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1、卵园孔未闭介入封堵指针卵园孔未闭介入封堵指针今天还是明天今天还是明天? ?安徽医科大学第一附属医院安徽医科大学第一附属医院心心内科内科 徐徐 岩岩PFO最常伴随的临床综合征最常伴随的临床综合征栓塞栓塞（尤其是卒中）；尤其是卒中）；偏头痛。偏头痛。 所以，所以，PFO是否需要治疗，主要取决是否需要治疗，主要取决于于PFO与卒中及偏头痛（尤其是卒中）之与卒中及偏头痛（尤其是卒中）之间是否有病因学关系。间是否有病因学关系。18771877年德国病理学家年德国病理学家年德国病理学家年德国病理学家CohnheimCohnheim等就发现源等就发现源等就发现源等就发现源于静脉系统的栓子可于静脉系统的栓子可
2、于静脉系统的栓子可于静脉系统的栓子可通过心房的右向左分通过心房的右向左分通过心房的右向左分通过心房的右向左分流进入体循环形成反流进入体循环形成反流进入体循环形成反流进入体循环形成反常栓塞，认为常栓塞，认为常栓塞，认为常栓塞，认为PFOPFO是是是是脑卒中发病的一个潜脑卒中发病的一个潜脑卒中发病的一个潜脑卒中发病的一个潜在危险因素。在危险因素。在危险因素。在危险因素。（Cohnheim J，Thrombose und embolie. Vorlesung, ber allgermeine Pathologie. Berlin, Hirschwald, 1877;1:134） 2009年个案报道年
3、个案报道66岁，女性，肥胖，突发呼吸困难岁，女性，肥胖，突发呼吸困难8周；周；经经胸和食道超声显示自左室、左房穿过胸和食道超声显示自左室、左房穿过PFO经三经三尖瓣一直到下腔静脉一条状包块；尖瓣一直到下腔静脉一条状包块；急诊外科手术明确为穿过急诊外科手术明确为穿过PFO的大血栓合并两侧的大血栓合并两侧主肺动脉栓塞。主肺动脉栓塞。 最早提出问题的人（最早提出问题的人（1953年）年）加拿大加拿大加拿大加拿大ManitubaManituba大学大学大学大学ElliottElliott和和和和BeamishBeamish医师医师医师医师 总结了总结了1926-1953年文献报告的年文献报告的29例例
4、个案和自己医院的个案和自己医院的2个个PFO死亡病例，发现死亡病例，发现伴有左心系统血栓的患者不在少数。伴有左心系统血栓的患者不在少数。 提出以提出以“Paradoxical embolism”替替代代“Embolic occlusion of PFO” 。隐源性卒中（隐源性卒中（Cryptogenic Stroke）1988年有人发现，在年有人发现，在60例例55岁以下岁以下CS患者中竟然有患者中竟然有40% ECHO检查中发现检查中发现PFO，而在而在100例对照者中例对照者中PFO检出率检出率仅仅10%（P0.01）。）。在找不到任何易患因素的患者中在找不到任何易患因素的患者中26例具有
5、例具有PFO（发现率高发现率高达达54%）。）。作者认为，作者认为，PFO引起的反常性栓塞就是卒中的原因。引起的反常性栓塞就是卒中的原因。（Lechat P，et al： N Engl J Med，1988；318：1145-52）支持支持PFO引发引发CS的依据的依据对对598例卒中年轻患者的前瞻性研究发现，例卒中年轻患者的前瞻性研究发现，37%患者伴有患者伴有PFO、1.7%伴有伴有ASA，8.5%患者既有患者既有PFO又有又有ASA。发发现同时具有现同时具有PFO和和ASA是反复卒中的高危因素是反复卒中的高危因素（Mas JL，et al： N Engl J Med，2001；345：1
6、740-6） 。2002年发表的年发表的PFO-ASA研究支持上述结论：年轻卒中患研究支持上述结论：年轻卒中患者中者中PFO检出率高达检出率高达46%（Lamy C，et al： Stroke， 2002；33：796-11）。前瞻性性研究结果前瞻性性研究结果2006年年SPARC试验显示，试验显示，PFO不是脑血管事件的独立危险不是脑血管事件的独立危险因素。因素。585人中，有人中，有140例例PFO患者，在中位时间为患者，在中位时间为5.1年的年的随访期间，随访期间，41例发生了脑血管事件。进一步分析显示，经例发生了脑血管事件。进一步分析显示，经年龄和合并症校正后，年龄和合并症校正后，PF
7、O患者发生脑血管事件的危险并患者发生脑血管事件的危险并未显著增高。未显著增高。这项迄今为止最大的前瞻性队列研究且给出了阴性结果：这项迄今为止最大的前瞻性队列研究且给出了阴性结果：在一般人群中，在一般人群中，PFO并不是卒中的独立危险因素。并不是卒中的独立危险因素。J Am Coll Cardiol 2006,47(2):440PISS研究（研究（631例卒中患者）结果也不支持例卒中患者）结果也不支持PFO与卒中之间存在密切关系与卒中之间存在密切关系Homma S，et al. Circulation, 2002;105:2625-31偏头痛和血管性头痛偏头痛和血管性头痛偏头痛是年轻人卒中的危险
8、因素之一，尤其是没有动脉硬化因素的偏头痛是年轻人卒中的危险因素之一，尤其是没有动脉硬化因素的患者；患者；有研究发现，有研究发现，17例伴偏头痛的例伴偏头痛的PFO患者，在封堵患者，在封堵PFO后后5例偏头痛例偏头痛不再发作，不再发作，10例程度明显改善（例程度明显改善（Morandi E，et al. J Interv Cardiol，2003；16：39-42）；）；偏头痛患者中偏头痛患者中PFO检出率高达检出率高达48%，而无偏头痛者仅，而无偏头痛者仅23%（P0.05）（）（Anzola GP，et al. Neurology，1999；52：1622-5）；）；治疗性研究也支持治疗性研
9、究也支持PFO与偏头痛有关。与偏头痛有关。162例例PFO伴偏头痛患者，伴偏头痛患者，PFO封堵后偏头痛明显减轻。封堵后偏头痛明显减轻。56%患者头痛不再发作，患者头痛不再发作，14%患者发患者发作频度减少一半以上（作频度减少一半以上（Reisman M，et al. J Am Coll Cardiol，2005；45：493-5）；）；另一项研究同样发现，另一项研究同样发现，89例伴偏头痛的例伴偏头痛的PFO或或ASD患者经封堵后，患者经封堵后，76%患者偏头痛消失或明显改善（患者偏头痛消失或明显改善（Azarbal B，et al. J Am Coll Cardiol, 2005;45:4
10、89-92）。）。 但是，偏头痛与是否伴有右向左分流之间的关系尚不明确。但是，偏头痛与是否伴有右向左分流之间的关系尚不明确。治疗性研究结果治疗性研究结果外科手术获得的结果外科手术获得的结果虽然外科手术修补虽然外科手术修补PFO简单，但绝大多数患者难以接受，手简单，但绝大多数患者难以接受，手术并发症较多。所以相关研究很少；术并发症较多。所以相关研究很少；Homma S 等对等对 28例例PFO伴有隐源性卒中又拒绝服用华法令的患者伴有隐源性卒中又拒绝服用华法令的患者施行了开胸手术。术后随访施行了开胸手术。术后随访19个月，个月，14%仍有卒中或仍有卒中或TIA发作，但发作，但发作者均为发作者均为4
11、5岁以上患者。认为，手术不一定持续有效岁以上患者。认为，手术不一定持续有效（Homma S，et al. Stroke，1997；28：2376-81）；）；Devuyst G等描述了等描述了30例例PFO伴卒中或伴卒中或TIA患者外科手术后随访的患者外科手术后随访的情况。这些患者均小于情况。这些患者均小于60岁，且具备下属岁，且具备下属4条中至少条中至少2条；条；1）临床）临床上脑血管事件反复发作或上脑血管事件反复发作或MRI多发性梗塞病灶；多发性梗塞病灶；2）PFO同时伴有同时伴有ASA；3）超声造影左房内至少超声造影左房内至少50个微泡；个微泡；4）卒中前有）卒中前有Valsalva动动
12、作或咳嗽。术后随访作或咳嗽。术后随访2年中未用抗栓药物，无卒中或年中未用抗栓药物，无卒中或TIA发作，发作，MRI也未发现新的梗塞灶也未发现新的梗塞灶（Devust G，et al. Neurology, 1996;47:1162-6). 虽然虽然无法根据零星的报告获得结论无法根据零星的报告获得结论,但这些早期的报告为后来的但这些早期的报告为后来的介入治疗提供了有价值的线索介入治疗提供了有价值的线索. 最早吃螃蟹的人（最早吃螃蟹的人（1992年）年）美国哈佛医学院儿科医院美国哈佛医学院儿科医院美国哈佛医学院儿科医院美国哈佛医学院儿科医院BridgesBridges等等等等 对对36例例PFO伴
13、反复卒中或伴反复卒中或TIA患者行经皮患者行经皮PFO介入封堵术，成功率介入封堵术，成功率100%。术后随访。术后随访8.4个月，个月，无卒中或无卒中或TIA发作。认为，经皮封堵发作。认为，经皮封堵PFO可能有效。可能有效。初步的的证据初步的的证据(2004,(2004,Windecker SWindecker S等：对照性研究结果发表等：对照性研究结果发表等：对照性研究结果发表等：对照性研究结果发表, JACC, JACC）研究设计研究设计对对308例隐源性卒中伴例隐源性卒中伴PFO且有反复脑血管事且有反复脑血管事件危险的患者进行治疗性研究；件危险的患者进行治疗性研究；在在1994-2000
14、年间，年间，158例以药物治疗，例以药物治疗，150例作例作经皮封堵；经皮封堵；入组时，分入经皮介入封堵组的患者右向左分入组时，分入经皮介入封堵组的患者右向左分流量更大（流量更大（P11次患者亚组分析次患者亚组分析总体事件发生率比较总体事件发生率比较前瞻性研究前瞻性研究66例伴有例伴有CS的的PFO患者；患者；超声多普勒检查在房水平有右向左分流并在经颅超声多普勒检查在房水平有右向左分流并在经颅超声中发现微泡；超声中发现微泡；在封堵之前在封堵之前CS发作发作16.57次次/100病人年；病人年；介入封堵成功率介入封堵成功率100%；封堵封堵后平均随访后平均随访3.73年无年无CS发作；发作；术术
15、后后12个月个月41.7%患者仍有残余右向左分流，患者仍有残余右向左分流，20%患者经颅超声仍有微泡；患者经颅超声仍有微泡；结论：经颅对比剂多普勒对选择介入治疗很有价结论：经颅对比剂多普勒对选择介入治疗很有价值，介入封堵对合并值，介入封堵对合并CS的的PFO患者有效。患者有效。自身对照研究自身对照研究76例症状明显的例症状明显的PFO患者；患者；症状及表现形式：症状及表现形式：16卒中、卒中、32例反复例反复TIA、28例偏头痛并例偏头痛并经经MRI证实有脑缺血；证实有脑缺血；平均平均随访随访13.72.4个月；个月；结果：结果：所有病例无卒中和其他神经系统症状发生；所有病例无卒中和其他神经系
16、统症状发生；卒中和卒中和TIA患者中总偏头痛积分无变化；患者中总偏头痛积分无变化；所有病例中，偏头痛积分好转，其中所有病例中，偏头痛积分好转，其中35例（例（46%）不发作、）不发作、27例（例（36%）明显缓解、）明显缓解、14例（例（18%）无好转。）无好转。结论：对绝大多数症状严重的结论：对绝大多数症状严重的PFO患者介入治疗有效。患者介入治疗有效。证明介入手术安全性的研究证明介入手术安全性的研究1994-2003年对年对457例例PFO（其中其中169例伴有例伴有ASA）进行了封堵；进行了封堵；事件（包括卒中事件（包括卒中/TIA）发生率为发生率为1.9%；手术并发症很低手术并发症很低
17、（Schrader R，et al.J Interv Cardiol,2003;16:543-51)。荟萃分析结果荟萃分析结果多数文章来源于多数文章来源于MEDLINE资料；资料；10例以上，随访超过例以上，随访超过1年，比较经皮封堵和药年，比较经皮封堵和药物治疗效果的论著；物治疗效果的论著；对复发性神经学事件进行二级预防；对复发性神经学事件进行二级预防；包括包括10项经导管封堵研究（项经导管封堵研究（1355例）和例）和6项药项药物治疗研究（物治疗研究（895例）例）PFO患者；患者；旨在整合有关旨在整合有关PFO导管治疗和药物治疗方面的导管治疗和药物治疗方面的相对获益情况。相对获益情况。
18、（Paul K，et al. Annal Intern Med，2003；139：753-60）结结 果果经导管介入治疗神经学事件年发生率经导管介入治疗神经学事件年发生率0-4.9%,各各类并发症发生率类并发症发生率1.5-7.9%；药物治疗者神经学事件年发生率药物治疗者神经学事件年发生率3.8-12%；介入治疗组基线水平介入治疗组基线水平(研究前研究前)多发性血栓事件多发性血栓事件更多；更多；药物治疗组基线水平年龄较大、糖尿病和吸烟药物治疗组基线水平年龄较大、糖尿病和吸烟率更高。率更高。结结 论论经导管介入封堵经导管介入封堵PFOPFO有可能对预防反常性有可能对预防反常性卒中更为有效；卒中更
19、为有效；还需要进行随机临床试验进行比较。还需要进行随机临床试验进行比较。来自希腊的最新研究报告来自希腊的最新研究报告103103例例ASDASD和和PFOPFO患者接受封堵治疗患者接受封堵治疗；其中其中3333例为反复卒中的例为反复卒中的PFOPFO患者患者；平均随访平均随访24.324.314.514.5个月个月；结果：成功封堵结果：成功封堵102102例（例（PFOPFO全部成功），并发症全部成功），并发症5%5%，均为轻度；，均为轻度；3333例例PFOPFO患者封堵未再发生神经系统症状。患者封堵未再发生神经系统症状。美国美国FDA的态度的态度2007年之前缺乏前瞻性随机对照研究结果；年
20、之前缺乏前瞻性随机对照研究结果；FDA尚未批准任何产品进入临床应用；尚未批准任何产品进入临床应用；2007年年FDA召集召集CSDP会议讨论：会议讨论：1）为何随机化）为何随机化临床研究迟迟不能完成？临床研究迟迟不能完成？2）随机化临床试验能回）随机化临床试验能回答有效性问题吗？答有效性问题吗？3）如何改变方案才能保证尽快）如何改变方案才能保证尽快完成随机化临床试验？完成随机化临床试验？流行病学流行病学35%儿童卵圆孔保持开放，原因不明；儿童卵圆孔保持开放，原因不明；在在965例心脏正常尸体解剖中发现，例心脏正常尸体解剖中发现，PFO总体发生总体发生率率27%，随年龄增大逐步减少；，随年龄增大
21、逐步减少；回顾回顾性调查发现性调查发现PFO与与CS之间有联系：与原因明之间有联系：与原因明确的卒中患者比较确的卒中患者比较（21-23%），），SC患者更多合并患者更多合并PFO（45%-54%），但前瞻性观察研究不支持），但前瞻性观察研究不支持PFO是是CS的病因推测。的病因推测。CSDP前前两两次会议决议次会议决议1997年：对年：对CS后后PFO患者的封堵有效性和安全性评估还需患者的封堵有效性和安全性评估还需要随机化对照临床试验检验；要随机化对照临床试验检验；2002年：资料仍不充分，回顾性研究对高危患者获益结果年：资料仍不充分，回顾性研究对高危患者获益结果不能作为有效证据。重申随机化
22、试验的重要性，并提出试不能作为有效证据。重申随机化试验的重要性，并提出试验的临床终点应为验的临床终点应为2年卒中和死亡。年卒中和死亡。由于缺乏资料，由于缺乏资料，2000和和2002年年FDA批准在批准在PFO伴反复伴反复CS患者中对药物治疗无效并假设为反常性栓塞的病人中可以患者中对药物治疗无效并假设为反常性栓塞的病人中可以使用介入封堵治疗。但每年不应该超过使用介入封堵治疗。但每年不应该超过4000例。例。2006年在年在Review过程中发现远超过过程中发现远超过4000例，终止了上述批例，终止了上述批件执行。现仅可用于符合上述指针患者的研究性植入。件执行。现仅可用于符合上述指针患者的研究性
23、植入。FDA不批准的理由不批准的理由不能确定不能确定PFO 与与CS之间的病因学关系；之间的病因学关系；药物治疗研究受众多因素影响，多设计上有缺陷，应该有药物治疗研究受众多因素影响，多设计上有缺陷，应该有随机对照研究来明确疗效；随机对照研究来明确疗效；在在CS合并合并PFO患者人群中干扰因素极多，所有的矫正方法患者人群中干扰因素极多，所有的矫正方法均不足以弥补组间的不平衡因素，必须开展随机化试验；均不足以弥补组间的不平衡因素，必须开展随机化试验；现有的研究在很大程度上治疗方式选择受到患者或医生主现有的研究在很大程度上治疗方式选择受到患者或医生主观意见的影响，结果不客观；观意见的影响，结果不客观
24、；直到直到2007年，虽然有机构开始了随机化试验，但由于患者年，虽然有机构开始了随机化试验，但由于患者和医师积极性均不高，入组极慢。和医师积极性均不高，入组极慢。2007年年CSDP召开的原因和意见召开的原因和意见原因：器械厂商敦促原因：器械厂商敦促FDA访问随机试验的必要性；访问随机试验的必要性；意见：意见：FDA、ACC、ASA、AHA、AAN代表的理由不太代表的理由不太一致，一致，两种治疗方法的疗效评估上意见两种治疗方法的疗效评估上意见有部分分歧有部分分歧。但结但结论一致：必须尽快开展药物和器械两方面治疗的随机化对论一致：必须尽快开展药物和器械两方面治疗的随机化对照临床研究。照临床研究。
25、小组最终同意小组最终同意ANN、AHA、ASA的指南：对的指南：对PFO患者封患者封堵预防堵预防CS的有效性和安全性证据尚不充分。确定必须等待的有效性和安全性证据尚不充分。确定必须等待随机化临床试验结果。不鼓励以随机化临床试验结果。不鼓励以ASD封堵器械治疗封堵器械治疗PFO。相关指南的建议相关指南的建议ACCP（2004）：）：CS患者应接受下列一种抗血小板治疗方案：患者应接受下列一种抗血小板治疗方案：1）阿）阿斯匹林斯匹林50-325mg/d；2）阿斯匹林阿斯匹林25mg和双密达膜和双密达膜200mg，bid；3）除非伴深静脉血栓，不主张以华法林替代抗血小板药物；除非伴深静脉血栓，不主张以
26、华法林替代抗血小板药物；AAN（2004）：抗血小板药物与华法林之间是否有差别证据不足；）：抗血小板药物与华法林之间是否有差别证据不足；PFO封堵疗效证据不足；封堵疗效证据不足；ACC/ASA（2006）：对）：对PFO发生缺血性卒中或发生缺血性卒中或TIA患者予以抗血小板患者予以抗血小板治疗以预防发作是合理的治疗以预防发作是合理的（IIa类，级）；对合并其他指针的患者可给类，级）；对合并其他指针的患者可给予华法林（予华法林（Iia类，类，C级）；级）； BPFO首次卒中作首次卒中作PFO封堵缺乏推荐证据；封堵缺乏推荐证据；PFO反复卒中且药物治疗无效可考虑反复卒中且药物治疗无效可考虑PFO封
27、堵。封堵。2009AHA/ACC/ASA科学忠告科学忠告缺乏明确的干预缺乏明确的干预PFO合并合并CS治疗方法；治疗方法；虽然众多观察性研究强烈提示虽然众多观察性研究强烈提示CS与与PFO有关，但在大多数患者有关，但在大多数患者中不能建立病因学关系；中不能建立病因学关系；治疗选择包括抗血小板、抗凝、外科手术和介入封堵；治疗选择包括抗血小板、抗凝、外科手术和介入封堵；主要争执热点是究竟药物治疗还是封堵治疗更好，但缺乏前瞻、主要争执热点是究竟药物治疗还是封堵治疗更好，但缺乏前瞻、随机、对照临床试验证据；随机、对照临床试验证据；虽然虽然FDA积极呼吁开展随机临床试验，但病人入组情况迟缓；积极呼吁开展随机临床试验，但病人入组情况迟缓；本忠告呼吁所有相关医务者（包括心血管病、神经病学、外科本忠告呼吁所有相关医务者（包括心血管病、神经病学、外科学、内科学、放射学专家关注并促使这项化时代意义的随机试学、内科学、放射学专家关注并促使这项化时代意义的随机试验尽快完成。验尽快完成。经批准正开展的试验经批准正开展的试验
