缓释制剂的设计评价与应用

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1、缓释制剂的设计、评价与应用缓释制制剂的的设计、评价与价与应用用 临床床药学与学与药事管理学系事管理学系引引 言言药物制物制剂的的发展展 第一代：膏、丹、丸、散第一代：膏、丹、丸、散 第二代：片第二代：片剂、胶囊、注射、胶囊、注射剂 第三代：第三代：缓释剂型型 第四代：靶向第四代：靶向药物物传输系系统 第五代：第五代：应答式答式药物物传输系系统 第六代：基因治第六代：基因治疗传输系系统药物物传输系系统（drug delivery system,DDS）是通是通过制制剂技技术影响影响药物物体内体内过程，程，满足足临床用床用药要求的要求的给药形式。形式。DDS临床床药学与学与药事管理学系事管理学系药

2、物物传输系系统发展展临床床药学与学与药事管理学系事管理学系引引 言言中国中国药典（典（2012010 0年版）定年版）定义：缓释缓释制制剂剂(sustained release)(sustained release)系系指指在在规规定定释释放介放介质质中，按要求中，按要求缓缓慢地慢地非恒速非恒速释释放放药药物，其与相物，其与相应应的普通制的普通制剂剂比比较较，给药频给药频率比普通制率比普通制剂剂减少一半，或减少一半，或给药频给药频率比普通制率比普通制剂剂有所减少，且能有所减少，且能显显著增加患者的著增加患者的依从依从性的制性的制剂剂。控控释释制制剂剂（controlled releasecon

3、trolled release）系指在系指在规规定定释释放介放介质质中，按要求中，按要求缓缓慢地恒速慢地恒速释释放放药药物，其与相物，其与相应应的普通制的普通制剂剂比比较较，给药频给药频率比普通制率比普通制剂剂减少一半，或减少一半，或给药频给药频率比普通制率比普通制剂剂有所减少，有所减少，血血药浓度比度比缓释制制剂更加平更加平稳，且能且能显显著著地地增加患者增加患者依从依从性的制性的制剂剂。控、控、缓释缓释制制剂剂的主要区的主要区别别在于在于缓释缓释制制剂剂是按是按时间变时间变化先多后少的化先多后少的非恒速非恒速释释放，而控放，而控释释制制剂剂是按是按0 0级级速率速率规规律律释释放，即其放，

4、即其释药释药是不受是不受时时间间影响的恒速影响的恒速释释放，可以得到更放，可以得到更为为平平稳稳的血的血药浓药浓度，峰谷波度，峰谷波动动更小，更小，直至基本吸收完全。直至基本吸收完全。临床床药学与学与药事管理学系事管理学系引引 言言文献中文献中常常见controlled、sustained- release，但，但USP（美国（美国药药典），典），EP（欧洲（欧洲药药典）典）对缓对缓控控释释制制剂剂无无严严格区分，美国格区分，美国FDA和和USP将其将其统统称称为为extended-release。临床床药学与学与药事管理学系事管理学系引引 言言qqSFDA-CDESFDA-CDESFDA-C

5、DESFDA-CDE的的的的观观点：点：点：点：控控控控释释释释制制制制剂剂剂剂: : : :广广广广义义义义上控上控上控上控释释释释制制制制剂剂剂剂被界定被界定被界定被界定为为为为通通通通过过过过制制制制剂剂剂剂技技技技术术术术控制控制控制控制药药药药物物物物释释释释放速率或放速率或放速率或放速率或释释释释放部位的制放部位的制放部位的制放部位的制剂剂剂剂。这这这这种意种意种意种意义义义义上的控上的控上的控上的控释释释释制制制制剂实际剂实际剂实际剂实际上包括了上包括了上包括了上包括了缓释缓释缓释缓释制制制制剂剂剂剂、靶向、靶向、靶向、靶向制制制制剂剂剂剂、迟释迟释迟释迟释制制制制剂剂剂剂等。广

6、等。广等。广等。广义义义义的控的控的控的控释释释释制制制制剂剂剂剂系指一大系指一大系指一大系指一大类类类类制制制制剂剂剂剂，与普通制，与普通制，与普通制，与普通制剂剂剂剂（常（常（常（常释释释释制制制制剂剂剂剂）相相相相对应对应对应对应，因此不涉及具体品种的命名。因此不涉及具体品种的命名。因此不涉及具体品种的命名。因此不涉及具体品种的命名。缓释缓释缓释缓释制制制制剂剂剂剂 (extended release)(extended release)(extended release)(extended release)为调释为调释为调释为调释制制制制剂剂剂剂的一的一的一的一类类类类，与速，与速，与

7、速，与速释释释释制制制制剂剂剂剂(immediate-release)(immediate-release)(immediate-release)(immediate-release)相相相相对应对应对应对应，比普通速，比普通速，比普通速，比普通速释释释释制制制制剂剂剂剂的的的的给药给药给药给药次数至少减少次数至少减少次数至少减少次数至少减少1/21/21/21/2，能，能，能，能显显显显著提高服著提高服著提高服著提高服药药药药依从性或治依从性或治依从性或治依从性或治疗疗疗疗效果的制效果的制效果的制效果的制剂剂剂剂。在在2006年以前，国内将年以前，国内将缓释缓释和控和控释释制制剂剂分分别别命

8、名，目前命名，目前统统一称一称为缓释为缓释制制剂剂。临床床药学与学与药事管理学系事管理学系缓控控释制制剂的的临床意床意义缓释缓释制制制制剂剂研究开研究开研究开研究开发发目目目目标标使血使血使血使血药浓药浓度平度平度平度平稳稳，降低峰谷波，降低峰谷波，降低峰谷波，降低峰谷波动动，提高用，提高用，提高用，提高用药药的安全性的安全性的安全性的安全性与有效性与有效性与有效性与有效性减少服减少服减少服减少服药药次数，提高次数，提高次数，提高次数，提高顺应顺应性性性性有有有有时时可减少用可减少用可减少用可减少用药药的的的的总剂总剂量量量量临临床需求床需求床需求床需求晚期癌症病人晚期癌症病人晚期癌症病人晚期

9、癌症病人镇镇痛痛痛痛硝酸硝酸硝酸硝酸酯类药酯类药耐受耐受耐受耐受时间时间依依依依赖赖性抗生素性抗生素性抗生素性抗生素减减减减轻轻不良反不良反不良反不良反应应临床床药学与学与药事管理学系事管理学系按制按制备方法，方法，缓释制制剂可以分可以分为：u 骨架型骨架型是指是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合等特定工制或融合等特定工艺制成的固体制制成的固体制剂。按骨架材料的不同按骨架材料的不同分分为为： 不溶性骨架片不溶性骨架片 蜡蜡质质骨架片骨架片 亲亲水凝胶骨架片（水凝胶骨架片（亲亲水凝胶骨架材料水凝胶骨架材料羟羟丙甲丙甲纤维纤维素（素（HPMC）是使用最

10、广泛的骨架材料）是使用最广泛的骨架材料）u 膜控型膜控型是指通是指通过过包衣膜来控制和包衣膜来控制和调节药调节药物物释释放速率和行放速率和行为为的一的一类释药类释药系系统统。 包衣片包衣片 包衣小丸包衣小丸u 渗透渗透泵泵型型渗透渗透泵泵型型缓释缓释制制剂剂是以渗透是以渗透压压作作为释药动为释药动力，以零力，以零级释级释放放动动力学力学为为特征的一种特征的一种释药释药系系统统。按。按结结构分构分为为： 单单芯渗透芯渗透泵泵片（片（Unitary-core osmotic pumps） 多芯渗透多芯渗透泵泵片片 （Multilayer-core osmotic pumps） 胶囊型渗透胶囊型渗透

11、泵泵（Capsule-based osmotic pumps）临床床药学与学与药事管理学系事管理学系缓释制制剂设计、评价与价与应用用l1 1、缓释制制剂的的设计l2 2、缓释制制剂的的释放度放度评价价l3 3、缓释制制剂的非的非临床床药动学学评价价l4 4、缓释制制剂临床床药动学学评价价l5 5、缓释制制剂的生物利用度的生物利用度评价价l6 6、缓释制制剂的体内外相关性的体内外相关性评价价l7 7、缓释制制剂的的应用用临床床药学与学与药事管理学系事管理学系1、缓释制制剂的的设计1.1缓释制制剂设计的的药动学基学基础药物物t 1/2与与缓释制制剂的的设计生物利用度生物利用度问题血血药浓度波度波动

12、问题1.2 缓释制制剂设计的生物的生物药剂学基学基础消化道运消化道运动与与缓释制制剂的的设计药物吸收部位与物吸收部位与缓释制制剂的的设计药物吸收速度与物吸收速度与缓释制制剂的的设计1.3 剂量量设计临床床药学与学与药事管理学系事管理学系华西西药学院学院临床床药学研究中心学研究中心1.1缓释缓释制制剂设计剂设计的的药动药动学基学基础础临床床药学与学与药事管理学系事管理学系BCACmaxTmax1.1缓释缓释制制剂设计剂设计的的药动药动学基学基础础临床床药学与学与药事管理学系事管理学系1.1缓释缓释制制剂设计剂设计的的药动药动学基学基础础临床床药学与学与药事管理学系事管理学系1.1缓释缓释制制剂设

13、计剂设计的的药动药动学基学基础础 Css =K0 / KV 临床床药学与学与药事管理学系事管理学系1.1 缓释缓释制制剂设计剂设计的的药动药动学基学基础础 DskrXakaXkFig Pharmacokinetics model for type I extended-release preparationReleaseAbsorptionElimination临床床药学与学与药事管理学系事管理学系药物物t 1/2与与缓释制制剂的的设计尽管在尽管在缓释制制剂开开发研究中，硝酸甘油半衰期很短，也研究中，硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片可制成每片2.6mg的控的控释片；而安定半衰期片；而安定半衰期

14、长达达32h，USP也收也收载有有缓释制制剂产品；卡品；卡马西平（西平（t1/2 =36h）、非）、非洛地平（洛地平（t1/2 =22h）等半衰期）等半衰期长的的药物也做成了物也做成了缓释制制剂。通常，通常，t t1/21/2很短如很短如1h1h，或很，或很长如如24h24h的的药物不适宜制物不适宜制备缓释制制剂。1.1 缓释缓释制制剂设计剂设计的的药动药动学基学基础础临床床药学与学与药事管理学系事管理学系缓释制制剂的生物利用度的生物利用度问题缓释制制剂中中药物物被被吸吸收收的的限限速速步步骤应是是药物物的的释放放，而而不不是是药物物的的透透膜膜过程。因此，与程。因此，与释药速率相比，速率相比

15、，药物的吸收速率物的吸收速率应该快得多，即：快得多，即：Ka Ka KrKr。对于于一一些些吸吸收收很很快快的的药物物（Ka Ka 0.25h0.25h-1-1），如如果果缓释制制剂的的KrKr在在0.170.25 h 1之之间，则可可有有适适宜宜的的生生物物利利用用度度；而而Kr Kr 0.17h0.17h-1-1 ，则生生物物利利用用度度将将很很差差。对于于吸吸收收慢慢的的药物物（Kr Kr KaKa ），则难于于制制备生生物物利利用用度度高高的的缓释制制剂。保保证药物物制制剂具具有有适适宜宜的的生生物物利利用用度度是是口口服服缓释制制剂研研制制的的条条件之一，也是不易达到的件之一，也是不

16、易达到的难点之一。点之一。 1.1 缓释缓释制制剂设计剂设计的的药动药动学基学基础础临床床药学与学与药事管理学系事管理学系缓释制制剂的血的血药浓度波度波动问题l普通制普通制剂的血的血药浓度波度波动是通是通过将日将日剂量分量分为多次多次给予予的方法解决。的方法解决。l缓释制制剂的血的血药浓度波度波动是通是通过药物物释放速度的控制来放速度的控制来控制吸收速度与控制吸收速度与药物体内消除速度达到近似平衡的方法物体内消除速度达到近似平衡的方法解决。解决。l在保在保证充分吸收的基充分吸收的基础上，保上，保证血血药浓度波度波动小是小是缓释制制剂设计的关的关键所在，也是所在，也是难点之一点之一1.1 缓释缓

17、释制制剂设计剂设计的的药动药动学基学基础础临床床药学与学与药事管理学系事管理学系消化道运消化道运动动与与缓释缓释制制剂剂的的设计设计 胃胃以以全全胃胃性性的的慢慢紧张性性收收缩和和以以波波形形向向前前推推进的的蠕蠕动两两种种运运动方方式，使胃内容物向幽式，使胃内容物向幽门方向推方向推进。 通常，通常，药物口服后在胃内滞留物口服后在胃内滞留0.53h。 小小肠以以节律性分律性分节运运动、蠕、蠕动运运动和粘膜与和粘膜与绒毛的运毛的运动三种运三种运动方式方式使使肠内容物向大内容物向大肠方向推方向推进。从十二指从十二指肠、空、空肠到回到回肠，内容，内容物通物通过的速度依次减慢。的速度依次减慢。 通常，

18、通常，药物口服后在小物口服后在小肠通通过的的时间约610h。进入消化道的入消化道的药物物处于运于运动的状的状态是口服是口服缓释制制剂设计时需要考需要考虑的的问题之一。之一。1.2 缓释缓释制制剂设计剂设计的生物的生物药剂药剂学基学基础础临床床药学与学与药事管理学系事管理学系药物吸收部位与物吸收部位与缓释制制剂的的设计l胃滞留制胃滞留制剂l肠黏附制黏附制剂ll消化道消化道长约25英尺英尺(7.62米米)，药物在其中不同部位的吸物在其中不同部位的吸收状况与停留收状况与停留时间将影响将影响药物的生物利用度。物的生物利用度。药物吸收物吸收具有广泛的部位是口服具有广泛的部位是口服缓释制制剂应用的条件之一

19、。用的条件之一。l例：例：*在胃内吸收，在胃内吸收，设计为2424小小时给药一次的一次的缓释药制制剂时，生物利用度低。此，生物利用度低。此时，需采用胃内滞留技，需采用胃内滞留技术以以保保证在吸收部位的在吸收部位的药物物释放。放。1.2 缓释缓释制制剂设计剂设计的生物的生物药剂药剂学基学基础础临床床药学与学与药事管理学系事管理学系药物吸收速度与物吸收速度与缓释制制剂的的设计l通常，通常，药物口服后在胃内滞留物口服后在胃内滞留0.53h；在小；在小肠通通过的的时间约610h；结肠运行运行时间约1-60h 不等。不等。药物制物制剂在消在消化道中平均运行化道中平均运行时间约为24h。 l若若药物在小物

20、在小肠吸收，吸收，则缓释制制剂应在在给药后后912h内被吸内被吸收。假收。假设缓释制制剂在在912h内内应吸收吸收给药剂量的量的8095，则它的吸收半衰期它的吸收半衰期约为34 h，即吸收速率常数在，即吸收速率常数在0.170.25 h -1。进入消化道的入消化道的药物被吸收的速度与制物被吸收的速度与制剂中中药物的物的释放速度放速度相匹配是口服相匹配是口服缓释制制剂设计时需要考需要考虑的的问题之一。之一。1.2 缓释缓释制制剂设计剂设计的生物的生物药剂药剂学基学基础础临床床药学与学与药事管理学系事管理学系1.3 缓释制制剂的的剂量量设计 缓释制制剂的的剂量，一般根据普通制量，一般根据普通制剂的

21、的剂量决定。如量决定。如普通制普通制剂一天一天给药四次，每次四次，每次50mg50mg，制成一天，制成一天给药二次二次的的缓释制制剂，一般每次，一般每次剂量量为100mg100mg。 如欲得到理想的血如欲得到理想的血药浓度度时间曲曲线，缓释制制剂的的剂量量应该应用用药物物动力学参数，根据需要的治力学参数，根据需要的治疗血血药浓度和度和给药间隔隔设计。 临床床药学与学与药事管理学系事管理学系缓释制制剂设计、评价与价与应用用l1 1、缓释制制剂的的设计原理原理l2 2、缓释制制剂的的释放度放度评价价l3 3、缓释制制剂的非的非临床床药动学学评价价l4 4、缓释制制剂临床床药动学学评价价l5 5、缓

22、释制制剂的生物利用度的生物利用度评价价l6 6、缓释制制剂的体内外相关性的体内外相关性评价价l7 7、缓释制制剂的的应用用临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2、缓释制制剂的的释放度放度评价价l2.1 释放度的定放度的定义l2.2 释放度放度测定定结果的影响因素果的影响因素l2.3 释放度放度测定的一般要求定的一般要求l2.3 释放度的均一性与重放度的均一性与重现性性临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2.1 释放度的定放度的定义释放放度度是是指指口口服服药物物从从缓释制制剂、控控释制制剂、肠溶溶制制剂及透皮及透皮贴剂在在规定溶定溶剂中中释放的速度和程度。放的速度和程度。释放放度度是是一一

23、种种模模拟口口服服缓释制制剂在在胃胃肠道道中中崩崩解解、释放放的体外的体外试验方法，是方法，是评价口服价口服缓释制制剂质量的重要指量的重要指标。临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2.2 释释放度放度测测定定结结果的影响因素果的影响因素l试验因素因素释放介放介质的种的种类；释放介放介质的量与的量与测定中的定中的挥发；搅拌条件；拌条件；温度；温度；取取样位置与取位置与取样时间；溶入介溶入介质的气体的去除；的气体的去除；释放液的放液的过滤与与滤膜的吸附；膜的吸附；释放介放介质中中药物物浓度的度的测定方法；定方法；l产品因素品因素辅料和胶囊壳干料和胶囊壳干扰临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2

24、.2 释释放度放度测测定定结结果的影响因素果的影响因素如：如：释放介放介质的量的量要要求求满足足漏漏槽槽条条件件（Sink Sink conditioncondition） ，即即：释放放（溶溶出出）介介质量量应超超过使使药物物溶溶解解达达饱和和所所需需量量。通通常常，溶溶出出介介质量量是是使使药物物溶溶解解达达饱和和所所需需量量的的5-105-10倍倍。USPUSP要要求求药物物溶溶出出/ /释放放的的介介质中中浓度度应低低于于饱和和浓度的度的1/31/3。新新药开开发研研究究中中，通通常常要要求求进行行药物物在在选定定介介质中中，3737条条件件下下的的溶溶解度，解度，计算出适宜的介算出适

25、宜的介质体体积。讨论：漏漏槽槽条条件件的的生生理理学学解解释？（吸吸收收过程程的的膜膜限限速速与与溶溶出出/ /释放放限限速）速）如：如：释放液的放液的过滤：0.8m0.8m微孔微孔滤膜膜滤过；时间在在3030秒内。秒内。注意微孔注意微孔滤膜的吸附、膜的吸附、对照液的照液的滤过、微孔、微孔滤膜的膜的预处理与理与选择等。等。例如：小例如：小规格制格制剂非那雄胺片非那雄胺片(5mg(5mg、1mg)1mg)，吸附，吸附损失可达失可达5 51515不等不等】临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2.2 释释放度放度测测定定结结果的影响因素果的影响因素如：取如：取样要求要求应在在仪器开器开动的情况下取

26、的情况下取样，自，自6 6杯中完成取杯中完成取样，时间应在在1 1分分钟以内；取以内；取样位置：第一法位置：第一法应在在转篮的的顶端至液面端至液面的中点，并距溶出杯内壁的中点，并距溶出杯内壁10mm10mm处; ; 第二法第二法应在在桨叶叶顶端端至液面的中点，并距溶出杯内壁至液面的中点，并距溶出杯内壁10mm10mm处; ; 第三法第三法应在在桨叶叶顶端至液面的中点，并距溶出杯内壁端至液面的中点，并距溶出杯内壁6mm 6mm 处。如：如：释放液温度要求放液温度要求杯中溶出介杯中溶出介质的温度保持在的温度保持在37 0.537 0.5，并，并应使用使用0.1 0.1 分度的温度分度的温度计，逐一

27、在溶出杯中，逐一在溶出杯中测量，六个溶出杯量，六个溶出杯之之间的差异的差异应在在0.5 0.5 之内。之内。临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2.3 释释放度的一般要求放度的一般要求l缓释/控控释制制剂通常希望在消化道不同通常希望在消化道不同pH条件下有相同条件下有相同或相似的或相似的药物物释放放规律，因此，需要在不同律，因此，需要在不同pH条件的条件的介介质中中进行行释放放规律考察。律考察。【介介质为缓冲液，冲液，应调节pH值至至规定定pH 值0.05之内之内】临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2.3 2.3 释释放度的一般要求放度的一般要求l释放放规律研究律研究时的取的取样时间应能

28、反映出受能反映出受试制制剂释药速率的速率的变化特征，且能化特征，且能满足足统计学学处理的需要，理的需要，释药全全过程的程的时间不不应低于低于给药的的间隔隔时间，且累，且累积释放放百分率要求达到百分率要求达到90%以上。以上。l产品品质量控制量控制时至少至少选出出3个取个取样时间点，第一点点，第一点为开开始始0.52小小时的取的取样时间点，用于考察点，用于考察药物是否有突物是否有突释（一般一般30%）；第二点；第二点为中中间的取的取样时间点点(46h)，用于确定，用于确定释药特性（一般特性（一般为约50）；最后的）；最后的取取样时间点（点（710h），用于考察），用于考察释药是否基本完全是否基本

29、完全（一般（一般75） 。控。控释制制剂，除以上，除以上3点外，点外，还应增增加加2个取个取样时间点。点。临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2.3 2.3 释释放度的一般要求放度的一般要求l释放放规律研究律研究时，测定定时间点和点和结束束时间点的点的设定定一般一般为1515、3030、4545、6060、9090、120 min120 min，3 3、4 4、5 5、6 6、8 8、1010、1212、24 h24 h。结束束时间：当：当连续两点溶出率均达两点溶出率均达8585以上且差以上且差值在在5 5以内以内时，试验则可提前可提前结束。束。【普通速普通速释制制剂与与肠溶制溶制剂一般一般

30、为5 5、1010、1515、3030、4545、6060、9090、120 min120 min，此后每隔，此后每隔1h1h直至直至6h 6h 止。止。肠溶制溶制剂在在pH 1.2 pH 1.2 介介质中考察中考察时间为2h2h】【测定溶出曲定溶出曲线时，如每次取，如每次取样量超量超过溶出介溶出介质总体体积的的1%1%时，应补足体足体积或或计算算时加以校正。加以校正。】临床床药学与学与药事管理学系事管理学系取取样时间（Ch.P2005版二部）版二部）1 1、己、己酮可可碱可可碱缓释片片P 35P 35 Time(h)Time(h)2 26 612121616 LimitationLimita

31、tion10-30%10-30%30-55%30-55%50-85%50-85%75%75%2 2、布洛芬、布洛芬缓释胶囊胶囊P 97P 97 Time(h)Time(h)1 12 24 47 7 LimitationLimitation101035%35%25-55%25-55%50-80%50-80%75%75%3 3、茶碱、茶碱缓释片片P 376P 376 Time(h)Time(h)2 26 61212 LimitationLimitation202040%40%40-65%40-65%70%70%4 4、盐酸曲酸曲马多多缓释片片P 495P 495 Time(h)Time(h)1 1

32、2 24 48 8 LimitationLimitation252545%45%353555%55%50-80%50-80%75%75%5 5、盐酸酸吗啡啡缓释片片P 497P 497 Time(h)Time(h)1 12 23 34 45 56 6 LimitationLimitation252545%45%40-60%40-60%55-75%55-75%65-85%65-85%70-90%70-90%80%80%临床床药学与学与药事管理学系事管理学系取取样时间（Ch.P2005版二部）版二部）6 6、盐酸氨溴索酸氨溴索缓释胶囊胶囊P 562P 562 Time(h)Time(h)1 12

33、24 4 LimitationLimitation151545%45%45-80%45-80%80%80%7 7、氨茶碱、氨茶碱缓释片片P 617P 617 Time(h)Time(h)2 24 46 6 LimitationLimitation25-45%25-45%35-55%35-55%59%59%8 8、酒石酸美托洛、酒石酸美托洛尔缓释片片P 639P 639 Time(h)Time(h)1 14 48 8 LimitationLimitation252545%45%40-75%40-75%75%75%9 9、硫酸、硫酸吗啡啡缓释片片P 728P 728 Time(h)Time(h)1

34、 12 23 34 45 56 LimitationLimitation30-45%30-45%45-65%45-65%55-75%55-75%65-85%65-85%75-95%75-95%80%1010、硫酸、硫酸庆大霉素化石片大霉素化石片P 731P 731 Time(h)Time(h)2 24 46 6 LimitationLimitation45-70%45-70%60-85%60-85%80%80%临床床药学与学与药事管理学系事管理学系取取样时间（Ch.P2005版二部）版二部）1111、硫酸沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇缓释胶囊胶囊P 735P 735 Time(h)Time(h)1 1

35、4 48 8 LimitationLimitation40%75%75%1212、氯化化钾缓释片片P 763P 763 Time(h)Time(h)2 24 48 8 LimitationLimitation10-35%10-35%30-70%30-70%80%80%1313、硫酸、硫酸亚铁缓释片片P 727P 727 Time(h)Time(h)2 26 6 LimitationLimitation20-40%20-40%50-75%50-75%临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2.3 释释放度的一般要求放度的一般要求均均一一性性：考考察察同同一一批批号号供供试品品6 6片片/ /粒粒测

36、定定的的6 6组释放放度度在在各各取取样时间点点的的释放放数数据据均均一一性性（以以质量量标准中取准中取样时间点的点的结果果为主）。主）。重重现性性考考察察试验是是至至少少对三三批批，每每批批6 6片片/ /粒粒产品品的批与批的批与批间药物物释放度的重放度的重现性。性。临床床药学与学与药事管理学系事管理学系pH 6.0磷酸磷酸盐缓冲液冲液例例奥奥美美拉拉唑缓释胶胶囊囊溶溶出出曲曲线2.3 释释放度的一般要求放度的一般要求临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2.3 释释放度的一般要求放度的一般要求式中式中Rt与与Tt分分别代表参比和受代表参比和受试制制剂第第t时间点的平均累点的平均累积释放度。

37、放度。如果两条溶出曲如果两条溶出曲线完全一致，根据公式完全一致，根据公式计算：算： f2=50lg(100)=100；如果一批如果一批样品品释药完全，而另一批尚未开始完全，而另一批尚未开始释药，则有：有：f2=50lg1+（1/n）-1/2100=0.0010。因此，通常因此，通常认为：f f2 2为50-10050-100，两制，两制剂释放行放行为相似。相似。释释放曲放曲线线相似性比相似性比较较的的f f2 2因子法因子法临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2.3 释释放度的一般要求放度的一般要求l2 因子因子计算算时的的时间点确定点确定参比制参比制剂在在15 30 min 内平均溶出率达

38、内平均溶出率达85以上：比以上：比较15、30 和和45 min 三个三个时间点。点。参比制参比制剂在在30 min 至至结束束时间内平均溶出率达内平均溶出率达85以上以上(控控缓释制制剂80以上以上)：以参比制：以参比制剂平均溶出率达平均溶出率达85 (控控缓释制制剂为80 ) 的的时间点点为Ta，比，比较1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta 和和Ta 四四个个时间点的两者平均溶出率。点的两者平均溶出率。释释放曲放曲线线相似性比相似性比较较的的f f2 2因子法因子法临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2.3 释释放度的一般要求放度的一般要求l2 因子因子计算算时的的时间点确定点确定参比制参

39、比制剂在在结束束时间内平均溶出率未达内平均溶出率未达85( 缓控控释制制剂未未达达80 )：以参比制：以参比制剂在在结束束时间点平均溶出率的点平均溶出率的85的的时间点作点作为Ta，比，比较1/4Ta、1/2Ta、3/4Ta 和和Ta 四个四个时间点。点。如：参比制如：参比制剂在在pH 1.2 溶出介溶出介质中中2 h 的溶出率的溶出率为76，即，即以溶出率以溶出率为64.6的的时间点作点作为Ta( 假假设为98 min)，比，比较24.5、49、73.5 和和98 min 时两者的平均溶出率。两者的平均溶出率。释释放曲放曲线线相似性比相似性比较较的的f f2 2因子法因子法临床床药学与学与药

40、事管理学系事管理学系2.3 释释放度的一般要求放度的一般要求控控缓释制制剂仿制仿制参参比比制制剂在在结束束时间内内平平均均溶溶出出率率达达8080以以上上：对应于于参参比比制制剂平平均均溶溶出出率率分分别为3030、5050和和8080三三个个时间点点，两两者者平平均均溶溶出出率率的的偏偏差差均均小小于于1010；或；或2 2 因子大于因子大于5050。参参比比制制剂在在结束束时间内内平平均均溶溶出出率率为50508080：对应于于最最终时间点点和和参参比比制制剂在在最最终时间点点平平均均溶溶出出率率为1/2 1/2 时所所对应的的时间点点，两两者者平平均均溶出率的偏差均小于溶出率的偏差均小于

41、88；或；或2 2 因子大于因子大于5555。参参比比制制剂在在结束束时间内内平平均均溶溶出出率率未未达达5050：对应于于最最终时间点点和和参参比比制制剂在在最最终时间点点平平均均溶溶出出率率为1/2 1/2 时所所对应的的时间点点，两两者者平平均均溶溶出出率的偏差均小于率的偏差均小于66；或；或2 2 因子大于因子大于6161。释释放曲放曲线线相似性比相似性比较较临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2.3 释释放度的一般要求放度的一般要求普通速普通速释制制剂与与肠溶制溶制剂仿制仿制参参比比制制剂在在15 15 min min 以以内内平平均均溶溶出出率率达达8585以以上上：仿仿制制制制

42、剂在在15 15 min min 以以内内平平均均溶溶出出率率也也达达8585以以上上；或或15 15 min min 时，仿仿制制制制剂与参比制与参比制剂平均溶出率的偏差小于平均溶出率的偏差小于1515。参参比比制制剂在在15 15 30 30 min min 平平均均溶溶出出率率达达8585以以上上：对应于于参参比比制制剂平平均均溶溶出出率率分分别为6060和和8585两两个个时间点点，两两者者平平均溶出率的偏差均小于均溶出率的偏差均小于1515；或；或2 2 因子大于因子大于4242。释释放曲放曲线线相似性比相似性比较较临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2.3 释释放度的一般要求放度

43、的一般要求普通速普通速释制制剂与与肠溶制溶制剂仿制仿制参参比比制制剂在在30 30 min min 内内平平均均溶溶出出率率未未达达8585：满足足以以下下任任何何一一个个条条件件仍仍可可判判定定为相似。相似。(1) (1) 参参比比制制剂平平均均溶溶出出率率在在“结束束时间”内内达达8585以以上上，对应于于参参比比制制剂平平均均溶溶出出率率分分别为4040和和8585两两个个时间点点，两两者者平平均均溶溶出出率率的的偏偏差差均均小小于于1515；或或2 2 因子大于因子大于4242。(2) (2) 参参比比制制剂平平均均溶溶出出率率在在结束束时间内内为5050 8585，对应于于最最终时间

44、点点和和参参比比制制剂在在最最终时间点点平平均均溶溶出出率率1/2 1/2 所所对应的的时间点点，两两者者平平均均溶溶出出率率的的偏偏差差均小于均小于1212；或；或2 2 因子大于因子大于4646。(3) (3) 参参比比制制剂平平均均溶溶出出率率在在结束束时间内内未未达达5050，对应于于最最终时间点点和和参参比比制制剂在在最最终时间点点平平均均溶溶出出率率1/2 1/2 所所对应的的时间点点，两两者者平平均均溶溶出出率率的的偏偏差差均均小小于于99；或；或2 2 因子大于因子大于5353。释释放曲放曲线线相似性比相似性比较较临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2.3 释释放度的一般要求

45、放度的一般要求生生产过程有程有变更事更事项的制的制剂原制原制剂在在15 min 15 min 内平均溶出率达内平均溶出率达8585以上：以上：处方方变更后制更后制剂在在15 min 15 min 内平均溶出率也达内平均溶出率也达8585以上；或以上；或15 min 15 min 时两者两者平均溶出率的偏差小于平均溶出率的偏差小于1010。原制原制剂在在15 15 30 min 30 min 平均溶出率达平均溶出率达8585以上：以上：对应于原于原制制剂平均溶出率分平均溶出率分别为6060和和8585两个两个时间点，两者平均溶点，两者平均溶出率的偏差均小于出率的偏差均小于1010；或；或2 2

46、因子大于因子大于5050。释释放曲放曲线线相似性比相似性比较较临床床药学与学与药事管理学系事管理学系2.3 释释放度的一般要求放度的一般要求生生产过程有程有变更事更事项的制的制剂原制原制剂在在30 min 30 min 内平均溶出率未达内平均溶出率未达8585：只要：只要满足以下任何一个条件仍可判定足以下任何一个条件仍可判定为相似。相似。(1) (1) 原制原制剂的平均溶出率在的平均溶出率在结束束时间内达内达8585以上，以上，对应于原制于原制剂平均溶出率平均溶出率分分别为4040和和8585两个两个时间点，两者平均溶出率的偏差小于点，两者平均溶出率的偏差小于1010；或；或2 2 因子因子大

47、于大于5050。(2) (2) 原制原制剂平均溶出率在平均溶出率在结束束时间内内为50508585，对应于最于最终时间点和原制点和原制剂在最在最终时间点平均溶出率点平均溶出率1/2 1/2 所所对应的的时间点，两者平均溶出率的偏差均小点，两者平均溶出率的偏差均小于于88；或；或2 2 因子大于因子大于5555。(3) (3) 原制原制剂平均溶出率在平均溶出率在结束束时间内未达内未达5050，对应于最于最终时间点和原制点和原制剂在在最最终时间点平均溶出率点平均溶出率1/2 1/2 所所对应的的时间点，两者平均溶出率的偏差小于点，两者平均溶出率的偏差小于66；或或2 2 因子大于因子大于6161。

48、释释放曲放曲线线相似性比相似性比较较临床床药学与学与药事管理学系事管理学系实例：奥美拉例：奥美拉唑缓释胶囊胶囊制制备：奥美拉奥美拉唑为原料，与作原料，与作为基基质的的药用用载体如体如亲水性骨架材料和水性骨架材料和疏水性骨架材料疏水性骨架材料( (单硬脂酸甘油硬脂酸甘油酯或硬脂酸聚乙二醇或硬脂酸聚乙二醇) )按一定按一定组分构成一起制分构成一起制备而成。而成。不同不同pHpH缓冲液及冲液及纯水中水中释放度考察：放度考察：pH1.0磷酸磷酸缓冲液冲液pH7.4 磷酸磷酸缓冲液冲液pH6.8 磷酸磷酸缓冲液冲液pH6.0 磷酸磷酸缓冲液冲液H2O临床床药学与学与药事管理学系事管理学系 pH1.0缓冲

49、液中耐酸性冲液中耐酸性测定定奥美拉奥美拉唑缓释制制剂在酸液中在酸液中释放量放量检查制制剂2小小时后在酸液中后在酸液中释放量放量（%）A1.0B1.2R0.5三种奥美拉三种奥美拉唑缓释制制剂在酸液中均保持良好的耐酸性。在酸液中均保持良好的耐酸性。 实例：奥美拉例：奥美拉唑缓释胶囊胶囊临床床药学与学与药事管理学系事管理学系pH 7.4f2(A): 64.3f2(B): 47.6实例：奥美拉例：奥美拉唑缓释胶囊胶囊临床床药学与学与药事管理学系事管理学系pH 6.8f2(A): 46.2f2(B): 35.3实例：奥美拉例：奥美拉唑缓释胶囊胶囊临床床药学与学与药事管理学系事管理学系pH 6.0f2(A

50、): 26.7f2(B): 31.5实例：奥美拉例：奥美拉唑缓释胶囊胶囊临床床药学与学与药事管理学系事管理学系H2Of2(A): 20.8f2(B): 18.9实例：奥美拉例：奥美拉唑缓释胶囊胶囊临床床药学与学与药事管理学系事管理学系缓释制制剂设计、评价与价与应用用l1 1、缓释制制剂的的设计原理原理l2 2、缓释制制剂的的释放度放度评价价l3 3、缓释制制剂的非的非临床床药动学学评价价l4 4、缓释制制剂临床床药动学学评价价l5 5、缓释制制剂的生物利用度的生物利用度评价价l6 6、缓释制制剂的体内外相关性的体内外相关性评价价l7 7、缓释制制剂的的应用用临床床药学与学与药事管理学系事管理学

51、系3 缓释制制剂的非的非临床床药动学学评价价 目的：目的：考察所研究制考察所研究制剂单次次给药和多次和多次给药后的后的药动学行学行为，并与已上市的普通制，并与已上市的普通制剂或被或被仿制仿制产品比品比较，验证所研究制所研究制剂的的释药特特征。征。临床床药学与学与药事管理学系事管理学系3、缓释制制剂的非的非临床床药动学学评价价 一般方法一般方法： 实验动物物选择6只以上体重差只以上体重差值不超不超过1.5 kg的成年的成年beagle狗狗进行行实验。 参比制参比制剂选择有两种情况，即：在我国已有两种情况，即：在我国已获上市上市许可的、可的、质量合格的普通制量合格的普通制剂或或质量合格的上市被仿制

52、量合格的上市被仿制产品。品。 临床床药学与学与药事管理学系事管理学系3、缓释制制剂的非的非临床床药动学学评价价 单次次给药试验方法与要求：方法与要求：采用随机交叉采用随机交叉试验设计方法方法进行行实验设计，实验动物禁食物禁食12小小时以上，在清醒状以上，在清醒状态下，按每只下，按每只动物等量物等量给药，给药剂量参照量参照人体人体临床用床用药剂量，在量，在给药过程中，制程中，制剂不得有破不得有破损。取血点。取血点设计参照参照药动学与生物利用度研究方法。血学与生物利用度研究方法。血药浓度度- 时间数据数据可采用房室模型法或非房室模型法估算相可采用房室模型法或非房室模型法估算相应的的药动学参数。至学

53、参数。至少少应提供提供AUC、tmax、Cmax、t1/2等参数，并与同等参数，并与同剂量的参比制量的参比制剂参数比参数比较，阐明供明供试制制剂与参比制与参比制剂间不同指不同指标时生物等效生物等效情况，重点情况，重点评价价试验制制剂是否具有所是否具有所设计的的释药特征。特征。缓释制制剂的血的血药浓度度时间曲曲线不不应该有明有明显的突的突释，达峰，达峰时间不明不明显，峰，峰浓度度为平台状并平台状并维持持较长时间。 临床床药学与学与药事管理学系事管理学系3、缓释制制剂的非的非临床床药动学学评价价多次多次给药达达稳态研究方法：研究方法：采用随机交叉采用随机交叉试验设计方法方法进行行实验设计。每日。每

54、日1次次给药时，动物物应空腹空腹给药；每日多次；每日多次给药时，每日首次，每日首次应空空腹腹给药，其余，其余应在在进食前二小食前二小时或或进食后至少二小食后至少二小时后后给药；连续给药7个半衰期以上，确定是否达到个半衰期以上，确定是否达到稳态水平，水平，获得最小得最小稳态血血药浓度度值至少取至少取3次血次血样分析；确分析；确认达达稳态后，最后一天后，最后一天给药一次，并按一次，并按测定完整的血定完整的血药浓度度时间曲曲线要求，取要求，取稳态时的血的血样进行分析行分析检测。临床床药学与学与药事管理学系事管理学系3、缓释制制剂的非的非临床床药动学学评价价多次多次给药达达稳态的的药动学要求：学要求：

55、采用室模型法或非房室模型法采用室模型法或非房室模型法计算算药物物动力学参数。提力学参数。提供供tmax、Css(min)、 Css(max) 、AUCss、DF和和 等参数，与参比制等参数，与参比制剂比比较，阐明多次明多次给药达达稳态时，供，供试制制剂与参比制与参比制剂间是否生物等效，达是否生物等效，达稳态的速度是否的速度是否一致，一致，DF及及 是否有差异，并考察是否有差异，并考察试验制制剂是否具是否具有有缓、控、控释释药特征。特征。临床床药学与学与药事管理学系事管理学系缓释制制剂设计、评价与价与应用用l1 1、缓释制制剂的的设计原理原理l2 2、缓释制制剂的的释放度放度评价价l3 3、缓释

56、制制剂的非的非临床床药动学学评价价l4 4、缓释制制剂临床床药动学学评价价l5 5、缓释制制剂的生物利用度的生物利用度评价价l6 6、缓释制制剂的体内外相关性的体内外相关性评价价l7 7、缓释制制剂的的应用用临床床药学与学与药事管理学系事管理学系4 缓释制制剂临床床药动学学评价价目的目的与参比制与参比制剂比比较，在吸收程度与速度上有无差异？，在吸收程度与速度上有无差异？是否有明是否有明显的的缓释特征？特征？多次多次给药时血血药浓度达度达稳态的速度与程度，的速度与程度，稳态血血药浓度的波度的波动情况？情况？体内体内缓释特征与体外特征与体外试验是否有相关性？是否有相关性？缓释特征是否受食物的影响？

57、特征是否受食物的影响？临床床药学与学与药事管理学系事管理学系4 缓释制制剂临床床药动学学评价价l单剂量量试验；l多多剂量量试验；l食物影响食物影响实验。临床床药学与学与药事管理学系事管理学系4 缓释制制剂临床床药动学学评价价单剂量量试验应提供：提供：AUC0、AUC0t、Cmax、tmax、F、MRT、t1/2等参数及血等参数及血药浓度度时间曲曲线；多多 剂 量量 达达 稳 态 试 验 应 提提 供供 ： tmax、AUC0、DF、AUC0、F、MRT、t1/2、有有效效血血药浓度度维持持时间等等参参数数及及稳态时血血药浓度度时间曲曲线等。等。临床床药学与学与药事管理学系事管理学系缓释制制剂设

58、计、评价与价与应用用l1 1、缓释制制剂的的设计原理原理l2 2、缓释制制剂的的释放度放度评价价l3 3、缓释制制剂的非的非临床床药动学学评价价l4 4、缓释制制剂临床床药动学学评价价l5 5、缓释制制剂的生物利用度的生物利用度评价价l6 6、缓释制制剂的体内外相关性的体内外相关性评价价l7 7、缓释制制剂的的应用用临床床药学与学与药事管理学系事管理学系药学等学等值性（性（Pharmaceutical equivalence）同一同一药物相同物相同剂量制成同一量制成同一剂型，在型，在质量量评价指价指标符合符合规定定标准准时所具有的所具有的质量性量性质称称药学等学等值性性。药学等学等值性是性是药

59、物制物制剂质量的基本要求。量的基本要求。药学等学等值并不等于生物学等效。并不等于生物学等效。5、缓释制制剂的生物利用度的生物利用度评价价临床床药学与学与药事管理学系事管理学系生物等效性（生物等效性（Bioequivalence）生物等效性生物等效性指指药物物临床效床效应的一致性。的一致性。临床效床效应：药物治物治疗效果与毒副反效果与毒副反应。 评价方法价方法- - 临床比床比较试验方法方法 - - 药动学研究方法学研究方法 - - 体外研究方法体外研究方法5、缓释制制剂的生物利用度的生物利用度评价价临床床药学与学与药事管理学系事管理学系生物利用度（生物利用度（Bioavalability）生物

60、利用度指制生物利用度指制剂中中药物被吸收物被吸收进入体循入体循环的速度与程度。的速度与程度。5、缓释制制剂的生物利用度的生物利用度评价价临床床药学与学与药事管理学系事管理学系5 缓释制制剂的生物利用度的生物利用度评价价参比制参比制剂为缓释制制剂 供供试品品与与参参比比制制剂的的AUCAUC0t0t 或或AUCAUC00比比值的的90%90%可可信信限限在在0.80 0.80 1.251.25置置信信区区间内内；供供试品品与与参参比比制制剂的的CmaxCmax或或比比值的的90%90%可可信信限限在在0.70 0.70 1.431.43置置信信区区间内内；供供试品品与与参参比比制制剂的的AUCA

61、UC0t0t/ / AUCAUC00 、CmaxCmax的的双双向向单侧t t检验均均得得到到t t1 1 tt1-1-（）, , t t2 2 tt1-1-（）；供供试品品与与参参比比制制剂的的TmaxTmax经非非参参数数法法检验无差异，可以无差异，可以认定受定受试制制剂与参比制与参比制剂生物等效。生物等效。临床床药学与学与药事管理学系事管理学系5 缓释制制剂的生物利用度的生物利用度评价价参比制参比制剂为常常规制制剂供供试品与参比制品与参比制剂的的AUCAUC00比比值的的90%90%可信限在可信限在0.80 0.80 1.251.25置信区置信区间内，双向内，双向单侧t t检验均得到均得

62、到t t1 1tt1-1-（）, t, t2 2tt1-1-（），则认为供供试品与参品与参比制比制剂为吸收程度上的生物等效制吸收程度上的生物等效制剂；Cmax Cmax 、DF DF 有有显著降低，著降低，tmaxtmax经非参数法非参数法检验有有显著差异（延著差异（延长），表明供），表明供试品具有品具有缓释特征。特征。若供若供试品品Cmax Cmax 高，高， DFDF大，大，则应具体考具体考虑剂量、量、给药次数与参比制次数与参比制剂的不同。但必的不同。但必须在安全的在安全的浓度度范范围内。内。临床床药学与学与药事管理学系事管理学系缓释制制剂设计、评价与价与应用用l1 1、缓释制制剂的的设计

63、原理原理l2 2、缓释制制剂的的释放度放度评价价l3 3、缓释制制剂的非的非临床床药动学学评价价l4 4、缓释制制剂临床床药动学学评价价l5 5、缓释制制剂的生物利用度的生物利用度评价价l6 6、缓释制制剂的体内外相关性的体内外相关性评价价l7 7、缓释制制剂的的应用用临床床药学与学与药事管理学系事管理学系6 缓释制制剂体内外相关性体内外相关性评价价6.1质 量量 平平 衡衡 模模 型型 室室 依依 赖 方方 法法 （ mass balance model-dependent technique）Wagner-Nelson方法（方法（ W-N法）法）Loo-Riegelman方法方法 （L-R

64、法）法）6.2 反卷反卷积分方法分方法6.3 体外平均体外平均释放放时间MDT(the mean dissolution)和体内平和体内平均滞留均滞留时间MRT(the mean residence time)相关性考察相关性考察6.4 释放放时间点点对应药动学参数的学参数的线性关系考察性关系考察临床床药学与学与药事管理学系事管理学系缓释制制剂设计、评价与价与应用用l1 1、缓释制制剂的的设计原理原理l2 2、缓释制制剂的的释放度放度评价价l3 3、缓释制制剂的非的非临床床药动学学评价价l4 4、缓释制制剂临床床药动学学评价价l5 5、缓释制制剂的生物利用度的生物利用度评价价l6 6、缓释制制

65、剂的体内外相关性的体内外相关性评价价l7 7、缓释制制剂的的应用用临床床药学与学与药事管理学系事管理学系临床床选择缓释口服制口服制剂需注意需注意问题根据治根据治根据治根据治疗疗目的合理目的合理目的合理目的合理选择药选择药物及其物及其物及其物及其剂剂型；型；型；型；注意吸收影响因素；注意吸收影响因素；注意吸收影响因素；注意吸收影响因素；注意注意注意注意剂剂量量量量调调整方式；整方式；整方式；整方式；注意使用方法；注意使用方法；注意使用方法；注意使用方法；慎重慎重慎重慎重进进行同成分不同来源的行同成分不同来源的行同成分不同来源的行同成分不同来源的缓释缓释制制制制剂选择剂选择；临床床药学与学与药事管

66、理学系事管理学系临床床缓释口服制口服制剂使用的常使用的常见错误用用药次数次数过多。多。将将缓释制制剂按常按常规制制剂用法使用。用法使用。用用药次数次数过少。少。缓释制制剂仍然需要达到治仍然需要达到治疗药物物浓度的要求。度的要求。分分剂量量错误。对一般一般缓释制制剂，在，在缓释技技术不明确情况下，不不明确情况下，不应该分分剂量。量。奇曼丁（曲奇曼丁（曲马多多缓释片）、片）、伲福达（硝苯地平福达（硝苯地平缓释片）可按片）可按划痕分划痕分剂量服用。量服用。服用方法服用方法错误。原原则上上缓释制制剂在服用在服用时均不能破坏均不能破坏剂型的完整性，型的完整性，需完整吞服。需完整吞服。所有所有缓释制制剂均不能研碎、嚼碎或水溶化后服用。均不能研碎、嚼碎或水溶化后服用。药物随意替代。物随意替代。不同来源的不同来源的缓释制制剂的的设计和所采用和所采用缓释技技术不一不一样，替代，替代时尤需注意。尤需注意。临床床药学与学与药事管理学系事管理学系研究研究方向方向BABE & Clinical PharmacokineticsNon-Clinical Pharmacokinetics药事管理事管理候候选药物物筛选药物相互物相互作用作用TCM 代代谢&代代谢组学学药物新制物新制剂药物物遗传学学