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1、第八章第八章 T T细胞的胞的发育、活化、育、活化、分化分化与效与效应机制机制T Cell Development, Activation, Differentiation and Effector Mechanisms 免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制第八章第八章 T T细胞的胞的发育、活化、分化与效育、活化、分化与效应机制机制T细胞的发育T细胞的活化T细胞的分化细胞介导免疫的效应机制免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制第一第一节 T细胞的发育免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制淋巴细胞的发育与成熟免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制淋巴细胞的发育与成熟的阶段干干细胞胞P
2、ro-淋巴淋巴细胞胞Pre-淋巴淋巴细胞胞未成熟淋未成熟淋巴巴细胞胞成熟淋巴成熟淋巴细胞胞分化的效分化的效应淋巴淋巴细胞胞免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制淋巴细胞的发育与成熟的检查点（checkpoint）淋巴细胞发育中将经历增殖、前受体表达、再增殖、抗原受体表达、正负选择的过程三个关键的检查点： 1）是否表达前抗原受体； 2）是否表达抗原受体； 3）表达的抗原受体对抗原识别的强弱（正选择与负选择）免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制淋巴细胞成熟期间的正选择与负选择在一级淋巴器官中，未成熟淋巴细胞经历正选择与负选择 正选择：与自抗原低亲和性/弱识别的细胞将成熟 负选择：与自抗原高亲
3、和性/强识别的细胞将凋亡（清除）免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制T细胞在胸腺中发育成熟在怀孕期（小鼠约11天；人8-9周），祖T细胞迁移到胸腺，并在那里增生、分化成熟。在胸腺中，发育的T细胞称为胸腺细胞（thymocytes）。在胸腺中，T细胞的成熟包含了胚系TCR基因的重排和多种膜分子的表达。免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制小鼠中T细胞的发育nT cell precursors: 不表达T细胞分子标记，未发生TCR基因重排，未表达重排相关蛋白（如RAG）nDN（double negative）细胞：慢速增殖， TCR 链基因重排，CD4-CD8-nDP（double posi
4、tive）细胞：快速增殖， 当快速增殖结束TCR 链基因重排，CD4+CD8+nSP（single positive）细胞： CD4+或CD8+免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制DN1-4nDN2: TCR链合成nDN3：Pre-TCR免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制前T细胞受体（Pre-TCR）的结构与活性nPre-TCR结构：Pre-TCR= 链+pre-T链（糖蛋白）+CD3nPre-TCR活性： 1）刺激细胞进一步增殖； 2）抑制TCR链基因进一步重排（等位基因排斥）； 3）允许细胞发生TCR链基因重排； 4）诱导细胞发育进入DP阶段。免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应
5、机制胸腺中T细胞发育的选择过程正选择（positive selection）：仅仅那些TCR能识别自-MHC分子的T细胞能够生存（导致MHC限制）。负选择（negative selection）:清除那些与自MHC或自MHC-肽反应过强的T细胞（导致自耐受）。两个过程都是产生成熟T细胞所必需的，即成熟的T细胞是自-MHC限制（self-MHC restriction）和自耐受（self-tolerance）的。免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制第二第二节 T细胞的活化免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制T细胞的抗原活化过程：体液和细胞介导免疫反应的中心事件nTCR-CD复合物与抗原肽
6、-MHC复合物的相互作用（TCR engagement）起始T细胞活化。nT细胞活化会激发一系列的生物学事件，从而诱导静止的T细胞进入细胞周期，开始增殖并分化为记忆(memory) T细胞和效应(effector) T细胞。1）新生T细胞循环通过淋巴结并发现抗原2）淋巴结中的新生T细胞活化，发展为效应细胞3）在感染部位效应T细胞活化，铲除微生物免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制T细胞免疫反应的5个阶段（2个场所）和2种主要效应功能抗原识别活化克隆扩增分化发挥效应功能巨噬细胞、B细胞等细胞的活化杀伤感染细胞；巨噬细胞活化淋巴器官外周组织TH细胞TC细胞免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机
7、制T细胞表面分子（受体）和APC表面分子（配体）相互作用抗原识别信号转导粘附免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制T细胞活化需要APC表面辅助刺激信号（Costimulatory SignalCostimulatory Signal）配体与其表面对应辅助刺激信号受体的相互作用T细胞 APC细胞 对免疫应答的影响 CD28 B7 （CD80/86） + LFA-1 ICAM-1 + CD2 LFA-3 + CTLA-4 B7 -作用：使T细胞与APC之间更稳定地结合 ，并为T细胞的活化提供第二信号免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制辅助刺激信号分子被最优化的T细胞活化所需要正辅助刺激信号受
8、体：CD28负辅助刺激信号受体：CTLA4免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制CD28的T细胞刺激机制“静息”的APCs缺乏辅助刺激信号配体“活化”的APCs拥有升高的辅助刺激信号配体表达和细胞因子的分泌免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制CD40的T细胞刺激机制免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制新生T细胞活化的第三信号：细胞因子信号新生T细胞活化所需的三种信号TCR信号辅助刺激信号细胞因子信号免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制IL-2与IL-2Rn由于IL-2在T细胞克隆增殖中起中心作用，IL-2R受到了最深入的研究n属于I类细胞因子受体，含有保守的4半胱氨酸（CCCC）
9、花样和Try-Ser-X-Try-Ser（WSXWS）花样。nIL-2R三种形式展现与IL-2的不同亲和力免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制IL-2在T细胞增殖中的调控作用免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制三种专属APCs在抗原递呈和诱导T细胞活化中的差异免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制三种专属APCs在抗原递呈和诱导T细胞活化中的差异抗原摄入抗原递呈反应树突状细胞巨噬细胞B细胞新生T细胞的活化：克隆扩增和分化成效应T细胞效应T细胞的活化：巨噬细胞的活化（细胞介导的免疫）效应T细胞的活化：B细胞的活化与抗体的产生（体液免疫）免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制第三第三节
10、 T细胞的分化与死亡免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制T细胞的分化：细胞因子和APC辅助刺激信号分子IL-2刺激了活化的T细胞分化成效应和记忆的T细胞，也维持了Treg细胞的功能（即TH细胞亚型的分化）免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制T细胞的活化与分化：扩增与浓缩免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制TH细胞的亚型分化APC或其它细胞分泌极化细胞因子（Polarizing cytokines）极化细胞因子作用于TH细胞调控特异亚型基因表达，引起亚型分化分化的亚型分泌特异的效应细胞因子（Effector cytokines）,行事其特异效应功能免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应
11、机制TH细胞的亚型免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制TH细胞在TC细胞分化中的作用TH细胞分泌细胞因子刺激效应的Tc细胞（CTL）分化TH细胞提升APC的能力以刺激CTL分化免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制a)自诱导的细胞死亡通路 活化T细胞诱导邻近细胞b）线粒体死亡通路 APC诱导T细胞Death Signal!T细胞的死亡：浓缩的实现免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制第四第四节细胞介导免疫的效应机制免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制细胞介导的免疫反应细胞因子的分泌吞噬细胞，其囊泡内拥有消化的微生物感染细胞，其胞质内拥有微生物巨噬细胞的活化，以杀死消化的微生物炎性，杀死微生物杀死感染的细胞免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制TH1细胞的功能经典巨噬细胞的活化（提升微生物的杀伤）补体体结合和合和调理理IgG抗体抗体免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制TH2细胞的功能抗体产生兼性巨噬兼性巨噬细胞的活化（提胞的活化（提升升纤维化化/组织修修补）肥大细胞脱颗粒肠道粘液分泌与蠕动嗜酸性粒细胞活化免疫学第8章T细胞发育活化分化与效应机制
