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1、1 药动学研究内容：药动学研究内容：体内药物浓体内药物浓度随时间变度随时间变化的动力学化的动力学规律规律 药物体内过程药物体内过程(Disposition) 吸收吸收 (Absorption) 分布分布 (Distribution) 代谢代谢 (Metabolism) 排泄排泄 (Excretion) 第三章第三章 药物代谢动力学（药动学）药物代谢动力学（药动学）（pharmacokinetics）第一节 药物分子的跨膜转运一、药物通过的细胞膜的方式一、药物通过的细胞膜的方式载体转运载体转运易化扩散、主动转运易化扩散、主动转运简单扩散简单扩散脂溶性扩散脂溶性扩散滤过滤过水溶性扩散水溶性扩散被动
2、转运被动转运主动转运主动转运细胞膜细胞膜细胞外细胞外细胞内细胞内 （一）（一）滤过滤过 水性信道水性信道（二）（二）简单扩散（简单扩散（脂溶扩散脂溶扩散）影响因素：理化特性、极性、影响因素：理化特性、极性、解离度、脂溶性、解离度、脂溶性、pHpH、分子量分子量离子型药离子障离子型药离子障 （iontrappingiontrapping) )一、一、药物通过的细胞膜的方式HA H+A-Handerson-Hasselbalch公式公式说明：说明：1.当pH-pKa0时，在体液中解离型和非解离型药物 各占一半（50）。即当一个药物在等于它的pKa的pH环境中，它的总量的一半呈非解离型。 2.当体液
3、的pH值发生微小的变化时，对弱酸或弱碱药物的解离度（脂溶性）有显著影响。意义：1.1.了解药物在胃肠道吸收的难易。了解药物在胃肠道吸收的难易。2.2.可推测药物在体内的分布情况。可推测药物在体内的分布情况。3.3.改变体液的改变体液的pHpH，以改变药物的解离，以改变药物的解离度，以达到加速药物转运之目的。度，以达到加速药物转运之目的。Handerson-Hasselbalch公式公式弱碱性药物弱碱性药物BH+ H+B药物越多，药物越多，脂溶性越高脂溶性越高所得值越负，非解离型所得值越负，非解离型弱碱性药弱碱性药掌握：弱酸性药掌握：弱酸性药HKKHpapapp10 10 - - - 膜膜胃液胃
4、液pH=1.4pKa3.4的弱酸性药物在胃中和血液中的分布情况血液血液pH=7.4HA 1 1H+A- 0.01 1总药量总药量：1.011.01HA 1 1H+A- 10000100001000110001 1.1.转运情况转运情况 弱弱酸酸性药物易由性药物易由酸酸侧移向侧移向碱碱侧，侧， 弱弱碱碱性药物易由性药物易由碱碱侧移向侧移向酸酸侧。侧。 2.2.扩散平衡后扩散平衡后 转运规律（膜两侧的转运规律（膜两侧的pH不同）不同）弱弱酸酸性药物在性药物在碱碱侧的浓度大于侧的浓度大于酸酸侧侧，弱弱碱碱性药物在性药物在酸酸侧的浓度大于侧的浓度大于碱碱侧。侧。临床意义：临床意义：1.弱酸性药物易自胃
5、吸收，弱酸性药物易自胃吸收， 弱碱性药物易自肠吸收。弱碱性药物易自肠吸收。2.弱酸性药物弱酸性药物在在C外液的浓度高于外液的浓度高于C内液内液 弱碱性药物弱碱性药物在在C内液的浓度高于内液的浓度高于C外液外液3.碱化尿液碱化尿液，可使弱酸性药物解离型增，可使弱酸性药物解离型增多，易自体内排出。多，易自体内排出。4.生物碱生物碱易自易自胃（胃（pH0.91.5） 乳汁（乳汁（pH6.66.9）排泌排泌5.pKa 37.5的弱酸性药物的弱酸性药物 pKa 710的弱碱性药物的弱碱性药物 受受pH影响较大。影响较大。第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 一、吸收一、吸收（absorptiona
6、bsorption）（一）（一）口服口服（per per osos， popo） 首关消除首关消除（first pass elimination）。）。有些药物首次通过肠粘膜、肝脏时就有些药物首次通过肠粘膜、肝脏时就发生转化，使进入体循环的药量减少发生转化，使进入体循环的药量减少.舌下舌下（sublingual）及）及直肠直肠（per rectum）给药）给药（二）吸入（二）吸入（三）局部用药（三）局部用药（四）注射给药（四）注射给药肌内注射肌内注射（intramuscular injectionintramuscular injection，imim ）皮下注射皮下注射（subcutaneo
7、us injectionsubcutaneous injection，sc sc ）静脉注射静脉注射（intravenous injectionintravenous injection，iv iv ）静脉滴注静脉滴注（intravenous infusion, intravenous infusion, ivgttivgtt ）动脉注射动脉注射（intraintraarterialarterial，iaia）；鞘内）；鞘内注射注射无吸收无吸收 过程过程第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程游离型游离型 结合型（与血浆蛋白结合结合型（与血浆蛋白结合）（一）（一）血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率
8、二、二、分布分布 (distribution)（二）（二）器官血流量器官血流量;（三）（三）组织细胞结合组织细胞结合（四）（四）体液的体液的pH和药物的解离度和药物的解离度再分布再分布（redistribution)药物与血浆蛋白结合的特点药物与血浆蛋白结合的特点l可逆性：可逆性：结合后药理活性暂时消失，暂结合后药理活性暂时消失，暂时时“储存储存”于血液中于血液中l结合特异性低：结合特异性低：血浆蛋白结合点有限，血浆蛋白结合点有限，两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发两个药物可能竞争与同一蛋白结合而发生置换生置换 l能与内源性代谢物竞争能与内源性代谢物竞争结合而发生置换结合而发生置换l具饱和性具
9、饱和性1.血脑屏障血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）（五）（五）体内屏障体内屏障2.胎盘屏障胎盘屏障（placenta barrier）3.血眼屏障血眼屏障（blood-eye barrier)19 血脑屏障血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)由毛细血管由毛细血管壁和壁和N胶质细胶质细胞构成胞构成 三、生物转化（代谢）主要代谢部位：肝脏主要代谢部位：肝脏主要代谢步骤：主要代谢步骤：I I相：氧化、还原或水解相：氧化、还原或水解II II相：结合相：结合I I相反应相反应结果：结果： 1.1.多数药物被灭活；多数药物被灭活； 2.2.少数药物活性
10、增强；少数药物活性增强； 3.3.少数药物毒性增加。少数药物毒性增加。II相反应相反应结果：结果： 水溶性增强，易于排出。水溶性增强，易于排出。1.专一性酶专一性酶 ：AchE；MAO等等2.非专一性酶：肝脏微粒体细胞色素非专一性酶：肝脏微粒体细胞色素 P-450，又称又称肝药酶肝药酶(CYP450)3.药物代谢酶的药物代谢酶的诱导与抑制诱导与抑制肝药酶诱导剂:苯巴比妥、苯妥英钠苯巴比妥、苯妥英钠；肝药酶抑制剂:西咪替丁、异烟肼西咪替丁、异烟肼。代谢药物的酶：四、排四、排 泄泄肾小球滤过肾小球滤过肾小管分泌肾小管分泌肾小管重吸收肾小管重吸收1.主要排泄器官主要排泄器官:肾脏肾脏2.消化道排泄消
11、化道排泄 胆汁排泄：胆汁排泄：肝肠循环（肝肠循环（hepatoenteral circulation）肾小管分泌过程中竞争抑制的药物药药 物物竞争抑制的药物竞争抑制的药物丙磺舒丙磺舒青霉素青霉素萘普生萘普生水杨酸类水杨酸类丙磺舒丙磺舒保泰松保泰松吲哚美辛吲哚美辛双香豆素双香豆素氯磺丙脲氯磺丙脲保泰松保泰松乙酰苯磺酰环己脲乙酰苯磺酰环己脲羟基保泰松羟基保泰松青霉素青霉素Liver GutFeces excretion Portal vein 胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct3.肺脏：肺脏： 某些挥发
12、性药物某些挥发性药物4.其他排泄途径：其他排泄途径： 乳汁、胃液、唾液及汗液。乳汁、胃液、唾液及汗液。四、排四、排 泄泄第三节第三节 房室模型房室模型一室模型中央室中央室消除消除周边室周边室中央室中央室药物药物药物药物消除消除二室模型第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 药物自血浆的消除（药物自血浆的消除（eliminationelimination）是指进人是指进人血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血药血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。浓度不断衰减的过程。式中式中n n1 1时为时为一级动力学一级动力学（first-order kineticsfirst
13、-order kinetics） n n0 0时为时为零级动力学零级动力学（zero-order kineticszero-order kinetics）一、一级消除动力学一、一级消除动力学 (first-order elimination)(first-order elimination)单位时间内消除的药物量与单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比，也称为血浆药物浓度成正比，也称为定比定比消除。消除。当当C Ct t1/2C1/2C0 0时，时，t t为为药物半衰期药物半衰期（half lifehalf life，t t1/21/2），），即血浆药物浓度下降一半所需时间，是表示药物消除
14、速即血浆药物浓度下降一半所需时间，是表示药物消除速度的一种参数。度的一种参数。半衰期半衰期(half life,t t1/21/2) )临床意义：临床意义： 1.1.同类药物分为长效、中效、短效的依据；同类药物分为长效、中效、短效的依据；2.2.连续用药间隔时间的依据；连续用药间隔时间的依据；3.3.肝、肾功能不良，半衰期会延长；肝、肾功能不良，半衰期会延长；4.4.估计药物的体存量：估计药物的体存量：一次用药大约经一次用药大约经5 5个个t t1/21/2基本消除（基本消除（96.996.9) )连续用药大约经连续用药大约经5 5个个t t1/21/2达到稳态血浓度达到稳态血浓度( (Css
15、Css)33 时间时间 （半衰期）（半衰期） 累积量累积量 消除量消除量 血浆药物浓度（血浆药物浓度（% 稳态）稳态） 87.5 94 97 34 消除消除 5单位位/h 2.5单位位/h 1.25单位位/h 消除消除2.5单位位/h 2.5单位位/h 2.5单位位/h 一级动力学消除特点一级动力学消除特点：1.药物的消除以药物的消除以恒恒定的定的比比例进行。例进行。2.消除速度与消除速度与C0有关。有关。3.半衰期半衰期恒定恒定，与，与C0无关。无关。4.曲线：普通坐标为凹型曲线；曲线：普通坐标为凹型曲线； 纵坐标为对数时呈直线。纵坐标为对数时呈直线。二、零级消除动力学二、零级消除动力学 (
16、zero-order elimination)不论血浆药物浓度高低，单位时间消除的药量不论血浆药物浓度高低，单位时间消除的药量不变。也称为不变。也称为定量定量消除。消除。零级消除动力学零级消除动力学特点：特点： 1.多数情况下，是多数情况下，是体内药量过大体内药量过大，超过机体最大，超过机体最大消除能力所致。消除能力所致。 2.药物的消除是以药物的消除是以恒恒定的剂定的剂量消除。量消除。 3.当血药浓度降至机体消除能力之下，转为一级当血药浓度降至机体消除能力之下，转为一级动力学。动力学。 4.消除速度与消除速度与C0无关。无关。 5.半衰期半衰期不不恒定，随恒定，随C0变化。变化。 6.曲线：
17、普通坐标为直线；曲线：普通坐标为直线； 纵坐标为对数时呈凸型曲线。纵坐标为对数时呈凸型曲线。第五节第五节 体内药量时间关系体内药量时间关系l时量关系时量关系（time-concentration relationshiptime-concentration relationship），），l时量曲线时量曲线（time-time-concentrationcurveconcentrationcurve）。）。一、一次给药的药时曲线下面积一、一次给药的药时曲线下面积39 时时 间间 血浆药物浓度血浆药物浓度 (mg/L) 口口 服服 静脉注射静脉注射 一、一次给药TmaxCmaxAUCAUC0tA
18、UC0AUC0=ABAUC0AUC0nCn/单位：单位：g.L.h-1曲线面积曲线面积二、多次给药的稳态血浆浓度二、多次给药的稳态血浆浓度第六节第六节 药动学重要参数药动学重要参数l一、消除半衰期消除半衰期（half life,t1/2) 血浆药物浓度下降一半所需要血浆药物浓度下降一半所需要的时间的时间二、二、血浆清除率血浆清除率（plasma clearanceplasma clearance，CLCL）即单位时间内多少容积血浆中的即单位时间内多少容积血浆中的药物被清除干净，单位用药物被清除干净，单位用LhLh-1-1（也也可可 用用 mlml. .minmin-1-1，）或按体重计算，）或
19、按体重计算 L L . .kgkg. .h h-1-1。CL=A AAUC0三、表观分布容积三、表观分布容积（apparent volume apparent volume of distributionof distribution，V Vd d）当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积布时所需体液容积表观分布容积意义表观分布容积意义1、可计算产生期望药物浓度、可计算产生期望药物浓度（C）所需要的给药剂量）所需要的给药剂量2、可估计药物的分布范围、可估计药物的分布范围 Vd大周
20、边室周边室 Vd小中央室中央室四、生物利用度四、生物利用度（bioavailabilitybioavailability）l经任何给药途径给予一定剂量经任何给药途径给予一定剂量 的药物的药物后达到全身血循环内药物的百分率后达到全身血循环内药物的百分率 DD为给药剂量，为给药剂量，A A为进入体循环的药量。为进入体循环的药量。相对生物利用度：相对生物利用度：绝对生物利用度绝对生物利用度F F=AUC血管外给药血管外给药AUC静脉给药静脉给药X100%F=F=AUCAUC受试试剂受试试剂标准制剂标准制剂X100%CMTCMECtABC某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较某药剂量相等的三种制剂的生
21、物利用度比较F F（AUCAUC）相等，但相等，但T Tpeakpeak及及C Cmaxmax不等不等49 三个三个药厂生厂生产的地高辛的地高辛 第七节药物剂量的设计和优化第七节药物剂量的设计和优化一、维持量（一、维持量（maintenance dose) 多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度给药速度给药速度CL X CSSF给药速度给药速度CL X 靶浓度靶浓度F 稳态稳态 约经约经4-5个半衰期个半衰期 时间（半衰期）时间（半衰期） 血药浓度血药浓度 稳态浓度稳态浓度 与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关 与生物利用度和清除率相关与生物利用度和清除率相关 二、负荷量（二、负荷量
22、（loading dose)稳态血浓度稳态血浓度(Css)=F F D DCL CL 第七节药物剂量的设计和优化第七节药物剂量的设计和优化多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度首剂加倍的量首剂加倍的量l1.分次给药，分次给药，45个半衰期达个半衰期达Css。l2.静脉滴注，曲线无波动，静脉滴注，曲线无波动，45个半衰个半衰期达期达Css。l3.负荷剂量（首剂加倍），第一个半衰负荷剂量（首剂加倍），第一个半衰期达期达Css。D1= = =2DmDm1-e-0.693D0.5Ass=Dm+Asse-ket, D1 1=Ass=Dm1-e-ket 5.给药给药 不变不变,每次每次D愈大愈大,血
23、药浓度波血药浓度波动愈大动愈大,CSS愈高愈高,否则反之否则反之, ,但达但达CSS时时间不变间不变.4.将第一个半衰期内静脉滴注量的将第一个半衰期内静脉滴注量的1.44倍倍在滴注开始时推注入静脉可立即达到并维在滴注开始时推注入静脉可立即达到并维持持Css。Ass=CssVd = = =1.44t1/2RARAkeRA0.693/t1/2负荷剂量负荷剂量不变，不变，2DD不变，不变，1/26.6. D不变不变, ,给药给药 愈短愈短, ,血药浓度的波动血药浓度的波动愈小愈小, C, CSSSS愈高愈高, , 但达但达C CSSSS时间不变时间不变, , 否否则反之则反之. .7.7.单位时间内用药总量不变单位时间内用药总量不变, ,给药间隔给药间隔时间愈短时间愈短, ,血药浓度的波动愈小血药浓度的波动愈小, ,否则否则反之反之, ,但但C CSSSS不变不变, ,达达C CSSSS时间不变时间不变. .
