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1、严峻的现实严峻的现实 糖尿病防治现状Adapted from Zimmet P et al. Diabet Med. 2003;20:693-702.25.039.759%10.419.788%38.244.216%1.11.759%13.626.998% 81.8 156.191% 18.2 35.997%2003年全球有年全球有1.89亿糖尿病患者亿糖尿病患者预计到预计到2025年全球将有年全球将有3.24亿亿增长增长72%糖尿病: 一个增长中的全球危机单位：百万单位：百万糖尿病患者死亡率持续上升 Freid VM, et al. National Center for Health St
2、atistics, 2003.YearAgeadjusted death raterelative to 1980406080100120140198019902000脑血管疾病脑血管疾病心脏疾病心脏疾病恶性肿瘤恶性肿瘤糖尿病糖尿病促使心脏疾病升降的原因降降：注意调整血脂，血压，戒烟：注意调整血脂，血压，戒烟升升：糖尿病，肥胖：糖尿病，肥胖50% 2型糖尿病诊断时就有并发症视网膜病变、青光眼、白内障糖尿病肾病神经病变微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症脑血管疾病冠心病周围血管疾病UKPDS Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837853. 糖尿病与
3、心血管疾病：沉重的经济负担CVD: cardiovascular diseaseNichols GA, Brown JB. Diabetes Care 2002;25:4826.Copyright 2002 American Diabetes Association; reprinted with permission from The American Diabetes Association.药房配药门诊患者住院患者10108 86 64 42 20 01999年开支(x1,000 US$)无无CVD,CVD,无糖尿病无糖尿病n=13,286n=13,286无无CVD,CVD,糖尿病糖尿病
4、n=11,130n=11,130CVD,CVD,无糖尿病无糖尿病n=2,894n=2,894CVDCVD合并糖尿病合并糖尿病n=5,050n=5,050$2,562$2,562$4,402$4,402$6,396$6,396$10,172$10,17231.9%31.9%48.1%48.1%20.0%20.0%28.6%28.6%40.3%40.3%31.2%31.2%17.2%17.2%31.8%31.8%51.0%51.0%21.1%21.1%28.0%28.0%50.9%50.9%Panzram G, Diabetologia 1987; 30: 120-31糖尿病死亡原因Not spe
5、cifiedOthersTuberculosisAccident / suicideGangreneRenal insufficiencyDiabetic comaInfectionsTumorsStrokeMyocardial infarction010203040糖尿病患者死亡率（%）3.411.40.92.12.72.93.16.7102234.7为什么现有治疗模式对大血管病变防治效果不佳？l糖尿病发病率、死亡率持续上升l糖尿病是心脏疾病死亡的重要原因l大血管病变是糖尿病患者“最危险的杀手”小 结从多个循证医学试验结果找到的启示早期接近正常的血糖控制可以带来“持久”的血管收益DCCT/E
6、DIC 和 UKPDSlDCCT: Diabetes Control and Complications TriallEDIC: Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications1型糖尿病研究：DCCT/EDICDCCT/EDIC:强化和常规控制组的血糖变化8.3 1.27.8 1.28.1 1.47.9 1.4EDIC 1年8.07.2 0.9强化治疗组(n=323)男性7.9EDIC 5年9.0 1.19.1 1.37.3 0.9DCCT期间（6.5年）常规治疗组(n=322)常规治疗组(n=289)强化治疗组(n=295)女
7、性HbA1C(%)与常规治疗组相比, p 0.001, p 0.05DCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med 2003;348:2294-2303. DCCT(6.5yr) 结果结果l微血管病变35l神经病变76l心血管事件：无显著差异DCCT研究：同样的HbA1c水平，视网膜病变绝对危险下降的幅度显著不同（以HbA1c 9%为例）DCCT/EDIC：血糖控制JAMA 2002; 287: 25639.DCCT/EDIC：微血管并发症JAMA 2002; 287: 25639.EDIC：第4年视网膜病变的进展0102030405060DCCT结束时EDIC
8、随访4年常规治疗组 (N=603)强化治疗组 (N=605)P0.001P0.001Risk 76%Risk 75% PatientsNew Engl J Med. 2000;342:381-389.DCCT/EDIC：大血管并发症N Engl J Med 2005;353:2643-53.DCCT/EDIC(随访6年): 糖尿病组与年龄配对非糖尿病对照组的颈动脉IMTDCCT/EDIC Research Group. N Engl J Med 2003;348:2294-2303. = = 第二第二/ /三个四分位数三个四分位数, , 横线横线= = 中位数中位数,“,“+” =+” =均数
9、均数颈内动脉颈总动脉糖尿病组非糖尿病对照组男性女性男性女性P0.001P=0.003P0.001P6.5%l合并以下一种或多种病变心肌梗死病史 6个月中风 6个月PCI 或 CABG 6个月急性冠脉综合征 3个月具有冠脉狭窄的证据：运动或心肌核素试验阳性、冠脉造影提示至少有一处病变狭窄 50%由于缺血引起的周围血管病变或截肢进行分析的基础l7项随机、双盲、安慰剂作为对照的拜唐苹干预研究l每项研究至少纳入50例2型糖尿病患者l最短治疗时间为336天l拜唐苹组平均治疗时间为403天，安慰剂组为412天l总样本量：2180例l2004年1月在欧洲心脏杂志发表MeRIA7荟萃分析Hanefeld M
10、et al. Eur Heart J 2003 (in press).STENO-2研究l研究为开放、对照平行试验l在2型糖尿病和微量白蛋白尿的患者中，比较强化多因素干预与常规干预在心血管事件等方面的差异l平均随访7.8年l总病例数：160例MeRIA7、STENO-2和PROactive研究的基线情况比较9.0-7.9=1.1140-1501906.5一级预防STENO-2强化组7.5-6.9=0.68.487.91=0.57研究结束时，干预组与对照组HbA1c差值()143.5139.5收缩压(mmHg)Proactive匹格列酮组MeRIA7 拜唐苹组9676.5诊断糖尿病时间（月）30
11、.728.8BMI (kg/m2)87.681.3体重 (kg)159215.1甘油三酯(mg/dL)145.8193.1空腹血糖(mg/dL)7.88.48HbA1c()二级预防一级预防Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 ;25(1):10-6UKPDS34.Lancet.1998;352:854-865无统计学差异 Proactive-resultsPROactive研究研究研究中拜唐苹对心肌梗塞的影响Kaplan-Meier survival curveHanefeld M et al. Eur Heart J 2003 (in press)有显著差异
12、有显著差异STENO-2研究结果研究结果* Composite endpoint = CV death and amputation (with either therapy), and relative risk for organ damage (with intensive therapy)Primary composite endpoint* (%)随访随访 (月月)6050403020100P = 0.007有显著差异01224364860728496常规治疗常规治疗强化治疗强化治疗Gaede P et al. N Engl J Med 2003; 348: 38393.808072
13、787074716663615919134144505963IntensiveConventionalNumber at risk为什么三个研究结果如此不同？为什么三个研究结果如此不同？三个研究进行干预的阶段不同lPROactive受试者为均已有确切的大血管病变或心血管事件的T2DM患者lMeRIA7受试者为T2DM早期患者，病情最早、最轻lSTENO-2的受试者为T2DM伴MAU患者，病情介于前二者之间2型糖尿病的心血管事件发生二级预防研究 PROactive研究的结果提示，在已合并心血管病变的2型糖尿病患者，降低心血管危险（二级预防）可能需要更进一步的研究证据：l 是否为时已晚？l 在充分
14、降压、调脂的基础上, 有限的血糖下 降对大血管疾病可能出现的差异是否足够？l 复合终点是否适当？小 结lT2DM患者一旦被诊断,特别是在MAU发生前就进行综合干预,使血糖、血脂、血压甚至包括体重等都全面达标,就可能有效防止心血管并发症的发生l相反到疾病发展至已发生了心血管事件再进行全面的强化达标治疗,虽然耗费大量的费用和精力但得到的效果尚不理想餐后血糖在早期干预中的重要性STOP-NIDDM 和 DPP拜唐苹显著降低IGT个体的2型糖尿病和心血管事件发病风险STOP-NIDDMSTOP-NIDDM研究设计安慰剂 t.i.d. (n=715)拜唐苹100mg t.i.d. (n=714)1036
15、612182430时间（月）12345678910 1112 1314随访安慰剂n=1,429Placebo60终止随访3 个月安慰剂Chiasson JL et al. Diabetes Care; 21(10):1720-5 STOPSTOPNIDDMNIDDM拜唐苹降低IGT人群心血管事件发病危险 91%91% p=0.0226p=0.0226心肌梗死心肌梗死 34%34% p=0.0059p=0.0059高血压高血压 49% 49% p=0.0326p=0.0326任一心血管事件任一心血管事件3838Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94.
16、STOPSTOPNIDDMNIDDM二甲双胍对IGT人群心血管事件发病危险的影响DPP research group, Diabetes Care 2005, 28:888894DPP研究研究Incidence per1000 patient-yearsP0.057.35.2012345678安慰剂组二甲双胍组如何认识同样如何认识同样3 3年的干预年的干预获得不同的心血管收益结果获得不同的心血管收益结果DPP：平均空腹血糖变化DPP research group,N Engl J Med 2002;346:393-403DPP研究研究安慰剂二甲双胍生活方式干预10010511011501234
17、随机化后时间（年）FPG (mg/dl)DPP：平均HbA1c变化安慰剂二甲双胍生活方式干预5.85.96.06.101234随机化后时间（年）随机化后时间（年） HbA1c (%)DPP research group,N Engl J Med 2002;346:393-403DPP研究研究02040601234随机化后时间（年）随机化后时间（年）生生活方式二甲双胍安慰剂DPP research group,N Engl J Med 2002;346:393-4032小时血糖正常比例（）DPP:每年随访2小时血糖正常的比例DPP研究研究小 结l在IGT阶段，目前仅有STOP-NIDDM研究证实
18、拜唐苹可显著降低心血管事件发病危险lDPP研究中，二甲双胍未能显著降低心血管事件发病危险的原因之一可能是：未能有效干预负荷后血糖（负荷后血糖是IGT人群的基本特征）早期干预获得良好收益的早期干预获得良好收益的原因原因 “ “代谢的记忆效应代谢的记忆效应”学说学说DCCT研究者提出“代谢记忆效应”概念lThis carry-over effect of prior glycemic exposure on the later course of complications (superimposed on the effect of concurrent glycemic exposure) h
19、as been called metabolic memory or metabolic imprinting. ADA新动向新动向“代谢的记忆效应”学说l代谢的记忆效应发生在基因水平、蛋白水平和细胞水平的变化最终导致并发症的发生l如果缺乏良好的代谢控制，这种功能和病理的改变会逐渐累积，最终成为不可逆损害ADA新动向新动向ADA投入经费继续研究“代谢的记忆效应”l题目： AGE formation and RAGE activation underlie metabolic memory in diabetic neuropathy. l研究机构： University of Michigan
20、 Health System l赞助者： American Diabetes Association ADA新动向新动向AGE途径：细胞内AGE前体共价修饰蛋白，改变其功能；细胞外基质蛋白被修饰后与其它基质蛋白和整合素发生异常交联；血浆AGE前体与AGE受体结合，改变内皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞的基因表达Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20. AGE前体损伤血管细胞的3个途径细胞内AGE前体细胞内蛋白共价修饰 蛋白功能改变AGE前体共价修饰 细胞基质蛋白胶原蛋白交联细胞基质 血浆 AGE前体共价修饰 血浆蛋白靶细胞AGE受体级联反应ROSBr
21、ownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20. 共同机制线粒体超氧化物生成过多 葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统Brownlee M. Nature. 2001,13;414(6865):813-20. 餐后血糖在大血管病变中扮演重要角色DECODE：餐后2小时血糖预测所有原因死亡Adjusted for age, center, sex6.16.16.97.011.17.811.07.8Fasting plasma glucose (mmol/l)2hour plasma glucose(mmol/l)2.52.01.51.0
22、0.50.0Hazard ratioLancet 1999;354:617621.DECODE研究心血管死亡危险与餐后血糖具有线性曲线关系Tuomilehto J. Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96. 4321043210样本人数 (x1,000)1614121086420OGTT 2-hour 血糖 (mmol/L)相对危险DECODE研究空腹血糖对心血管死亡的预测能力依赖于2小时血糖 校正已知其它心血管危险因素（除外2小时血糖） 校正已知其它心血管危险因素 + 2小时血糖 校正已知其它心血管危险因素（除外空腹血糖） 校正已知其它心血管危险因素
23、 + 空腹血糖NFGIFGDMNGTIGTDM空腹血糖作为诊断标准餐后2小时血糖作为诊断标准Nakagami T; DECODA Study Group.Diabetologia. 2004 Mar;47(3):385-94. DECODE研究黑色黑色: : 基础血糖增加值的贡献率基础血糖增加值的贡献率(%)(%)白色白色: : 餐后血糖增加值的贡献率餐后血糖增加值的贡献率(%)(%)50%线Monnier et al. Diabetes Care 2003; 26, 881-885基础和餐后血糖增加值对HbA1c的贡献UKPDS与Monnier研究的曲线关系一致基础、餐后血糖增加值与心肌梗死
24、的关系Stratton ,et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12心肌梗死0204060800 567891011平均 HbA1c(%)每千病人年餐后血糖增加值空腹血糖增加值Stratton ,et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12UKPDS（流行病学性研究）血糖与心肌梗死的关系具有阶段性0204060800 567891011心肌梗死平均平均 HbA1c(%)Incidence per1000 patient-yearsUKPDS中二甲双胍组基线HbA1c7.3，心肌梗死危险下降39MeRIA中拜唐苹组基线HbA1c8
25、.48，心肌梗死危险下降64为什么STOP-NIDDM和UKPDS同样拜唐苹干预，结果有所不同0204060800567891011心肌梗死平均平均 HbA1c (%)Incidence per1000 patient-yearsHbA1c 8.7%：UKPDS加入拜唐苹时的基线水平UKPDS 44STOP-NIDDM中IGT个体HbA1c基本正常,此时与心血管危险的联系主要通过餐后高血糖体现Stratton ,et al. UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12餐后高血糖独立于甘油三酯而引起氧化应激Ceriello A, et al. Diabetes Care 20
26、02;25:1439-43.1.401.201.000.800.600.400.200.00硝基酪氨酸 (mol/T)TimeTime1.801.601.401.201.000.80甘油三酯 (mmol/l)Time18.0016.0014.0012.0010.008.006.004.002.00t 01 h2 h4 h6 h血糖 (mmol/l)常规人胰岛素超短效胰岛素Aspart对照t 01 h2 h4 h6 ht 01 h2 h4 h6 h2型糖尿病组 n=23对照组 n=15餐后高血糖所导致的病理生理学变化凝血机制HDL-C分解粥样斑块稳定性富含TG的LDL清除内皮功能(NO释放）胰岛
27、素抵抗 FFA 下降作用 纤溶作用早时相胰岛素分泌葡萄糖自身氧化 餐后高血糖餐后血糖升高的血管毒性后果Ceriello A. Diabetes Metab Res Rev 2000Temelkova-Kurktschiev T et al. Diabetologia 1998Esposito K et al. Circulation 2002血管损害伴动脉粥样硬化斑块形成自由基产生内皮功能产生oxLDL功能蛋白糖 化HDL活性NO 释放血管舒张胶原成纤维细胞过度增殖生长因子平滑肌细胞增殖 粘附分子表达胆固醇附着内皮素释放内皮功能血管收缩餐后血糖餐后血糖 炎性细胞因子CRPIL-6 IL-18 TNF-动脉粥样硬化斑块与心血管危险因素的相互影响 Haller H. Diabetes Praxis 1992内皮活化脂代谢紊乱肌 层平滑肌细胞激 活单核细胞(巨噬细胞)激活 成纤维细胞增生oxLDL基质蛋白糖化吸 烟高血压NONO NO 内皮素内皮素LDL基基 质质内 皮餐后血糖餐后血糖 内 膜基底膜糖尿病诊治现状早期治疗刻不容缓l已诊断的2型糖尿病仅50开始治疗l有50的患者未能得到诊断lIGT患病率与糖尿病患病率相当l冠心病患者中有70有高血糖状态，多数并未诊断，更未治疗Call for action 早期诊断，早期干预, 全面达标播放篇尾专题片播放篇尾专题片
