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1、I-Biotechnology for pharmaceutical manufacturing1What is BiotechnologyTheuse of cells (suchastissuesormicroorganisms)orbiological substances(suchasenzymes)toperformspecificindustrial or manufacturing processes.Applicationsincludetheproduction of certain drugs,synthetic hormones,andbulk foodstuffsasw
2、ellasthebioconversion of organic waste.2生物技术药物-I生物技术药物是指利用基因工程和细胞工程技术生产的源自生物体内的天然物质，用于临床诊断、治疗或疾病预防。相对于传统合成药物，生物技术药物有着突出的疗效和社会效益。特别应用于严重威胁人类健康的重大疾病的治疗，如遗传性疾病、癌症、糖尿病等。3生物技术药物-II传统生物技术制药（MedicalBiologicalProducts）用生物发酵方法产生药物，如抗生素、维生素、氨基酸、药酒等直接从动物及动物毒素制作的免疫制剂，如疫苗等中中药加工工加工工艺加工成的加工成的药材（俗称材（俗称“生生药”和中成和中成药等
3、）等）生化制药（BiologicalDrugs）从生物（多指动物）的组织或分泌物，中提取有效药用成份，如氨基酸、肽类、核酸类、酶类等现代生物制药（Biopharmaceuticals）以基因工程技术为基础的的生物制备技术，主要包括：基因重组多肽、蛋白质类基因药物，如基因疫苗和反义药物等干细胞制剂4http:/ millions)HumiraAbbViemAbRA, juvenile RA, Crohns disease, PA, psoriasis, ankylosing spondylitis, UC, Behet syndrome12,543.00SovaldiGilead Science
4、sSmall moleculeHepatitis C (antiviral)10,282.70EnbrelAmgenProteinRA, psoriasis, ankylosing spondylitis, PA, juvenile RA8,940.10Lantus (insulin glargine injection)SanofiPeptideDiabetes mellitus, type I; diabetes mellitus, type II8,411.30Rituxan (rituximab)RochemAbRA, chronic lymphocytic leukemia/smal
5、l cell lymphocytic lymphoma, NHL, antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis, indolent NHL, diffuse large B-cell lymphoma7,543.502015 Nature Biotechnology：十大最赚钱的生物技术药物7药物药物公司公司分子类型分子类型批准说明批准说明20142014全球全球销售额销售额($ millions)Remicade (infliximab)Johnson & JohnsonmAbRA, Crohns disease, pso
6、riasis, UC, ankylosing spondylitis, Behet syndrome, PA7,186.50Avastin (bevacizumab)RochemAbColorectal cancer, breast cancer, non-small cell lung cancer, renal cell cancer, ovarian cancer, brain cancer (malignant glioma; AA and GBM), cervical cancer7,013.60Herceptin (trastuzumab)RochemAbBreast cancer
7、, gastric cancer6,862.10RevlimidCelgeneSmall moleculeMultiple myeloma, myelodysplastic syndrome, mantle cell lymphoma (NHL)4,979.70Gleevec (imatinib mesylate)NovartisSmall moleculeChronic myelogenous leukemia, gastrointestinal stromal tumor, acute lymphocytic leukemia, hypereosinophilic syndrome, ma
8、stocytosis, dermatofibrosarcoma protuberans, myelodysplastic syndrome, myeloproliferative disorders4,74682015生物技术药物行业趋势小公司的研发投入大并成功率高；生物技术新药全球同步临床试验；表观遗传学和大数据医学：五年内潜在市场价值超过7.8亿美元；临床组学和个性化医疗：十年内成为日常医务活动；基因治疗技术的复兴；巨大成功巨大成功潜力：潜力：CRISPR/Cas9基因基因编辑技技术；肿瘤免疫治疗：单抗和基因工程细胞治疗；纳米靶向治疗方法；合成生物学；生物仿制生物仿制药；9我国生物技术药物
9、“现代生物制药”是高新技术产业，“知识经济”的支柱产业之一2010年，国务院就发布关于加快培育和发展战略性新兴产业的决定：要求大力发展用于重大疾病防治的生物技术药、新型疫苗和诊断试剂等生物产业2012年生物制药实现工业总产值1852.7亿元，同比增长20.5%10现状：深陷囧境中国生物药市场总额仅占全球的2%，在国内整体医药市场的比重近五年来一直停留在5%生物仿制药多，自主和尖端产品少原创（6类9支21个规格）仅占5.5%（全部13类25支382个规格仅在低端、制备工艺相对简单的疫苗、细胞因子等领域占据一席之地。而在单克隆抗体类药物等高端产品甚少。由于各种原因，中国在生物制药方面的投入很多都“
10、打了水漂”2014年基因工程与生物技术新闻（GEN）：中国以1600亿美元的研发支出位列亚洲第一11中国生物医药业创新不够是最大弱点基础薄弱，各自为战科研机构与企业之间的联系不够缺乏研发人才和熟练技术人员研发投入急功近利欧美国家经验：需要长期、集中的投入。实验室设备齐全，人员相对固定，研发方向相对集中，坚持不懈，才可能有创新突破。成果转化不足政策制约让企业和研发机构不愿在新药上冒险，导致一哄而上做生物仿制药12桑国卫院士：目前我国医药创新面临的五大关键问题在科学监管方面，临床准入时间长、过程管理薄弱、新药注册绑定生产许可；源头创新能力和转化能力不强，研究平台与先进生产力联盟作用有待发挥；私有资
11、本不愿投入，早期研究支持不足；招标采购周期长、流程不一，创新药无法及时进入医保或招标采购目录；知识产权保护机制不完善。2015-7苏州“专业信息引领中国药企创新与国际化第二届汤森路透中国制药行业大会”13桑国卫院士：2015-2030生物技术领域展望十二个前沿重大技术：科技部“十三五”新药专项生物药重点发展领域：新型抗体、新型抗体、Antibody-Drug Conjugates、新型疫苗、免疫治新型疫苗、免疫治疗、基因治、基因治疗p非编码基因及精细基因组p干细胞与器官再生p脑科学与神经科学p细胞衰老与调控p蛋白影像技术p合成生物学p细胞治疗与基因治疗p抗体工程与新型抗体p生物大数据p复方中药
12、代谢组学与中药现代化p表观遗传学以及转化医学与健康14Key #1 of Biotechnology: biotransformationTheuse of enzymesemployedeitherasisolatedenzymes,crudeproteinextractsorwholecellsforthetransformationofnon-naturalorganiccompoundsThetrendofapplyingnaturalcatalyststotransformnon-naturalorganiccompoundswasenhancedbytherecommendatio
13、noftheFDA-guidelines (1992)withrespecttotheuseofchiralbioactiveagentsinenantiopureform.15生物技术药物的过程原料和前体生物反应器生物反应器分离纯化产品保存基因工程菌株生物酶原始菌株动植物组织基因工程细胞株1617Preparation of L-homocysteinehomocysteineAdenosineSAH hydrolaseAdenosyl-L-homocysteineAdenosineS-homocysteineL-homocysteine + InosineSAH hydrolaseAden
14、osine deaminaseAdenosyl-L-homocysteineHPLCInosineL-homocysteineHPLC18Enzyme for biotransformationTherearemanyenzymeswhichareverystrictly bound to their natural substrate(s).Theyplayanimportantroleinmetabolismandtheyaregenerallynot applicableforbiotransformations.Ontheotherhand,animpressivenumberofbi
15、ocatalystshavebeenshowntopossessa wide substrate tolerancebykeepingtheirexquisitecatalyticpropertieswithrespecttochemoregionand,mostimportant,enantio-selectivity.19Key # 2: Gene Tech.RecombinantDNAtechnologyIn1973:thefirstgenetransferintoEscherichiacoli.Byusingmolecularbiologicalmethods,specificgene
16、istransferredinmicrobes,animalandplantcellsinorderto:ImprovementofyieldandproductivityProductionofnovelcompoundsExtensionofsubstraterangeDevelopmentofnovelbiosyntheticroutesthatmayreplacechemicalsynthesisroutesImprovement of cellular properties20Metabolic engineeringTheimprovementofcellularactivitie
17、sbymanipulating:EnzymaticactivityTransportpropertiesRegulatoryfunctions21Synthetic Biology合成生物学是生物学领域的工程，将以生物学为基础或者由生物学激发的复杂系统综合化，展示出自然界中不存在的功能，能够以理性化和系统化的方式进行生物系统的设计。合成生物学家们已经将这项技术用在生物燃料、疫苗和抗体、植物、工业酶和生物基化学品等领域的开发。Implications:Improvingtheunderstandingofexistingbiologicalsystemsthroughreverseenginee
18、ring.Couldresultinthethirdindustrialrevolutionoverthenext50years22Cont.Syntheticbiologyinarationalway:ReducebiologicalsystemstotheircomponentpartsBuildnovelsystemsorrebuildexistingonesCreatingnewfunctionsfromnewcombinationsofcomponentpartsSyntheticbiologycanprovidenewprocessesforproducingchemicalsan
19、ddrugsTheuseofayeastcellsystemtransformedwithanewenzymepathwaytoproduceArtemisininprecursor23警告：科学家要有文化和伦理 克服医生的“上帝情结” 抑制化学家生产“新物质”的冲动 我们手握我们手握巨大能力巨大能力24“营造学社”的建筑科学观本社命名之初，本拟为中国建筑学社，顾以建筑本身，虽为吾人所欲研究者最为重要之一端，然若专限于建筑本身，则其于全部文化之关系，仍不能彰显。夫所以为研求营造学者，岂徒为材木之轮奂，足以炫耀耳目而已哉。吾民族之文化吾民族之文化进展。其一部分寄之于建筑展。其一部分寄之于建筑。朱
20、启玲朱启玲梁思成和林徽因梁思成和林徽因25旗帜鲜明的反对转基因农业黄金大米饭配绿菜花咖喱牛肉牛腩饭（抗癌食品）鲑鱼籽蒸米饭（养颜护肤 ）胡萝卜素含量26温岭杀医惨案 和“空鼻症”27Key #3: Industrial BioreactorsInlaboratory:Smallreactors,spinnerorshakeflasksIndustrialbioreactorsLargesizeExacerbatedturbulenceintensityandlocalshearforcesCausesstresstothemicro-organismsandcells.Higherhetero
21、geneityofthecultivationmediumNormallyuseimmobilizedbiocatalysts28Methods of cell immobilizationMatrix/supportcellgelimmobilized gelcross-linking reagent29Methods of enzyme immobilization：microboxmicroboxenzyme30Methods of enzyme immobilization: covalent linkingMatrix/beadenzyme313233手性氨基酸的酶合成举例34353
22、6微波杀青和植物药材的前处理利用微波快速加热的特性，使原料在短时间（3-5分钟）内升温灭活活细胞内的胞内的酶系系统，并在在细胞表面胞表面产生微生微孔孔；节能和自动化程度高；微波杀青的茶叶色泽青翠、形状完好、茶香清新37Key #4: Lyophilization冷冻干燥技术Moreorlessconsideredalaboratorycuriosityuntiltheendofthe1930sSirErnstBorisChain,NobelLaureate,appliedfreeze-dryingforthefirsttimeforthepreservationofpenicillinArou
23、tinetechnologyforthepreparationof:VaccinesBloodplasmaandplasmafractionsOtherthermo-labileproducts38Lyophilizer setupSample chamberSamplesShelfCondenserVacuum pump39404142本节思考题什么是生物技术和生物技术药物生物技术的核心和关键技术是什么？什么是酶的底物兼容性？生物制备对酶特性的要求有那些？什么是基因工程？什么是代谢工程改造？什么是合成生物学？在制药，医学和有机合成方面的应用和影响是什么？详细说明青蒿素的现代生物合成方法工业生物反应器和实验室生物反应器的异同有哪些？什么是冷冻干燥?为什么冷冻干燥技术是生物技术产品制备的基本关键技术？冷冻干燥的原理和技术要点是什么？什么是固定化酶/细胞？有那些方法？酶/细胞固定化的优缺点是什么？43
