论溶出度试验对于口服固体制剂的重要意义研究特选

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1、谢沐风谢沐风 上海市食品药品检验上海市食品药品检验所所 请大家将手机调至请大家将手机调至“振振动动”档！档！ 谢谢您的配合！谢谢您的配合！工工作作简简历历1998年年至今至今在本所化学室工作。经历了在本所化学室工作。经历了“1998年年2002年的强仿期年的强仿期”和和“20032006仿制药疯狂期仿制药疯狂期”2003年年8月月2004年年2月月赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中检所化药室）进修。于我国中检所化药室）进修。恰逢日本药品品质再评价工程如火如荼展开恰逢日本药品品质再评价工程如火如荼展开。师从该项工程技术负责人，全面系统地进

2、行了学师从该项工程技术负责人，全面系统地进行了学习和掌握了溶出度理念与技术。习和掌握了溶出度理念与技术。回国后发表了多篇溶出度文章，引起业内瞩目与回国后发表了多篇溶出度文章，引起业内瞩目与同仁共鸣。同仁共鸣。2008年年11月月2009年年1月月借调至中检所起草借调至中检所起草2010年版药典年版药典溶出度试验指溶出度试验指导原则（新增）导原则（新增）2009年伊始、在国内知名药学网站年伊始、在国内知名药学网站丁香园丁香园“药物分析版药物分析版”上创立上创立“溶出度研究溶出度研究”子版。子版。参与了参与了“2009年全国评价性抽验工作年全国评价性抽验工作”，指导了各，指导了各药检所药检所“如何

3、采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂内在品质内在品质”。学以致用、结果喜人！（举例）。学以致用、结果喜人！（举例） 引起国家新药审评中心的重视，在现今仿制药审评引起国家新药审评中心的重视，在现今仿制药审评中已全面引入体外溶出曲线评价模式，且本人正参与到中已全面引入体外溶出曲线评价模式，且本人正参与到其中更为详尽的指导原则制订中其中更为详尽的指导原则制订中本本人人体体会会 工作中一定要注重思考，工作中一定要注重思考，带着着问题去学去学习、有的放矢、有的放矢地去攻地去攻读，多，多观察、多察、多领会，日会，日积月累、潜移默化之月累、潜移默化之中就会水到渠成。中

4、就会水到渠成。 思思维要开放、活要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循，不要固步自封、按部就班，因循守旧。守旧。 一定要不断思考，注意一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信息，文献，收集各方面信息，培养自身的培养自身的专业素养与素养与专业敏感度，不要怕遇到敏感度，不要怕遇到问题，越是遇到越是遇到问题、将其解决，就越能不断提高与、将其解决，就越能不断提高与进步。步。很荣幸此次承蒙中国医药教育协会举办很荣幸此次承蒙中国医药教育协会举办药物溶出度检测新技术新方法应用研讨会药物溶出度检测新技术新方法应用研讨会得以与各位同仁相互交流、切磋！得以与各位同仁相互交流、切磋！寄望大家多思考、寄望大家多

5、思考、多提问！多提问！目前国内用药现状目前国内用药现状某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远。疗效相距甚远。为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂（包括固体制剂）出路何在？国产制剂（包括固体制剂）出路何在？作为一名药学工作者作为一名药学工作者 一直在苦苦思索、积极寻求一直在苦苦思索、积极寻求敢问路在何方？敢问路在何方？也正是基

6、于这样一个历史背景也正是基于这样一个历史背景国家药监局自国家药监局自2008年起开始进行年起开始进行“评评价价性性抽抽验验”旨在通过探索性研究找到国产仿制药在检测指标上与原研旨在通过探索性研究找到国产仿制药在检测指标上与原研药的差距所在，从而为临床疗效差距提供佐证、药的差距所在，从而为临床疗效差距提供佐证、从而完善国家技术审评与指导原则的制订。从而完善国家技术审评与指导原则的制订。对固体制剂的关注点与着眼点：对固体制剂的关注点与着眼点：疗效才是硬道理疗效才是硬道理即生物利用度即生物利用度！客观看待安全性！客观看待安全性！对质量标准中各项指标的深入剖析对质量标准中各项指标的深入剖析含量（均匀度）

7、没有任何技术含量。含量（均匀度）没有任何技术含量。深入讲述制剂生产过程深入讲述制剂生产过程仅是将一物件使成仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。均匀状后按照一定规格制作而已。阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。阐述含量与生物利用度几近无关的根据所在。一定牢固树立一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物吃药不是吃含量、而是吃生物利用度利用度”的科学理念！的科学理念！对质量标准中各项指标的深入剖析对质量标准中各项指标的深入剖析有关物质与毒副作用的关系有关物质与毒副作用的关系能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比

8、就显得无足轻重但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有有12%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。毒性较强的杂质。毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！溶出度技术才是溶出度技术才是随着人们对溶出度的不断研究与深入，对其认随着人们对溶出度的不断研究与深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化着。现今，该试验不识与理解亦在不断发展与变化着。现今，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的理念，且还已仅具有为建立体内外相关性而设

9、立的理念，且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法失严谨的实验室检测方法。“固体制剂内在品质的灵魂与核心所在固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”！这里所指的溶出度是广义的溶出度、包括了释放这里所指的溶出度是广义的溶出度、包括了释放度。度。这里所指的溶出度测定是指这里所指的溶出度测定是指在多在多pH值溶出介质中的溶出曲线测定，而非值溶出介质中的溶出曲线测定，而非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！一个介质、一个时间点、一个限度的测定！“在多种在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定值溶出介质中溶出曲线的测定”该手段已成为该手

10、段已成为“剖析剖析”和和“肢解肢解”原研固体制剂内在品原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种品质呈现于外在的一种“表象表象”、“映射映射”与与“载体载体”。所以，采用该手段用于评价口服固体制剂，就可指示出不所以，采用该手段用于评价口服固体制剂，就可指示出不同来源的同一制剂内在品质间的差距，从而为彼此间临床上同来源的同一制剂内在品质间的差距，从而为彼此间临床上的差距提供佐证！的差距提供佐证！尤其适用于评价性抽验的探索性研究（日本作法）！尤其适用于评价性抽验的探索性研究（日本作法）！绝非一个介质

11、、一个时间点、一个限度的测定！绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！“在多种在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定值溶出介质中溶出曲线的测定”同时，该手段对于口服固体制剂仿制药研发与处同时，该手段对于口服固体制剂仿制药研发与处方筛选，对于提高生物等效性试验的成功率，以及有方筛选，对于提高生物等效性试验的成功率，以及有可能影响到药物生物特性的各类变更评价也发挥着至可能影响到药物生物特性的各类变更评价也发挥着至关重要的作用。关重要的作用。因此，该项技术愈来愈受到各方面的瞩目与期待！因此，该项技术愈来愈受到各方面的瞩目与期待！绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！绝非一个介质、一个时间点、一个

12、限度的测定！溶出度核心理念溶出度核心理念多条溶出曲线是多条溶出曲线是口服固体制剂的口服固体制剂的“指纹图谱指纹图谱”！日本进修时的体会日本进修时的体会工作的一条主线：工作的一条主线：日本日本薬薬品品品品質質再再評価評価工程工程 介绍工程实施的历史背景。日本国家技术部门通介绍工程实施的历史背景。日本国家技术部门通过对溶出度（释放度）的严格要求，来提高固体制过对溶出度（释放度）的严格要求，来提高固体制剂在各种人群体内的生物利用度。剂在各种人群体内的生物利用度。工作理念工作理念 通过控制药品质量的决定性、关键性评价指标，通过控制药品质量的决定性、关键性评价指标， “一针见血式地一针见血式地”实现国家

13、管理部门的各种职能！实现国家管理部门的各种职能！目目的：的：保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度；使不同企业生产的同一药品均能具有相同的生利用度；使不同企业生产的同一药品均能具有相同的生物等效性物等效性;手手段：段：对体外溶出度（释放度）试验进行全面、细致、深入对体外溶出度（释放度）试验进行全面、细致、深入的研究；更为科学、有效地利用体外溶出度试验来评价的研究；更为科学、有效地利用体外溶出度试验来评价和提高体内生物利用度。和提高体内生物利用度。结结果：果：通过对溶出度（释放度）试验的严格要求，大大推动通过对溶出度（释放度）试验的严格

14、要求，大大推动了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究；提升了药品了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究；提升了药品的内在品质和临床疗效！的内在品质和临床疗效！我们已经走得太远，以至于忘记了为我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。什么而出发。黎巴嫩著名诗人纪伯伦（黎巴嫩著名诗人纪伯伦（18831931）工工作作感感悟悟 A 药厂 / 原研制剂疗效差B 药厂 / 仿制制剂 疗效好药品行业作药品行业作为高科技行为高科技行业的体现所业的体现所在？在？为什么两者会有差异为什么两者会有差异?为什么两者的血药为什么两者的血药浓度会不一致浓度会不一致?仿制药仿制药研发的研发的瓶颈在瓶颈在哪里？哪里？药品疗效

15、的优劣主要表现在药品疗效的优劣主要表现在一一个个高高品品质质药药品品（如如原原研研制制剂剂），患患有有该该疾疾病病的的任任何何人人群群服服用用都都会会有有一一定定的的疗疗效效和和作作用用，即即有有效性广。效性广。一一个个低低品品质质药药品品（如如仿仿制制制制剂剂），可可能能只只会会对对患患有有该该疾疾病病的的某某一一部部分分人人群群有有效效（如如体体内内环环境境正正常常者者），而而对对另另一一部部分分病病人人疗疗效效甚甚微微（如如胃胃酸酸缺缺乏者、年老体弱者），即有效性低。乏者、年老体弱者），即有效性低。体外溶出度试验体外溶出度试验体内消化道体内消化道固体制剂固体制剂固体制剂固体制剂生物利用度

16、与体外溶出度试验的相生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点已被人们所知！关性，这一点已被人们所知！制制剂剂的的优优劣劣关键、核心关键、核心溶出度试验的重要意义溶出度试验的重要意义消化道Tablet头部头部到达作用部位心脏崩解溶 液溶出进入血液循环环境（用环境（用pH值表达）值表达）蠕动强度（虽年龄增长、减弱）蠕动强度（虽年龄增长、减弱）消化道各器官消化道各器官变化范围变化范围胃胃pH1.2-7.6表面张力表面张力(dyne/cm2)35-50胃液体积胃液体积(ml)5-200十二指肠十二指肠pH3.1-6.7收缩压收缩压(mmHg)3-30小肠小肠pH5.2-6.0胆汁酸胆汁酸(mM)0-

17、17液体流速液体流速(ml/min)0-2胃酸随年龄变化统计表胃酸随年龄变化统计表（日本学者（日本学者2001年发表的统计数据）年发表的统计数据）02040608010203040506070年年龄龄胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。优质药品，可在任何体内环境下优质药品，可在任何体内环境下（即（即pH值的值的宽范围内）宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较

18、高的生物利用度。人群均有较高的生物利用度。劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。用度也就很低。L如果某制剂，仅在如果某制剂，仅在pH1.2条件下体外溶出条件下体外溶出较好，在较好，在pH6.8条件下体外溶出较差，结果条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。

19、溶出度试验装置溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系转速与消化道蠕动的关系一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下下（通常认为桨板法（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群），转最接近中老人人群），应在应在pH值的宽范围内值的宽范围内（即多种溶出介质中）（即多种溶出介质中）尽可尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！者均有一定疗效！ 溶出度试验中的溶出度试验中的“转速转速”与生物利用度的相关性与生物利用度的

20、相关性桨板法桨板法100转转桨板法桨板法50转转0500100015000246810Time (h)Conc (ng/ml)020406080100024681012Time (h)% dissolvedA药厂产品药厂产品B药厂产品药厂产品020406080100024681012Time (h)% dissolved身体机能良好者体内身体机能良好者体内02004006008000246810Time (h)Conc. (ng/ml)身体机能虚弱者体内身体机能虚弱者体内相相关关不相关不相关相相关关100 转0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB5

21、0 转0204060801000102030Time (min)% dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time (h)Concentration (ug/ml)Capsule ACapsule B具体实例：具体实例：两两吲哚美辛胶囊吲哚美辛胶囊溶出度溶出度与生物利用度的相关性与生物利用度的相关性不相关不相关相相关关在身体机能虚弱者体内在身体机能虚弱者体内02461000246中年妇女中年妇女0.6A药厂产品药厂产品B药厂产品药厂产品05002460.20.400246Time (h)老年患者老年患者02460246年轻小伙年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同

22、制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系不同患者体内生物利用度的关系溶溶出出度度试试验验不同不同患者患者体内体内生物生物利用利用度度桨板法、桨板法、50转转桨板法、桨板法、75转转桨板法、桨板法、100转转彼此间就不相关了！彼此间就不相关了！l由此可见，溶出度（释放度）研究一定要由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多全面、即多pH值溶出曲线的测定。值溶出曲线的测定。l机械参数的选择一定要具有区分力。如设机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松定得宽松（如桨板法（如桨板法/100转、加高浓度表面活转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可

23、能则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！法评价生物等效性了！对于仿制药、对于仿制药、为提高生物等效性为提高生物等效性试验成功率、试验成功率、如何确定体外溶出度如何确定体外溶出度试验条件与参数？试验条件与参数？至关重要至关重要溶出度技术应用（一）溶出度技术应用（一）对于仿制药的研发对于仿制药的研发阐述为何要做生物等效性阐述为何要做生物等效性(BE)试验？如何做？试验？如何做？如何提高如何提高BE试验成功率？试验成功率？不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！这也正是溶出

24、度试验作为体内外相关性的一个重这也正是溶出度试验作为体内外相关性的一个重要体现！作为剖析固体制剂内在品质的一种手段！要体现！作为剖析固体制剂内在品质的一种手段！体外一致体外一致体内多数一致、体内多数一致、BE试验成功率高！试验成功率高！均能够具有相似均能够具有相似的溶出曲线的溶出曲线生物等效生物等效大多数药物大多数药物极少数药物极少数药物生物不等效生物不等效这样就大大提高了生物等效性这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的试验的成功率！成功率！但并不能替代但并不能替代BE试验！试验！原研药原研药仿制药仿制药相同相同相同相同不同不同90%企业界的使命企业界的使命pH=1.0pH=4.0pH=7.

25、00204060801000204060801000204060801000204060Time (min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time (h)AB溶出曲线溶出曲线体内血药浓度体内血药浓度ABAB日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。并根据药物特性，如致，方可申报。并根据药物特性，如BE试验需分别进行试验需分别进行“进食进食”和和“禁食禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中

26、的比对试验。化酶溶出介质中的比对试验。世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。我国新药审评中心我国新药审评中心2010年年3月月11日发布了日发布了“关于仿制药关于仿制药通用通用技术文件技术文件（简称（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通知）申报资料提交要求征求意见的通知”，其中明确规定其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究需进行多溶出介质中的比对研究”！体外不一致体外不一致体内多数不一致、体内多数不一致、BE试验成功率低！试验成功率低！日本药品品质再评价工程日本药品品质再评价工程就是充分利用了该点。就是充分利用了该点。再评价时，由于无法再进行

27、大量再评价时，由于无法再进行大量“BE试验试验”，故只好，故只好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研品一致！更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研品一致！“评价性抽验工作评价性抽验工作”便可借鉴该理论。便可借鉴该理论。（列举去年实例）（列举去年实例）pH7溶出度溶出度pH 10204060801000204060.0204060801000204060Time (min)02460510152025Time (h)02460510152025胃酸正常患者胃酸正常患者预测体内血药浓度预测体内血药浓度实测

28、体内血药浓度实测体内血药浓度胃酸缺乏患者胃酸缺乏患者不同厂家生产的不同厂家生产的甲硝唑片甲硝唑片体外溶出度与体内学药浓度的相关性体外溶出度与体内学药浓度的相关性A药厂产品药厂产品B药厂产品药厂产品01234567010203040Time (h)01234567010203040Time (h)年年轻轻人人老老年年人人pH1.2两不同药厂生产的两不同药厂生产的地西泮片地西泮片体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性020406080010% dissolvedpH4.60204060Time (min)AB胃酸缺乏者胃酸缺乏者胃酸正常者胃酸正常者05010015

29、02002503003500246Time (min)Concentration (ng/ml)0246Time (min)Time (min)AB日本规定：日本规定：如不一致、如不一致、BE试验受试者必试验受试者必须酌情进行针对性选取！须酌情进行针对性选取！故日本故日本橙皮书橙皮书中，在已结束的中，在已结束的586个个品种中、约有品种中、约有10个品种为两套溶出曲线。个品种为两套溶出曲线。使用该药品的患使用该药品的患者是特定人群吗者是特定人群吗?溶溶出出度度试试验验是是普通受普通受试者试者是是胃酸缺乏受试者胃酸缺乏受试者否否体体内内研研究究针对性受试者针对性受试者否否是是在低转度和所有介质中

30、，在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗溶出曲线均一致吗?否否在中性介质条件下在中性介质条件下溶出曲线一致吗？溶出曲线一致吗？体内一致、即体内一致、即BE试验成功试验成功并不意味着仿制制剂并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。临床疗效就一定与原研制剂相当。因因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是这也是BE试验的局限性所在！试验的局限性所在！而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。只有通过对体外溶出度（释放度）的严格只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能地增加在年老患者、在体要求，才能尽

31、可能地增加在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率！质虚弱患者体内生物利用度高的概率！以上这一观点弥补了以上这一观点弥补了“生物等效性试验的生物等效性试验的局限与不足局限与不足”！体内不一致、即体内不一致、即BE试验失败试验失败则肯定会在体外某则肯定会在体外某个溶出度条件下呈现显著性差异，关键就看体外溶个溶出度条件下呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度了。出度研究的深度了。(1)已帮助众多企业寻找到这种差异；已帮助众多企业寻找到这种差异；(2)越来越多的企业开始进行二次开发；越来越多的企业开始进行二次开发；(3)目前国内仿制药质量便如此！目前国内仿制药质量便如此！(4)USP七

32、种溶出度试验法的由来。七种溶出度试验法的由来。pH6.8介质中，桨板法、介质中，桨板法、100转转血血药药浓浓度度02040608010003060Time (min)% dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time (h)Concentration (ug/ml)Capsule ACapsule B不相关不相关造成以上不相关的原因造成以上不相关的原因也许是溶出度试验条件选择不当所致。也许是溶出度试验条件选择不当所致。也许在低转速、或是在其他介质中，差异就会显示出来了！也许在低转速、或是在其他介质中，差异就会显示出来了！pH6.8介质中，桨板法、介质中，桨板法、

33、100转转血血药药浓浓度度不相关不相关造成以上不相关的原因：造成以上不相关的原因：也许是生物等效性试验的受试者体内环境正常；对于体内环境也许是生物等效性试验的受试者体内环境正常；对于体内环境非正常者，尤其是胃酸缺乏者，差异就会显示出来了！非正常者，尤其是胃酸缺乏者，差异就会显示出来了！020406080100060120180Time (h)% dissolvedCD024681002468Time (h)Concentration (ug/ml)Capsule CCapsule Dv原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测定，观测溶出曲

34、线波动情况。酌情审定定，观测溶出曲线波动情况。酌情审定（着重讲述）（着重讲述）。v生产规模生产规模10万单位或今后最大生产规模的万单位或今后最大生产规模的1/10。v含量与参比制剂的差值应在含量与参比制剂的差值应在5%以内。以内。v选用的样品应在重量选用的样品应在重量/装量差异所规定范围的装量差异所规定范围的1/2内内。理论上个测定理论上个测定12个单位，现实情况测定个单位，现实情况测定6个单位即可，甚个单位即可，甚至可以更少至可以更少（可灵活变通为预试验时（可灵活变通为预试验时3个、随后再补充）个、随后再补充）！v至少至少四种溶出介质：四种溶出介质：【普通制剂普通制剂】(1)酸性药物酸性药物

35、pH值分别为值分别为1.2、5.56.5、6.87.5和水；和水；(2)中中/碱性药物和包衣制剂碱性药物和包衣制剂pH值分别为值分别为1.2、3.05.0、6.8和水；和水；(3)难溶性药物制剂难溶性药物制剂pH值分别为值分别为1.2、4.04.5、6.8和水；和水；(4)肠溶制剂肠溶制剂pH值分别为值分别为1.2、6.0、6.8和水；和水；【缓缓/控释制剂控释制剂】pH值分别为值分别为1.2、3.05.0、6.87.5和水。和水。与美国作法有所不同：美国统一采用与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。和水。v以上以上pH值的选择依据：值的选择依据：(1)以以pKa值值3.

36、0为界判断酸碱性为界判断酸碱性。(2)如该药物如该药物pKa1.0值未能涵盖于以上各值未能涵盖于以上各pH值中，建议增值中，建议增加加pKa1.0值溶出曲线的测定，以更好地把握该制剂的溶出值溶出曲线的测定，以更好地把握该制剂的溶出特性。特性。日本日本橙皮书橙皮书中的一些特例。中的一些特例。(3)无论何种制剂都不建议采用无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达；以上的介质进行表达；如确有必要，应提供充足理由。如确有必要，应提供充足理由。FDA公布的溶出度数据库中，公布的溶出度数据库中，“阿维阿维A胶囊胶囊”采用采用pH9.6溶出介质特例。溶出介质特例。v溶出介质配制方法：溶出介质配制

37、方法：(1)各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。详细配制方法请参阅本人撰写的文章。详细配制方法请参阅本人撰写的文章。(2)表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采用超声法（盐的溶解方式亦如此）。用超声法（盐的溶解方式亦如此）。(3)离子浓度越低、样品越不易溶出，则要求越高！离子浓度越低、样品越不易溶出，则要求越高！(4)试验前应首先进行原料药在各试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。考察，以确保试验数据的准确测定

38、。在日本橙皮书中，就罗在日本橙皮书中，就罗列了该药物在各种溶出介质中的稳定性数据。列了该药物在各种溶出介质中的稳定性数据。v对原研制剂的剖析：对原研制剂的剖析：普通制剂与肠溶制剂可为普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔分钟，此后每隔1小时直至小时直至6小时止；缓控释制剂可小时止；缓控释制剂可为为15、30、45、60、90、120分钟，分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。小时。当连续两点溶出率均达当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为（缓控释制剂为85%）以上、且差值在）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。以内时，试验则

39、可提前结束。在酸性介质中最长测定时间为在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各小时，在其他各pH值介质值介质中普通制剂为中普通制剂为6小时，缓控释制剂为小时，缓控释制剂为24小时。小时。v对原研制剂的剖析：对原研制剂的剖析：片剂：桨板法片剂：桨板法/50转起始。转起始。胶囊剂：转篮法胶囊剂：转篮法/50转或桨板法转或桨板法/50转（加沉降蓝）起始。转（加沉降蓝）起始。不建议采用小杯法，不建议采用小杯法，一律采用一律采用900ml或或1000ml。如样品浓度过低，可采用加大进样量至如样品浓度过低，可采用加大进样量至50l、100l，甚，甚至至200l。漏漕条件的定义：溶出介质体积要大于溶解药物

40、漏漕条件的定义：溶出介质体积要大于溶解药物主成分（该量为制剂最大规格量）所需体积的至少主成分（该量为制剂最大规格量）所需体积的至少3倍量，以保证药物溶出不受其溶解性的显著影响。倍量，以保证药物溶出不受其溶解性的显著影响。该理念的推出，是美国学者在最初建立溶出度试该理念的推出，是美国学者在最初建立溶出度试验方法时，斟酌确定溶出杯体积时所推出的一个概验方法时，斟酌确定溶出杯体积时所推出的一个概念，从当时所研究的药物出发，针对该理念，念，从当时所研究的药物出发，针对该理念，1000ml的溶出杯可基本满足大部分药物。的溶出杯可基本满足大部分药物。现今，溶出介质体积已固定、通常选用现今，溶出介质体积已固

41、定、通常选用9001000ml。以此为出发点，如根据某药物在某。以此为出发点，如根据某药物在某溶出介质中的溶解度值来推算采用溶出介质中的溶解度值来推算采用“何种溶出介质何种溶出介质”或或“添加多少浓度的表面活性剂添加多少浓度的表面活性剂”，将完全无视将完全无视“药物制剂药物制剂”的作用的作用！将将“药剂可以改善药物的水难溶性药剂可以改善药物的水难溶性”这一至关重这一至关重要的理念完全摈弃了！所以，该理念在现今溶出度要的理念完全摈弃了！所以，该理念在现今溶出度试验应用中已基本无用武之地。试验应用中已基本无用武之地。讲述如何测定溶解度（日本橙皮书中收载）。讲述如何测定溶解度（日本橙皮书中收载）。由

42、测定数据推算出该制剂是否为由测定数据推算出该制剂是否为“pH值依赖型制值依赖型制剂剂”，从而来指导自己的制剂研发与溶出度质量标，从而来指导自己的制剂研发与溶出度质量标准的拟定。准的拟定。绝非用该数据来推导溶出度试验用体积和溶出介绝非用该数据来推导溶出度试验用体积和溶出介质中添加的表面活性剂浓度！质中添加的表面活性剂浓度！v对原研制剂的剖析：对原研制剂的剖析：v在某溶出介质中最终溶出量未达要求、无法进行比较时在某溶出介质中最终溶出量未达要求、无法进行比较时v精密度差、必须提高精密度以使数据更具代表性时精密度差、必须提高精密度以使数据更具代表性时转速：增加至转速：增加至75100转。转。加入表面活

43、性剂：浓度以加入表面活性剂：浓度以0.01(w/v)为起点、按照为起点、按照1、2、5级别逐步增加，不建议采用级别逐步增加，不建议采用3.0%以上浓度。以上浓度。有机溶剂：对比剖析时可加入，但最终拟定质量标准时有机溶剂：对比剖析时可加入，但最终拟定质量标准时决不允许添加。决不允许添加。阐述最常用的十二烷基硫酸钠和吐温阐述最常用的十二烷基硫酸钠和吐温-80的优缺点的优缺点装置：桨板法装置：桨板法转速：转速：100转转加入表面活性剂：加入表面活性剂：3.0%浓度浓度结果：仍难以达到一定时间点结果：仍难以达到一定时间点85%以上溶出量。以上溶出量。论断：对于创新药、谨慎考虑，酌情申报！论断：对于创新

44、药、谨慎考虑，酌情申报！v原研制剂曲线类型原研制剂曲线类型无需采用无需采用f1和和f2因子比较。仿制制剂在因子比较。仿制制剂在15分钟内分钟内平均溶出率也达平均溶出率也达85%以上；或是以上；或是15分钟时，试验制分钟时，试验制剂与参比制剂平均溶出率的差在剂与参比制剂平均溶出率的差在15%范围内。范围内。v原研制剂曲线类型原研制剂曲线类型采用采用f2因子比较时，比较因子比较时，比较15、30和和45分钟三个时间点。分钟三个时间点。对应于参比制剂平均溶出率分别为对应于参比制剂平均溶出率分别为60和和85两个时间两个时间点，两者平均溶出量差均在点，两者平均溶出量差均在15%范围内；范围内；采用采用

45、f1和和f2因子比较法。因子比较法。F1 因因子子计计算算公公式式Rt和和Tt分别表示两制剂在第分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。个取样点的平均累积溶出率。F2 因因子子计计算算公公式式Rt和和Tt分别表示两制剂在第分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。个取样点的平均累积溶出率。n对于计算结果的贡献尤甚！对于计算结果的贡献尤甚！vF2因因子比较时间点的确定子比较时间点的确定(1)溶出量在溶出量在85%（缓控释制剂（缓控释制剂80%）以上的时间点仅能选取）以上的时间点仅能选取一个。一个。(2)普通速释制剂选取普通速释制剂选取45个、缓控释制剂选取个、缓控释制剂选取46个时间点

46、。个时间点。因因f2因子计算结果有依赖于比较时间点个数的特性。因子计算结果有依赖于比较时间点个数的特性。(3)以上各时间点溶出量间隔尽可能相近，这也是之前取样时以上各时间点溶出量间隔尽可能相近，这也是之前取样时间点较为密集的原因所在。间点较为密集的原因所在。v对于所选时间点溶出结果变异系数的规定对于所选时间点溶出结果变异系数的规定（精密度的代表性）：（精密度的代表性）：以上所选用的第一时间点溶出结果变异系数应不得过以上所选用的第一时间点溶出结果变异系数应不得过20%，自，自第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数均应不得过第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数均应不得过10%。若不符合，应从仪器

47、适用性予以考虑解决，如增加转速或增加若不符合，应从仪器适用性予以考虑解决，如增加转速或增加表面活性剂浓度，直至满足精密度要求。表面活性剂浓度，直至满足精密度要求。对于本身变异性较大的品种，对于本身变异性较大的品种，n可增至可增至1218。如如各时间点各时间点变异系数超出规定，说明变异系数超出规定，说明制剂工艺制剂工艺/处方筛选尚待处方筛选尚待优化、工艺尚未稳定。优化、工艺尚未稳定。 f1因子应介于因子应介于015；f2因子应至少大于因子应至少大于50（65）。）。比比较时间点溶出量平均差异点溶出量平均差异2%5%10%15%20%2因子因子临界界值8365504136若直观估计，各时间点差异在

48、若直观估计，各时间点差异在10%或或5%以内，则可基本以内，则可基本断定断定2因子大于因子大于50或大于或大于65。体外溶出曲线比对的附加要求体外溶出曲线比对的附加要求还要有添加酶液溶出介质的研究。还要有添加酶液溶出介质的研究。尤其要注意原研制剂的延迟释放现象、会导致尤其要注意原研制剂的延迟释放现象、会导致BE试验中试验中的的tmax不一致。不一致。日本日本在最具区分力的溶出介质中，还要增加在最具区分力的溶出介质中，还要增加100或或200转比较研究；肠溶制剂还要增加转比较研究；肠溶制剂还要增加pH6.0溶出介质稀释溶出介质稀释5倍后倍后的比对研究。的比对研究。美国美国在最具区分力的溶出介质中

49、，别增加在最具区分力的溶出介质中，别增加5%、20%和和40%有机溶剂溶出介质的测定。有机溶剂溶出介质的测定。皆是为防止剂量倾斜（皆是为防止剂量倾斜（dose-dumping）！某一原研制剂某一原研制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线添加不同有机溶剂时的溶出曲线某一仿制制剂某一仿制制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线添加不同有机溶剂时的溶出曲线红色为原研制剂；蓝色为仿制制剂红色为原研制剂；蓝色为仿制制剂(1-1)投样方式（桨板法）投样方式（桨板法）采用每间隔固定时间（如采用每间隔固定时间（如30秒）投样。秒）投样。(1-2)滤头滤头/针筒的取用针筒的取用建议采用建议采用“1个滤头个滤头/1个取样针筒方

50、式个取样针筒方式”进行多样品抽取。进行多样品抽取。第第1份样品抽取份样品抽取1020ml后，过滤使滤膜吸附饱和，并将滤后，过滤使滤膜吸附饱和，并将滤液沿溶出杯壁缓慢注回，再抽取所需体积（如液沿溶出杯壁缓慢注回，再抽取所需体积（如HPLC法、法、12ml即可）即可，其后所有样品无需再弃去初滤液，直接即可）即可，其后所有样品无需再弃去初滤液，直接收集。收集。(2)尽可能采用尽可能采用HPLC法。一者可排除辅料法。一者可排除辅料/薄膜衣薄膜衣/肠溶衣肠溶衣/胶囊壳等易对紫外测定产生干扰的情况；二胶囊壳等易对紫外测定产生干扰的情况；二者，由于线性范围宽，样品均可直接进样测定，省者，由于线性范围宽，样品

51、均可直接进样测定，省略了紫外测定要求吸收度值在略了紫外测定要求吸收度值在0.200.80间、样品间、样品需稀释的繁琐步骤，大大提高了工作效率。需稀释的繁琐步骤，大大提高了工作效率。(3-1)采用短色谱柱采用短色谱柱市售有市售有25cm长、粒径长、粒径510m的短分的短分析柱、析柱、(3-2)提高流动相中有机相比例。如此，虽然有杂质与主成提高流动相中有机相比例。如此，虽然有杂质与主成分未能分离的担忧，但考虑到样品已被稀释分未能分离的担忧，但考虑到样品已被稀释1000倍（溶出介倍（溶出介质体积通常为质体积通常为9001000ml），在此条件下，存在的微量杂），在此条件下，存在的微量杂质响应值已微乎

52、其微，即便有所表现，其影响对于结果而言质响应值已微乎其微，即便有所表现，其影响对于结果而言亦是完全在误差范围之内，可忽略不计。亦是完全在误差范围之内，可忽略不计。(4)柱温升高至柱温升高至4050。色谱柱最高承受温度为。色谱柱最高承受温度为80，在，在60以下操作没有问题。以下操作没有问题。(5)流速亦可根据柱压提高至流速亦可根据柱压提高至1.52.0ml/min。(6)进样量可依据对照品溶液的精密度予以灵活调节。进样量可依据对照品溶液的精密度予以灵活调节。100l500l皆可。且对于小规格制剂，为提高精密度，缩皆可。且对于小规格制剂，为提高精密度，缩短保留时间，使色谱峰短保留时间，使色谱峰“

53、变细变尖（锐）变细变尖（锐）”更为重要。更为重要。采用采用10%溶出量验证精密度。溶出量验证精密度。(7)HPLC法测定时取样量法测定时取样量12ml即可。对于小规格难溶性即可。对于小规格难溶性药物，可考虑取出后无需过滤，直接置于液相小瓶、放置药物，可考虑取出后无需过滤，直接置于液相小瓶、放置0.5小时后进样即可。小时后进样即可。因为在取样点位置处，吸取这么小体积携带出辅料的可能因为在取样点位置处，吸取这么小体积携带出辅料的可能性极小，即便有少量存在，静置后使其沉淀，就不会影响到性极小，即便有少量存在，静置后使其沉淀，就不会影响到测定，更不会堵塞色谱柱。测定，更不会堵塞色谱柱。这样，还可省略去

54、溶出量累积计算的繁琐以及过滤时滤膜这样，还可省略去溶出量累积计算的繁琐以及过滤时滤膜吸附的担忧，起到吸附的担忧，起到“一举多得、事半功倍一举多得、事半功倍”的效果！的效果！(8)波长可根据峰面积，酌情选取末端吸收或非最波长可根据峰面积，酌情选取末端吸收或非最大吸收波长（详细讲述）。大吸收波长（详细讲述）。(9)如采用超高速液相测定，效果自然更好！但由如采用超高速液相测定，效果自然更好！但由于色谱柱粒径较小，样品液若不过滤，恐堵塞色于色谱柱粒径较小，样品液若不过滤，恐堵塞色谱柱，建议试验时验证后予以酌情考虑。谱柱，建议试验时验证后予以酌情考虑。(10)现今市场上主流品牌色谱仪皆已具有数据批量处理

55、现今市场上主流品牌色谱仪皆已具有数据批量处理功能和打印功能（多张图谱结果打印在一张纸上），将功能和打印功能（多张图谱结果打印在一张纸上），将这些功能掌握后一次性编辑好模板，便可大大提高工作这些功能掌握后一次性编辑好模板，便可大大提高工作效率效率。本人曾在本人曾在20分钟内完成分钟内完成200个样品的数据处理（得到个样品的数据处理（得到溶出量），每一溶出量数据直接从软件中拷贝出、粘贴溶出量），每一溶出量数据直接从软件中拷贝出、粘贴至至Excel软件中、画出溶出曲线图的全部过程。软件中、画出溶出曲线图的全部过程。(11)如何进行累积计算，演示如何进行累积计算，演示Excel软件具体实例。软件具体实

56、例。“日本日本薬薬品品品品質質再再評価評価工程工程”针对的药物类针对的药物类型型主要应用于生物药剂学分类系统里的主要应用于生物药剂学分类系统里的和和类药物。这类药物。这些类型的药物目前又多是较为热门的药物：如心血管类、抗些类型的药物目前又多是较为热门的药物：如心血管类、抗高血压、高血脂类。截止高血压、高血脂类。截止2010年年2月底、完成了月底、完成了586个品种个品种的溶出度校准曲线绘制工作。的溶出度校准曲线绘制工作。u本人已将这些品种编译完成，交给了国家药品审评中心，本人已将这些品种编译完成，交给了国家药品审评中心，现已作为内部评审资料参照用。本年度现已作为内部评审资料参照用。本年度药品审

57、评论坛药品审评论坛第第二期首次登载了二期首次登载了4个品种。个品种。“日本日本薬薬品品品品質質再再評価評価工程工程”的流程的流程v一年一年34次，一次次，一次2030个品种，每次结束后有专门的个品种，每次结束后有专门的书籍出版。书籍出版。原创厂先行测定本厂产品多条溶出曲线，报送给国家；经原创厂先行测定本厂产品多条溶出曲线，报送给国家；经专家与该企业协商沟通后确定并予以公布专家与该企业协商沟通后确定并予以公布“标准四条溶出曲标准四条溶出曲线线”。仿制厂家根据该仿制厂家根据该“曲线曲线”，测定本厂品种，并将资料报送，测定本厂品种，并将资料报送，一致一致则通过；如不一致将给一定的时间进行制剂工艺的改

58、进。则通过；如不一致将给一定的时间进行制剂工艺的改进。仍未果、文号撤销！仍未果、文号撤销！伴随伴随“日本日本薬薬品品品品質質再再評価評価工程工程”应运而生应运而生的的日本橙皮书日本橙皮书列举实例看差距！列举实例看差距！卡马西平片的四条溶出曲线卡马西平片的四条溶出曲线桨板法、桨板法、75转、在四种介质中转、在四种介质中，5分钟和分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得分钟时分别取样测定，限度分别为不得过过60%和不得少于和不得少于70%。2005和和2010年版药典：桨板法、年版药典：桨板法、150转、转、0.1mol/L盐酸盐酸1000ml、60min、65公布标准批号的意义公布标准批号的

59、意义尼群地平片的四条溶出曲线尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、桨板法、100转、在四种介质中（其中均含转、在四种介质中（其中均含0.15的吐温的吐温-80），45分钟，限度均为分钟，限度均为70%2005和和2010年版药典：桨板法、年版药典：桨板法、100转、转、0.1mol/L盐酸溶液盐酸溶液-乙醇乙醇(70:30)900ml，60分钟，分钟，75%法莫替丁片的四条溶出曲线法莫替丁片的四条溶出曲线“错落有致错落有致”与与“溶解度溶解度”相一相一致致阐述仿制阐述仿制药意义！药意义！奥美拉唑肠溶片四条溶出曲线奥美拉唑肠溶片四条溶出曲线pH4.06.0间的间的研究国内几乎无人研究国内几乎无人去做！

60、国产肠溶衣去做！国产肠溶衣缺陷所在。缺陷所在。延迟释放请注意！延迟释放请注意！茶茶碱碱缓缓释释片片桨板法、桨板法、50转、在四种介质中转、在四种介质中硝硝苯苯地地平平缓缓释释片片日本日本药品品质再评价工程药品品质再评价工程所带来的意义与影响所带来的意义与影响极大地促进了日本制药行业对制剂工艺的极大地促进了日本制药行业对制剂工艺的全面深入研究全面深入研究许多企业均以有多少个品种被列入参比制许多企业均以有多少个品种被列入参比制剂、收载于橙皮书而引以为豪，剂、收载于橙皮书而引以为豪，该项工程的实施对中小企业带来了很大的该项工程的实施对中小企业带来了很大的冲击和触动。冲击和触动。消除日本药学人士对仿制

61、药品质的偏见。消除日本药学人士对仿制药品质的偏见。定价原则定价原则参比制剂厂家定价可略高。参比制剂厂家定价可略高。溶出仪的市场需求非常旺盛。溶出仪的市场需求非常旺盛。企业内控标准严格按照四条溶出曲线要求企业内控标准严格按照四条溶出曲线要求制剂专业人才供不应求，是企业的制剂专业人才供不应求，是企业的“顶梁顶梁柱柱”；也拉动了药用辅料、制药机械设备等；也拉动了药用辅料、制药机械设备等行业的发展。行业的发展。从国家的角度，大力提倡市场应以技术从国家的角度，大力提倡市场应以技术取胜，一方面在鼓励仿制、降低药价、降低取胜，一方面在鼓励仿制、降低药价、降低国民医疗费用的的同时，又不降低药品品质，国民医疗费

62、用的的同时，又不降低药品品质，从而使广大民众得以受益，获得了高品质的从而使广大民众得以受益，获得了高品质的药品，这也自然而然地形成了一个长期的良药品，这也自然而然地形成了一个长期的良性循环！另外，随着步入老年化社会，更具性循环！另外，随着步入老年化社会，更具有应用价值！有应用价值！日本的仿制药申报规定与其后的质量控制日本的仿制药申报规定与其后的质量控制第一步：第一步：生产规模不小于生产规模不小于10万单位或今后最大生产规模万单位或今后最大生产规模的的1/10（评价性抽验样品符合这一点）（评价性抽验样品符合这一点）。第二步：第二步：四条溶出曲线与原研制剂（或公布出来）一致。四条溶出曲线与原研制剂

63、（或公布出来）一致。如不一致，根据不一致的如不一致，根据不一致的pH值，有针对性地选取值，有针对性地选取BE试试验受试者。（故验受试者。（故日本橙皮书日本橙皮书中极个别品种有两套中极个别品种有两套“标准四条溶出曲线标准四条溶出曲线”）第三步：上市后的产品抽查采用多条溶出曲线评价。第三步：上市后的产品抽查采用多条溶出曲线评价。【这样就起到了事半功倍、一针见血的监管效果这样就起到了事半功倍、一针见血的监管效果】“第三条规定第三条规定”所带来的震撼力！所带来的震撼力！严格控制生产工艺，每批样品均要保持均一与稳定。严格控制生产工艺，每批样品均要保持均一与稳定。批间差异评价：规定批间差异评价：规定2因子

64、至少大于因子至少大于65。最终导致最终导致“质量源于设计（简称质量源于设计（简称QbD）”理念形成！理念形成！该规定如同该规定如同“紧箍咒紧箍咒”，对企业生产提出了更高、更，对企业生产提出了更高、更严谨的要求！严谨的要求！因溶出曲线自该样品合法诞生之日起，便因溶出曲线自该样品合法诞生之日起，便开始伴随，其必须保持恒定性与稳定性！开始伴随，其必须保持恒定性与稳定性！（讲述案例）（讲述案例）“撬动撬动”了整个日了整个日本制药行业和相关产本制药行业和相关产业的全面发展业的全面发展!对固体制剂溶对固体制剂溶出度的深入研出度的深入研究和严格要求究和严格要求犹如犹如“四两拨千斤四两拨千斤”美国美国FDA/

65、CDER属下的仿制药办公室里的生物等效部，属下的仿制药办公室里的生物等效部，为提高仿制药的内在品质、强化检测的各项规范，也采取额为提高仿制药的内在品质、强化检测的各项规范，也采取额同样的做法，规定了一个最能反映内在品质的溶出介质。其同样的做法，规定了一个最能反映内在品质的溶出介质。其出发点与日本是完全一致的！该工作从出发点与日本是完全一致的！该工作从2004年初开始，每季年初开始，每季度更新一次。（度更新一次。（bytheDivisionofBioequivalence,OfficeofGenericDrugs.）网址：网址：http:/www.accessdata.fda.gov/scrip

66、ts/cder/dissolution/index.cfmDrugNameDosageFormUSPApparatusSpeed(RPMs)MediumVolume(mL)RecommendedSamplingTimes(minutes)DateUpdatedAcarboseTabletII(Paddle)75Water(deaerated)90010,20,30and4501/12/2004溶出度技术应用（二）溶出度技术应用（二）通过对产品溶出曲线的测定，可以评价出生产通过对产品溶出曲线的测定，可以评价出生产工艺过程是否予以了严格控制；还可通过批间工艺过程是否予以了严格控制；还可通过批间/批

67、批内样品溶出曲线的比较，考察和辨明这些样品内在内样品溶出曲线的比较，考察和辨明这些样品内在质量是否有所改变。质量是否有所改变。对于生产工艺稳定性、对于生产工艺稳定性、批间批间/批内样品内在质量均一性的评价批内样品内在质量均一性的评价溶出度技术应用（三）溶出度技术应用（三）目前、仿制药市场蓬勃发展、方兴未艾，同一产目前、仿制药市场蓬勃发展、方兴未艾，同一产品皆有众多厂家生产。针对这些产品内在品质的差品皆有众多厂家生产。针对这些产品内在品质的差异，亦可通过相互间溶出曲线的测定和比较予以揭异，亦可通过相互间溶出曲线的测定和比较予以揭示和判断，因为每一产品皆采用示和判断，因为每一产品皆采用BE/BA试

68、验来予以试验来予以评价是不现实的！评价是不现实的！对于不同来源同一制剂产品内在品质的评价对于不同来源同一制剂产品内在品质的评价溶出度技术应用（四）溶出度技术应用（四）在以上各方面、亦可通过测定和比较溶出曲线来在以上各方面、亦可通过测定和比较溶出曲线来判断流通环节样品、有效期内样品、市场监督样品判断流通环节样品、有效期内样品、市场监督样品内在品质是否发生变化。内在品质是否发生变化。简述日本国家药监部门的市场监督作法。简述日本国家药监部门的市场监督作法。用于流通环节样品、有效期内样品、用于流通环节样品、有效期内样品、市场监督样品市场监督样品内在品质的评价内在品质的评价溶出度技术应用（五）溶出度技术

69、应用（五）体外溶出度试验还有助于对潜在风险的评价和预体外溶出度试验还有助于对潜在风险的评价和预测，特别是对治疗窗（亦称测，特别是对治疗窗（亦称“治疗指数治疗指数”）狭窄药）狭窄药物的突释等方面的一些指示作用。物的突释等方面的一些指示作用。例如：具体讲述今年评价性抽验海南省所负责品例如：具体讲述今年评价性抽验海南省所负责品种种氨茶碱片情况。氨茶碱片情况。对于对于“治疗窗狭窄治疗窗狭窄”药物的评价药物的评价“治疗窗窄治疗窗窄”的药物清单的药物清单盐酸阿普林定、盐酸异丙肾上腺素、炔雌醇、乙琥胺、盐酸阿普林定、盐酸异丙肾上腺素、炔雌醇、乙琥胺、卡马西平、卡马西平、硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、盐酸克林霉素、

70、氯硝硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、盐酸克林霉素、氯硝西泮、盐酸可乐定、洋地黄毒苷、环孢素、地高辛、磷酸丙西泮、盐酸可乐定、洋地黄毒苷、环孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯、丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯、丙戊酸（钠）、苯妥英、苯巴比妥、盐酸哌唑嗪、扑米酮、盐戊酸（钠）、苯妥英、苯巴比妥、盐酸哌唑嗪、扑米酮、盐酸普鲁卡因胺、酸普鲁卡因胺、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤、碳酸锂、华法林（钠）、格列本碳酸锂、华法林（钠）、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齐脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齐特、茶碱、二羟丙茶碱、氨茶碱、胆茶

71、碱、硫酸奥西那林、特、茶碱、二羟丙茶碱、氨茶碱、胆茶碱、硫酸奥西那林、米诺地尔、双丙戊酸钠。米诺地尔、双丙戊酸钠。溶出度技术应用（六）溶出度技术应用（六）溶出曲线与原研制剂相差甚远，从而证明其为假溶出曲线与原研制剂相差甚远，从而证明其为假药。药。处方工艺中加入表面活性剂，使其迅速溶出，为处方工艺中加入表面活性剂，使其迅速溶出，为使使“按质量标准检验时按质量标准检验时”溶出度合格。溶出度合格。对于对于“专业造假专业造假”的甄别的甄别不同不同“弧度弧度”的多条特定溶出曲线现已成为的多条特定溶出曲线现已成为“剖析剖析”和和“肢解肢解”固体制剂内在品质的一种固体制剂内在品质的一种手段、一种外在的表象与

72、投影！手段、一种外在的表象与投影！溶出度技术应用（七）溶出度技术应用（七）(1)对于速释制剂仿制药的研发：对于速释制剂仿制药的研发：当原料药属于当原料药属于BCS分类系统第一类药物时，原研制剂与仿分类系统第一类药物时，原研制剂与仿制制剂皆能在多种溶出介质中制制剂皆能在多种溶出介质中15分钟溶出量达分钟溶出量达85%以上。以上。(2)在既有大规格基础上、增加小规格制剂：在既有大规格基础上、增加小规格制剂：处方处方/制剂工艺基本不变，体外溶出曲线一致时，则可减免制剂工艺基本不变，体外溶出曲线一致时，则可减免BE试验。试验。反之不可、还应进行反之不可、还应进行BE试验。试验。对于申请豁免对于申请豁免

73、生物等效性生物等效性(BE)试验试验的作用的作用“生物药剂学（简称生物药剂学（简称BCS）分类系统）分类系统”l第一类药物：高溶解性第一类药物：高溶解性高渗透性高渗透性l第二类药物：低溶解性第二类药物：低溶解性高渗透性高渗透性l第三类药物：高溶解性第三类药物：高溶解性低渗透性低渗透性l第四类药物：低溶解性第四类药物：低溶解性低渗透性低渗透性高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值值1.08.0的的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。或更少体积的水溶液中溶解的药物。高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过90%的药物。的

74、药物。（阐述溶出度试验与四种药物的关系、（阐述溶出度试验与四种药物的关系、研发的重点研发的重点）申请豁免生物等效性试验的其他条件申请豁免生物等效性试验的其他条件除满足以上条件外，还应满足：除满足以上条件外，还应满足：(1)该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大；该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大；(2)且辅料中不能加入表面活性剂；且辅料中不能加入表面活性剂；(3)活性成分应为宽治疗指数药物；活性成分应为宽治疗指数药物；(4)同一制剂不同规格的速释制剂。同一制剂不同规格的速释制剂。洛索洛芬钠片就是一个很好的例证！洛索洛芬钠片就是一个很好的例证！延伸至延伸至质量标准中如何拟定溶出度试验条件质量

75、标准中如何拟定溶出度试验条件采用何装置与溶出介质体积采用何装置与溶出介质体积？片剂片剂首选首选桨板法桨板法/50转转胶囊剂胶囊剂首选首选转蓝法转蓝法/50转，如体积过大或粉末过多堵塞转，如体积过大或粉末过多堵塞网孔，可改为桨板法网孔，可改为桨板法/50转、加沉降蓝。转、加沉降蓝。溶出介质体积统一采用溶出介质体积统一采用900ml1000ml。强烈不建议采用小杯法。强烈不建议采用小杯法。延伸至延伸至质量标准中应采用何介质？质量标准中应采用何介质？(1)在该介质中最终溶出量应达在该介质中最终溶出量应达85%以上。以上。(2)在体内吸收部位的生理在体内吸收部位的生理pH值。值。(3)建立起体内外相关

76、性的那个介质。建立起体内外相关性的那个介质。(4)最有区分力的介质（对于来源不同的同一制剂）。最有区分力的介质（对于来源不同的同一制剂）。(5)最能反映工艺变化、偏差的那个介质（用于处方变更、最能反映工艺变化、偏差的那个介质（用于处方变更、生产场地的变更、工艺中关键参数的控制，即现在最耳熟生产场地的变更、工艺中关键参数的控制，即现在最耳熟能详的能详的QbD理念）理念）(6)最难溶的、即四条曲线中最低的介质最难溶的、即四条曲线中最低的介质（用于内控）。（用于内控）。延伸至延伸至质量标准中应采用何介质？质量标准中应采用何介质？美国美国倾向于不用水，因受倾向于不用水，因受pH值影响！值影响！日本日本

77、倾向于用水。倾向于用水。为环保、节能、清洁，便于清洗！为环保、节能、清洁，便于清洗！延伸至延伸至质量标准中取样时间点与限度如何拟定？质量标准中取样时间点与限度如何拟定？对于速释制剂对于速释制剂以第一次出现溶出量均在以第一次出现溶出量均在85%以上的两个时间点，且该两以上的两个时间点，且该两点溶出量差值在点溶出量差值在5%以内时，取前一个时间点作为质量标准以内时，取前一个时间点作为质量标准中的取样时间点，并将该点的溶出量减去中的取样时间点，并将该点的溶出量减去15%作为溶出限度，作为溶出限度，即得！即得！国外已开始有两点法控制。对于国外已开始有两点法控制。对于治疗窗狭窄治疗窗狭窄药物药物/难溶性

78、难溶性药物药物/需要缓慢释放等需要缓慢释放等的药物。的药物。增加前一时间点溶出度范围增加前一时间点溶出度范围的要求！的要求！延伸至延伸至质量标准中取样时间点与限度如何拟定？质量标准中取样时间点与限度如何拟定？对于缓控释制剂对于缓控释制剂S溶出度应至少设定三个取样时间点。第一点是为避免溶出度应至少设定三个取样时间点。第一点是为避免“突释突释”，故应，故应设定为试验设定为试验12小时后或溶出量相当于标示量小时后或溶出量相当于标示量2030%时间点；时间点；S第二点是为考察药品溶出特性，该限度应设定在溶出量约第二点是为考察药品溶出特性，该限度应设定在溶出量约50%时间点；时间点；S最后一点是为确保药

79、物（几乎）定量释放，通常为药物溶出量超过最后一点是为确保药物（几乎）定量释放，通常为药物溶出量超过80%时间点。时间点。S任何一点的拟定范围建议勿超过标示含量的任何一点的拟定范围建议勿超过标示含量的20%，且各点溶出限度交，且各点溶出限度交叉范围建议勿超过叉范围建议勿超过10%，除非体内特征能够显示出相应的重现性和可接，除非体内特征能够显示出相应的重现性和可接受性。受性。质量标准中何时可不拟定溶出度、质量标准中何时可不拟定溶出度、而仅采用崩解时限来控制？而仅采用崩解时限来控制？对于可豁免生物等效性试验的制剂，则对于可豁免生物等效性试验的制剂，则可仅制订崩解时限。可仅制订崩解时限。第一个问题：无

80、参比制剂目录第一个问题：无参比制剂目录(1)由于参比制剂目录尚未拟定，参比制剂选取的由于参比制剂目录尚未拟定，参比制剂选取的混乱性。混乱性。(2)体外溶出度比较，通常也只比较一种溶出介质，体外溶出度比较，通常也只比较一种溶出介质，比较四种介质的研发企业几乎没有！比较四种介质的研发企业几乎没有！(3)技术门槛的低下、导致仿制药极易通过药检所技术门槛的低下、导致仿制药极易通过药检所检验与技术审评，最终走向泛滥！检验与技术审评，最终走向泛滥！片面地理解溶出度试验，进入误区！片面地理解溶出度试验，进入误区！v单纯考虑溶出度试验，认为是孤立存在的！单纯考虑溶出度试验，认为是孤立存在的！v试验条件的确定原

81、则是试验条件的确定原则是“溶出度跟着制剂走溶出度跟着制剂走”即即“片子压好了，一定能找到一个溶出条件把主成分溶出来片子压好了，一定能找到一个溶出条件把主成分溶出来”。v而非是而非是“制剂跟着溶出度走制剂跟着溶出度走”，即，即“为能符合为能符合一个严格的溶出度试验条件，深入地研究制剂工艺一个严格的溶出度试验条件，深入地研究制剂工艺”。缓、控释制剂的出发点缓、控释制剂的出发点v要让它要让它“缓缓”不难，关键是怎样不难，关键是怎样“缓缓”！v选择什么样的溶出度试验参数最能与体内选择什么样的溶出度试验参数最能与体内相关？相关？v目前一个缓控释产品，有时就会有多个质目前一个缓控释产品，有时就会有多个质量

82、标准，即多个释放度试验条件。量标准，即多个释放度试验条件。v目前，国内对释放度的要求目前，国内对释放度的要求在前面所述的前提下，还在限度上放宽要在前面所述的前提下，还在限度上放宽要求求两点间交叉过大，导致一些根本不两点间交叉过大，导致一些根本不是什么缓控释的产品，想判定其不合格都是什么缓控释的产品，想判定其不合格都“难以下手难以下手”！（与国外质量要求的对比！）！（与国外质量要求的对比！）列举实例。（为降低成本、采用质量差、列举实例。（为降低成本、采用质量差、价格廉的辅料导致释放度不合格！）价格廉的辅料导致释放度不合格！）v形成了形成了“什么人都能压片子、什么人都可灌胶什么人都能压片子、什么人

83、都可灌胶囊囊”的一种现象！的一种现象！v导致了目前我国制剂工艺的粗制滥造和低水平导致了目前我国制剂工艺的粗制滥造和低水平重复！重复！v造成了造成了“国内制剂专业人才无用武之地的尴尬国内制剂专业人才无用武之地的尴尬局面局面”！（相关专业毕业生的调查）！（相关专业毕业生的调查）v打击了深入研发企业的积极性！打击了深入研发企业的积极性！GMP已经结束！（列举厨房、碗筷和馒头的例子已经结束！（列举厨房、碗筷和馒头的例子东瀛期间与在日留学生研讨时）东瀛期间与在日留学生研讨时）“GMP”很大程度上讲，是对硬件的要求，与很大程度上讲，是对硬件的要求，与“溶溶出度试验，桨板法是出度试验，桨板法是50转能溶出，

84、还是转能溶出，还是100转能溶转能溶出；是在一种介质能溶出？还是在多种介质中均能出；是在一种介质能溶出？还是在多种介质中均能溶出溶出”，完全是两个概念！，完全是两个概念！“溶出溶出”是专业知识、专业技术的比拼，是属于纯是专业知识、专业技术的比拼，是属于纯“软件软件”范畴的。范畴的。“GMP”是属于纯是属于纯“硬件硬件”范畴的！范畴的！“后后GMP时代时代”我们做些什么？我们做些什么？“含量含量”没有任何技术含量！没有任何技术含量！第二阶段第二阶段生物等效性试验生物等效性试验v由于没有强制性要求，参比制剂一般均选用国内某一厂由于没有强制性要求，参比制剂一般均选用国内某一厂家生产的已上市产品，易于

85、家生产的已上市产品，易于“生物等效生物等效”！v受试者均选用健康、体质非常良好的年轻男性，更易于受试者均选用健康、体质非常良好的年轻男性，更易于与参比制剂与参比制剂“一致一致”，没有针对性选取！，没有针对性选取！v所使用的试验品生产规模？是大批量生产的？还是实验所使用的试验品生产规模？是大批量生产的？还是实验室室“手工制作手工制作”的？甚至是的？甚至是v评价标准要求低、范围宽，指标少！评价标准要求低、范围宽，指标少！v现实情况不允许失败！（业内现实情况不允许失败！（业内“潜规则潜规则”）上上市市了！了！销销售售了！了！v几十个厂家生产！低水平恶性竞争，没有出路！几十个厂家生产！低水平恶性竞争，

86、没有出路！v无法客观比较相互品质，只好降价！一降再降！无法客观比较相互品质，只好降价！一降再降！v片面压缩生产和人力成本（大批量生产），为流通环节片面压缩生产和人力成本（大批量生产），为流通环节腾出腾出“空间空间”！v药品招标官员也无从下手，不知药品招标官员也无从下手，不知“孰优孰劣孰优孰劣”！v不要说不同批号、就是不要说不同批号、就是“一板一板”的的6片溶出曲线有时都会片溶出曲线有时都会差异悬殊差异悬殊。（进口药品测定数据犹如。（进口药品测定数据犹如“造假造假”般良好！）般良好！）v反正固体制剂反正固体制剂“死不了人死不了人”、“安全无效安全无效”的不在少数！的不在少数！上药典或标准转正时上

87、药典或标准转正时v一般原则：照顾绝大多数企业目前生产的产品合一般原则：照顾绝大多数企业目前生产的产品合格，拟定出较为宽松的溶出度试验条件来！格，拟定出较为宽松的溶出度试验条件来！v“不合格都难不合格都难”，市场抽查合格率，市场抽查合格率“居高不下居高不下”！v吃药是吃吃药是吃“生物利用度生物利用度”，不是吃，不是吃“含量含量”！有关物质暂且不谈。有关物质暂且不谈。第三阶段第三阶段临床现状！临床现状！v一些国产药品有效性低，尤其是对老年人和体质一些国产药品有效性低，尤其是对老年人和体质虚弱者；而进口药品的品质始终如一。虚弱者；而进口药品的品质始终如一。（还是非那雄胺的例子和医生的建议（还是非那雄

88、胺的例子和医生的建议）v国产药的品质，随时间、随批号的变化！国产药的品质，随时间、随批号的变化！v价格相差极为悬殊，几倍、十几倍，甚至几十倍！价格相差极为悬殊，几倍、十几倍，甚至几十倍！作为国家的思考！作为国家的思考！*标准就是生产力！标准就是生产力！*发现问题后、着力去解决问题。发现问题后、着力去解决问题。作为企业的思考！作为企业的思考！如何在全国众多仿制产品中、脱颖而出，独执牛耳？如何在全国众多仿制产品中、脱颖而出，独执牛耳？（取国外原发厂家产品比较各（取国外原发厂家产品比较各pH条件下的溶出度曲线）条件下的溶出度曲线）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）F第一

89、步：第一步：每一产品每一产品/剂型皆有其核心与灵魂性评价指标。企剂型皆有其核心与灵魂性评价指标。企业可通过对比现行国内质量标准中这些指标与国外同品种质业可通过对比现行国内质量标准中这些指标与国外同品种质量标准找到差距，且必须购买来原研产品，针对以上各关键量标准找到差距，且必须购买来原研产品，针对以上各关键性评价指标进行对比研究，发现自身产品内在品质上存在的性评价指标进行对比研究，发现自身产品内在品质上存在的不足，不足，随后有的放矢地进行随后有的放矢地进行“二次开发二次开发”，重新研究制剂工重新研究制剂工艺艺/处方筛选等，力争研制生产出与原研品相同内在品质的处方筛选等，力争研制生产出与原研品相同

90、内在品质的自身仿制产品来。自身仿制产品来。对于企业界寄语（如何脱颖而出？）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）F第二步：第二步：提高质量标准，彰显提高质量标准，彰显“与众不同与众不同“。列举如下：列举如下：(1)针对固体制剂的有效性针对固体制剂的有效性即生物利用度，提高溶出度即生物利用度，提高溶出度试验要求，如降低转速、增加各试验要求，如降低转速、增加各pH值溶出介质中的测定和值溶出介质中的测定和要求，甚至效仿发达国家，采用多条溶出曲线进行评估！要求，甚至效仿发达国家，采用多条溶出曲线进行评估！(2)针对液体制剂安全性针对液体制剂安全性杂质控制，增加已知杂质、单杂质控制，增加已知杂质、单个未知杂质

91、、总杂质控制，且限度依照参比制剂拟定。个未知杂质、总杂质控制，且限度依照参比制剂拟定。(3)针对难溶性软膏剂型的有效性、增加粒度控制。针对难溶性软膏剂型的有效性、增加粒度控制。对于企业界寄语（如何脱颖而出？）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）(4)针对注射用粉末剂型的有效性，增加粒度分布、晶型、针对注射用粉末剂型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形状、晶格能等物理化学参数的评估比表面能、粒子形状、晶格能等物理化学参数的评估（国产（国产注射用头孢曲松钠与原研品注射用头孢曲松钠与原研品“罗氏芬罗氏芬”在临床疗效上的差距在临床疗效上的差距便可在以上评价指标中得以体现）便可在以上评价指标中得以

92、体现）(5)对于重（装）量差异，不采用中国药典规定（对于重（装）量差异，不采用中国药典规定（其只有精其只有精密度、没有准确度要求，故可放心大胆地进行密度、没有准确度要求，故可放心大胆地进行“底限投料底限投料”！），），而采用国外药典的类似于而采用国外药典的类似于“含量均匀度检查法含量均匀度检查法”的评判的评判标准，生产出品质更加均一、含量更为靠近标示值标准，生产出品质更加均一、含量更为靠近标示值(100%)的的产品。产品。对于企业界寄语（如何脱颖而出？）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）F第三步：第三步：向国家新药审评中心或药典会提出补充申请，向国家新药审评中心或药典会提出补充申请，同时递交更新

93、的质量标准，其中的关键指标上皆要高于同时递交更新的质量标准，其中的关键指标上皆要高于现行标准。现行标准。F第四步第四步：凭借质量标准上的优势，在市场推广和技术：凭借质量标准上的优势，在市场推广和技术营销上营销上“做足文章做足文章”，进而寻求在各处招标定价上的优，进而寻求在各处招标定价上的优势。现今、一些国内合资药厂和进口仿制药厂纷纷采取势。现今、一些国内合资药厂和进口仿制药厂纷纷采取此种方式。此种方式。对于企业界寄语（如何脱颖而出？）对于企业界寄语（如何脱颖而出？）F第五步：第五步：申请发改委申请发改委“单独定价单独定价”！2009年年8月月10日、国日、国家发改委已率先在广东的家发改委已率先

94、在广东的“药品招标药品招标”中引入了中引入了“差别定差别定价政策价政策”，拟定了三大类、，拟定了三大类、11小类产品可提出申请！其中：小类产品可提出申请！其中：(1)获得国家级资质机构认定其药品有效性、安全性、质量可获得国家级资质机构认定其药品有效性、安全性、质量可控性明显优于其他企业同品种剂型药品的；控性明显优于其他企业同品种剂型药品的；(2)获得国家药品审评等资质机构认定该药品注册标准指标明获得国家药品审评等资质机构认定该药品注册标准指标明显优于同类其它品种的。显优于同类其它品种的。(3)获得国际认证并能够出口的药品制剂。现阶段暂考虑国内获得国际认证并能够出口的药品制剂。现阶段暂考虑国内加

95、工生产并能够出口到欧盟、美国、日本或澳大利亚市场，加工生产并能够出口到欧盟、美国、日本或澳大利亚市场，且连续出口超过且连续出口超过2年。年。祈祈盼盼我国家相关部门亦能效仿日本，对目前我国家相关部门亦能效仿日本，对目前18.6万个批准文号进行一次万个批准文号进行一次“再评价工程再评价工程”，整顿混乱市场、促进制剂品质提升，优胜，整顿混乱市场、促进制剂品质提升，优胜劣汰、整合业界，促进制剂出口！劣汰、整合业界，促进制剂出口！看到国家层面的希望和曙光看到国家层面的希望和曙光讲述讲述20082009年全国评价性抽验工作的历史背景与现年全国评价性抽验工作的历史背景与现今发现的问题！今发现的问题！药审中心

96、已全面引入多条溶出曲线比对要求！药审中心已全面引入多条溶出曲线比对要求！已引起国家相关部门的重视与关注，正在酌情考虑实施已引起国家相关部门的重视与关注，正在酌情考虑实施方案与措施，期待曙光来临的那一天早日到来！方案与措施，期待曙光来临的那一天早日到来！提高技术要求和门槛方能从根源解决提高技术要求和门槛方能从根源解决同类产品甚多、市场混乱、低水平重复！同类产品甚多、市场混乱、低水平重复！技术门槛甚低，导致技术门槛甚低，导致审批过多审批过多“撬动撬动”整个制药行业和相关整个制药行业和相关产业的全面发展产业的全面发展!使广大人民群众能够使用到品使广大人民群众能够使用到品质优良、价廉物美的质优良、价廉物美的“好药好药”!溶出度的深溶出度的深入研究和严入研究和严格要求格要求愿与大家一起：愿与大家一起：共同呼吁业内对体外溶出共同呼吁业内对体外溶出度的重视！度的重视！为祖国制药行业的发展共为祖国制药行业的发展共勉共励！勉共励！回想起自己在日本地铁里回想起自己在日本地铁里泪流满面时的情景泪流满面时的情景期待着与您的进一步交流！期待着与您的进一步交流！（谢谢沐沐风）风）