糖(mmol/L)与基线相比 P0.001 ，两组相比 P=NSHbA1C变化 (%)血糖变化(mmol/L)亚莫利亚莫利有效降低空腹血糖和餐后血糖有效降低空腹血糖和餐后血糖一项为期一项为期8周、非干预性研究周、非干预性研究共共22045例患者接受格列美脲治疗
35、，对研究期间的剂量、例患者接受格列美脲治疗，对研究期间的剂量、HbA1c、不良事件、不良事件及失访情况进行分析及失访情况进行分析16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 -0 -观察前观察前 2周周 4周周 6周周 8周周血糖（血糖（mmol/L）餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖MICHAEL Herrmann.et al. Diabetes Res Clin Pract. 2000;50(suppl):S346-8.亚莫利亚莫利对于新诊断或二甲双胍失效患者对于新诊断或二甲双胍失效患者疗效明显疗效明显空腹血糖值空腹血糖值空腹血糖值空腹血糖值 (mmol/l)(mmol/l)1010
36、9 98 87 76 65 5基线值基线值基线值基线值7.67.64 4 周周周周6.96.924 24 周周周周6.86.812 12 周周周周9.59.5A1CA1C值值值值 (%) (%) 9 98 87 76 65 5基线值基线值基线值基线值8.28.212 12 周周周周6.96.924 24 周周周周6.86.8Scholz GH Scholz GH et al. Diabetes und Stoffwechselet al. Diabetes und Stoffwechsel 2004; 13:163. P-349 2004; 13:163. P-349德国观察性研究，为期德国观
37、察性研究，为期6个月，纳入个月，纳入2,257的的2型糖尿病患者，患者基线治疗方型糖尿病患者，患者基线治疗方案案: 45%的患者为生活方式干预，的患者为生活方式干预，45%的患者为二甲双胍治疗的患者为二甲双胍治疗. 研究期间加上亚研究期间加上亚莫利。莫利。4%为从未采用过药物治疗的患者，为从未采用过药物治疗的患者，6%患者为非二甲双胍口服药治疗患者为非二甲双胍口服药治疗亚莫利亚莫利联合二甲双胍降糖疗效更出色联合二甲双胍降糖疗效更出色一项随机、对照研究一项随机、对照研究纳入纳入70例病程不超过例病程不超过10年，未接受治疗或磺脲类单药治疗不佳的患者年，未接受治疗或磺脲类单药治疗不佳的患者随机分组
38、随机分组 , 治疗治疗10周周Bermdez-Pirela VJ,et al. Am J Ther. 2007;14(2):194-202 -40.5-51.8*-33.7-42.9-55-39.8-33.6-39.8-36.8-80-60-40-200自基线的变化率自基线的变化率（%）空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖HbA1c联合亚莫利联合亚莫利组与其他组与其他2组相比：组相比：*P0.01；P0.05二甲双胍二甲双胍1500mg +生活方式干预生活方式干预二甲双胍二甲双胍1500mg+亚莫利亚莫利 0.5mg+生活方式生活方式干预干预生活方式干预生活方式干预与二甲双胍联合，亚莫利与二甲双胍
39、联合，亚莫利降糖疗效优降糖疗效优于格列苯脲且低血糖更少于格列苯脲且低血糖更少一项随机、双盲、多中心临床试验一项随机、双盲、多中心临床试验研究纳入了研究纳入了152例接受二甲双胍或格列苯脲单药治疗，或例接受二甲双胍或格列苯脲单药治疗，或ADA推荐的营养治疗，但血糖控推荐的营养治疗，但血糖控制不佳的制不佳的2型糖尿病患者型糖尿病患者随机分组接受亚莫利随机分组接受亚莫利1mg+ 二甲双胍二甲双胍500mg或格列苯脲或格列苯脲5mg+二甲双胍二甲双胍500mg治疗治疗1年年Gonzlez-Ortiz M,et al. J Diabetes Complications. 2008 Oct 10. Epu
40、b ahead of print 01020304050治疗治疗12个月的达标患者个月的达标患者比例（比例（%）空腹血糖空腹血糖餐后血糖餐后血糖HbA1c 7%7.2 mmol/L 10.0 mmol/LP0.05P0.05格列苯脲格列苯脲+二甲双胍二甲双胍(n=76)亚莫利亚莫利+二甲双胍二甲双胍(n=76)轻轻/中度低血糖事件中度低血糖事件发生率（发生率（%）0102030405028.917.1P=0.047时期 -季度处方量(患者人数)严重低血糖事件*亚莫利亚莫利长期治疗：长期治疗：严重低血糖发生危险低严重低血糖发生危险低Holstein et al. Diabetes Metab R
41、es Rev.2001;17:467-73前瞻性，以人群为基础的研究前瞻性，以人群为基础的研究; 在在19972000年的四年期间，收集了德国东威斯特伐利亚地区共年的四年期间，收集了德国东威斯特伐利亚地区共30768例在急诊室就诊患者的血糖例在急诊室就诊患者的血糖资料，同时分析该地区亚莫利和格列本脲的处方频率；资料，同时分析该地区亚莫利和格列本脲的处方频率；严重低血糖定义为需要接受静脉葡萄糖注射或胰高血糖素治疗，且证实血糖严重低血糖定义为需要接受静脉葡萄糖注射或胰高血糖素治疗，且证实血糖2.8mmol/L的事件的事件对心血管系统的影响很小对心血管系统的影响很小对心血管系统的影响很小对心血管系统
42、的影响很小SUR1/Kir 6.2胰岛胰岛细胞细胞SUR2A/Kir 6.2心脏心脏SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌血管平滑肌From Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.磺脲类药物受体存在的部位 一些磺脲类不为心脏一些磺脲类不为心脏或胰腺或胰腺 KATP 通道选择通道选择SFUSUR2AKir6.2负责负责 K+ 流动流动SFUSUR1Kir6.268% 同一性同一性 KATP 通道通道, 磺脲类受体磺脲类受体(SUR2A, SUR
43、1) 和钾通道和钾通道(Kir6.2)的组合，是葡萄糖介导的胰腺的组合，是葡萄糖介导的胰腺 细胞分泌胰岛素的关键细胞分泌胰岛素的关键 不同组织的特异性不同组织的特异性 心梗心梗 心梗面积较小。心梗面积较小。与与KATP 通道的开放有关通道的开放有关缺血预适应现象缺血预适应现象 (IP)Murry et al. Circ 1986缺血预适应(IP) 是一种强大的能保护心脏免遭致死性缺血刺激的内生机制。当心脏的KATP 通道在心肌轻度缺血短暂发生时自动开放，IP启动。不同治疗对球囊阻塞后不同治疗对球囊阻塞后ST段压低的影响段压低的影响Klepzig et al. Eur Heart J1999;2
44、0:439.%平均平均ST段变化段变化050100150安慰剂组亚莫利格列本脲用药前用药前(基线值基线值)用药后用药后P= 0.01P= NSP= 0.049亚莫利亚莫利: 唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类唯一人体试验证实不抑制心脏缺血预适应磺脲类多中心，双盲研究，多中心，双盲研究，45位冠心病患者，随机分成位冠心病患者，随机分成3组组(每组每组15位患者位患者)，使用使用亚莫利亚莫利 ，格列本脲及安慰剂，观察，格列本脲及安慰剂，观察ST段变化。段变化。真正的一天一次真正的一天一次亚莫利莫利新新诊断断T2DM的用的用药方案方案 3mg7.5mg 2mg 4mg 格列吡嗪5mg5mg
45、7.5mg 10mg10mg 格列本脲格列齐特 MR60mg 90mg 120 mg 亚莫利亚莫利亚莫利一天一次与每天二次的降糖疗效相同一天一次与每天二次的降糖疗效相同安慰剂安慰剂 3 mg 亚莫利亚莫利，每天，每天2次次 (BID) 6 mg 亚莫利亚莫利，每天，每天1次次 (QD)血糖血糖 (mg/dl)3503002502001500 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24小时小时08.00进餐进餐12.00进餐进餐18.00进餐进餐Sonnenberg GE,et al. Ann.Pharmacother . 1997;31:671-76中国中国T2DMT2DM患者以胰岛素分泌缺陷为主，患者以胰岛素分泌缺陷为主，胰岛胰岛素促泌剂更适合中国患者素促泌剂更适合中国患者格列美脲格列美脲双管齐下，足量达标双管齐下，足量达标 双重作用机制，更多获益双重作用机制，更多获益 单药治疗可全面控制单药治疗可全面控制FPGFPG和和PPGPPG 低血糖和心血管风险更小低血糖和心血管风险更小总总 结结
