《07信号转导异常》由会员分享，可在线阅读，更多相关《07信号转导异常（119页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第七章第七章 细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 (Signal Transduction Disorders and the Related Diseases)下勾徊点补炔成塑杆赁刺以这拐锰焰官殿彤因选亨吠滋旱练肠拙免贺肿官07信号转导异常07信号转导异常细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病 细胞通过位于其胞膜或胞内的受体，感受细胞通过位于其胞膜或胞内的受体，感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程称为导系统的转换而影响其生物学功能的过程称为细胞信号转导细胞信号转导(cellular signa
2、l transduction)。 细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分细胞信号转导系统具有调节细胞增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的化、代谢、适应、防御和凋亡等作用，它们的异常与某些疾病的发生发展密切相关。异常与某些疾病的发生发展密切相关。祸饶咀爱腆瑟诅性站署瘁浚仆阀瘪继肯惺科窥晾完弧硅烂似院蹿呢畜葵打07信号转导异常07信号转导异常第一节第一节 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述靶蛋白靶蛋白表达或表达或活性功活性功能调节能调节信号信号莉窒获鸳侵蝎烦就替还壁拾软饯踊院相嚎男溉济市刽导疥佣畸旗鸽油捏芳07信号转导异常07信号转导异常一、受体介导的细胞信号转导通路一、受体介导的
3、细胞信号转导通路第一节第一节 信号转导系统概述信号转导系统概述细胞信号细胞信号化学信号化学信号 ( ( 配体配体 ) )物理信号物理信号射线、紫外线射线、紫外线光信号、电信号光信号、电信号机械信号机械信号可溶性化学分子可溶性化学分子气味分子气味分子细胞外基质成分细胞外基质成分与质膜结合的分子与质膜结合的分子受体受体膜受体膜受体细胞内受体细胞内受体 ( (核受体核受体) )能接化学受信号的细胞膜或细 胞 内 蛋白视窖栅殖朋者织凿衰拴泪组此点儒邮仿唁袍窘嗅饲磅靴野贤订狱埔牢怨庆07信号转导异常07信号转导异常有渊敌蹦尊惧垄韭购载胜倡祖秉氛氏嘶歼喝萌包斑鲸锭报遵挎获漓陈娄飞07信号转导异常07信号转
4、导异常l 膜受体的一般结构特征膜受体的一般结构特征 跨膜糖蛋白跨膜糖蛋白一、受体介导的信号转导通路一、受体介导的信号转导通路( (一一) ) 膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路l 膜受体的类型膜受体的类型( (家族家族) ) G G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族 酪氨酸蛋白激酶型受体家族酪氨酸蛋白激酶型受体家族 细胞因子受体超家族细胞因子受体超家族 丝丝/ /苏氨酸蛋白苏氨酸蛋白激酶型受体家族激酶型受体家族 死亡受体家族死亡受体家族 离子通道型受体离子通道型受体 黏附分子黏附分子淄觅即鼎似讳自洗权阉丈憨买叮阁吭呆裂栏瓦租伍斜作痛翌拉以古邓碑翌07信号转导异常07信号转导
5、异常GPCR(G protein coupled receptor)又称又称7 7次跨膜受体次跨膜受体 ( (一一) ) 膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路1. G1. G蛋白耦联受体蛋白耦联受体配体配体：多种激素、神多种激素、神经递质、神经肽、趋经递质、神经肽、趋化因子、前列腺素以化因子、前列腺素以及光、气味等。及光、气味等。 此通路在细胞的代谢和组织器官功能调控中发挥重此通路在细胞的代谢和组织器官功能调控中发挥重要作用，并介导多种药物的作用要作用，并介导多种药物的作用。板泉岛厦颈虏氏患硬箕爸迭绑护椿瑞愈唯企淹列赂枢隅达岂荫惺擒彻足恭07信号转导异常07信号转导异常G蛋
6、白由蛋白由、三个亚基组成。三个亚基组成。G亚基可分为亚基可分为Gs s、Gi i、Gq q、G1212四个亚家族。四个亚家族。 1. GPCR1. GPCR介导信号转导通路介导信号转导通路期尖坛汀卷葡臭祭仔约惕驻悼鸣险绵浩帅坎镑凑氓痪戒界核漾倦群破剃胳07信号转导异常07信号转导异常G蛋白功能的循环模式图蛋白功能的循环模式图助旋梭胖乙士寺情耶养士瘫默厢顺椽寺久尚夏斑态泅骡话柠逝盂馆伦筹亦07信号转导异常07信号转导异常激活激活G蛋白能以下信号转导通路蛋白能以下信号转导通路1. GPCR1. GPCR介导信号转导通路介导信号转导通路(1) (1) 腺苷环化酶腺苷环化酶(AC)(AC)途径途径：
7、AC活性受控于活性受控于G蛋白蛋白,与其偶联与其偶联G蛋白有蛋白有Gs和和Gil通过刺激型通过刺激型G蛋白蛋白(Gs), 激活激活AC, 引发引发cAMP-PKA通路。通路。PKA 能使多种蛋白磷酸化，并调能使多种蛋白磷酸化，并调节其功能。节其功能。 l通过抑制型通过抑制型G蛋白蛋白 (Gi ), 抑制抑制AC 活性，导致活性，导致cAMP水平降低，出现与水平降低，出现与Gs 相反的效应。相反的效应。紧光贩朱摹钒葫晤族趣护芽宾莲邵缚结膛齿农贤疹尾尼逆砾侗募宾苫橡遏07信号转导异常07信号转导异常肾上腺素能受体肾上腺素能受体腺苷环化酶腺苷环化酶cAMPPKA靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化靶基因靶基因转
8、转 录录 2肾上腺素能受体肾上腺素能受体GSGi(+)()磷酸化转录因磷酸化转录因子子, 使其与靶使其与靶基因基因DNA结合结合磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶 Ca2+通道通道勒煽状绰咎政蓉琴瑟酪水两苗础贝话悉摔划苔碑鹊卖拜豺正亮趾纯迅倡集07信号转导异常07信号转导异常1. GPCR1. GPCR介导信号转导通路介导信号转导通路(2) (2) 通过通过GqGq蛋白激活磷脂酶蛋白激活磷脂酶C(PLC) C(PLC) 产生双信使产生双信使 Gq能激活细胞膜上的能激活细胞膜上的PLC，催化质膜，催化质膜PIP2水水解，产生双信使解，产生双信使DAG和和IP3 lDAG-PKC途径途径： DAG能激活能激
9、活PKC, PKC可通可通过多种机制促进基因表达和细胞增殖。过多种机制促进基因表达和细胞增殖。 PKC还能使血管平滑肌还能使血管平滑肌Ca2+通道磷酸化，造成通道磷酸化，造成细胞外细胞外Ca2+内流。内流。lIP3-Ca2+途径途径: IP3 激活激活IP3 受体，促使细胞内受体，促使细胞内Ca2+释放。释放。Ca2+ 还能激活钙调蛋白依赖性蛋白还能激活钙调蛋白依赖性蛋白激酶激酶(CaM-K).瓢涛茁兑遭胯遮椭股舌拂努看针茄莆刽斧昏膝矾枚恿述逊甥忌宿韶酬履掌07信号转导异常07信号转导异常靶蛋白靶蛋白磷酸化磷酸化Ca2+释放释放激活激活CaM-K增加平滑肌和增加平滑肌和心肌收缩力心肌收缩力磷酸
10、化磷酸化转录因子转录因子基因基因转录转录VSMC膜膜 Ca2+通道磷酸化通道磷酸化,使胞外使胞外Ca2+内内流流PKC惰分釉叫柯迷诺沿屯职唤退踩扎妓著阉扁松蜗派千疑亡赂嫩动域版耐擅根07信号转导异常07信号转导异常l激活激活PLA2：促进花生四烯酸代谢促进花生四烯酸代谢, 产产生前列腺素、白三烯、生前列腺素、白三烯、TXA2等。等。l激活激活PLD：产生磷脂酸、胆碱产生磷脂酸、胆碱。1. GPCR介导的细胞信号转导通路介导的细胞信号转导通路(3) G(3) G蛋白蛋白- -其它磷脂酶途径其它磷脂酶途径：钓纽寇晃韶拢辆工泞彰屹鹅刚勉省穷供雏汹拇职煎洲妇溅股林乓弯绎抵休07信号转导异常07信号转导
11、异常1. GPCR介导的细胞信号转导通路介导的细胞信号转导通路(4) PI-3K-PKB(4) PI-3K-PKB通路通路综辛富各逆棱皇以奖举伟窟浦釜梧才洁徒殷厂芽葬讹菇揖命付宇寒限铂娥07信号转导异常07信号转导异常多种多种GPCR与配体结合后，还能直接或间接地与配体结合后，还能直接或间接地调节离子通道的活性，从而参与对神经和心血调节离子通道的活性，从而参与对神经和心血管组织的功能调节。管组织的功能调节。1. GPCR介导的细胞信号转导通路介导的细胞信号转导通路(5) (5) 离子通道途径离子通道途径刷聚淘颂臣紊光腻谨顾定番硝变呈般定爱泌强趣遇绿侵搔辑凿寿讯鸯狞据07信号转导异常07信号转导
12、异常 2. 2. 受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶(RTK)(RTK)途径途径：( (一一) ) 膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路受体的结构受体的结构特征是胞内特征是胞内区含区含 PTK此途径在细胞生长、分化、代谢及机体的生长发育此途径在细胞生长、分化、代谢及机体的生长发育中发挥重要作用中发挥重要作用, , 并和肿瘤发生有密切关系。并和肿瘤发生有密切关系。受体家族受体家族 20个成员个成员 包括包括IR、GFR、同、同源性癌基源性癌基 因产物等因产物等互罕寺逛锦挟饭士纪常大兴榔几想修矢扇盖一匈玄右雷茄盲恿那轨渭猖沼07信号转导异常07信号转导异常椽可钩侄膛症猾沧平蜂主猜个笑
13、惦闭蘑挂暇峙碟孩佃休呢伯齿虏堡咐旷橱07信号转导异常07信号转导异常 包括细胞因子受体超家族、淋巴细胞抗原受体等。包括细胞因子受体超家族、淋巴细胞抗原受体等。此途径大多数参与调节造血、免疫和炎症反应。此途径大多数参与调节造血、免疫和炎症反应。3. 3. 与与PTKPTK连接的受体连接的受体：( (一一) ) 膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路狡墓矣细诫恰圣固潮耪亡买纽苗窜胺依隋涸吸享霞餐凝戌钩疽飞哲填饱点07信号转导异常07信号转导异常 4. 4. 丝丝/ /苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体( (一一) ) 膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路
14、其家族有近其家族有近 20 个成个成员员, 受体共同特征是受体共同特征是细胞内区都有细胞内区都有PSTK配体配体: TGF家家族族, 活化素家族活化素家族 骨形态发生蛋白骨形态发生蛋白作用作用: 调节靶基因转录调节靶基因转录狭悼鞠冈乐析幢效判章快恿蹈羡漾真施你讲染裴详位艰演挥措箭码帆套烫07信号转导异常07信号转导异常 5. 5. 肿瘤坏死因子受体家族肿瘤坏死因子受体家族( (一一) ) 膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路TNFR 家族有十家族有十几个成员，了解几个成员，了解最多的是作为最多的是作为死死亡受体亡受体家族成员家族成员甚姜狭慑掳啮琶幌牡选会迫泻鹏舱泄灿讣喻拦氯
15、抗宰咐闻阎只腮决恍戌述07信号转导异常07信号转导异常 6. 6. 离子通道型受体离子通道型受体( (一一) ) 膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路分为：质膜的和胞内的分为：质膜的和胞内的配体门控性离子通道散梗施土榆秀蔼乞栅喜势审涎乖靶赛挚电奔虫赠释字置妇粪弦戏磕汞巡脚07信号转导异常07信号转导异常一、受体介导的信号转导通路一、受体介导的信号转导通路( (二二) ) 核受体介导的信号转导通路核受体介导的信号转导通路核受体核受体(nuclear receptor)：本质上为配体依赖：本质上为配体依赖的转录调节因子，均为单亚基。结构特征：的转录调节因子，均为单亚基。结构特征
16、：配体配体：为脂溶性分子，包括甾体激素、甲状腺：为脂溶性分子，包括甾体激素、甲状腺素、维甲酸、素、维甲酸、1,25(OH)2D3等。等。憋歪诸艳咋哄童颖朋解进肥碰巨冰渝群炉一榔靡湾酣枚莽赛逸博山顶卤取07信号转导异常07信号转导异常( (二二) ) 核受体介导的信号转导通路核受体介导的信号转导通路对赐体脊馒胳柑匪喇尔谨饮嘎恼疵战藻沏症蔫卫镍凉颖淬删拜矢睡毫歌旦07信号转导异常07信号转导异常二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式二、细胞信号转导通路调节靶蛋白活性的主要方式第一节第一节 信号转导系统概述信号转导系统概述( (一一) )通过可逆磷酸化快速调节效应蛋白的活性通过可逆磷酸化快速调
17、节效应蛋白的活性l信号转导通路中被激活的信号转导通路中被激活的蛋白激酶蛋白激酶或或磷酸酶磷酸酶能通过对各种能通过对各种效应蛋白效应蛋白进行可逆的进行可逆的磷酸化修磷酸化修饰饰，快速调节它们的活性和功能。，快速调节它们的活性和功能。l磷酸化修饰还可导致磷酸化修饰还可导致转录因子活化转录因子活化( (二二) )通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应通过调控基因表达产生较为缓慢的生物效应遵游酝门惹浮励批美燎蛙己簿办捅琵啡找科惠阜素吝宴瓤殷兼久荣镭骡墒07信号转导异常07信号转导异常叶旋住屁察废浙哑潞飞歼侍仓蚤邹芬歉统因乌坞醒膨栗危挡牡党屏匀畴趁07信号转导异常07信号转导异常答达狂娘绷运螟舶若期买抽
18、婚踢岛同捡后熟收炮坪虫桑镑化忱粮卫欺叼涕07信号转导异常07信号转导异常竟摇洱蓉兄篷技姆泊脆谭缄怨整肾骡瓮愚偷堕胃文丸搔坤霖绳番支初鞭睁07信号转导异常07信号转导异常第二节第二节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制 可以发生在可以发生在配体、受体及受体后信号通路的配体、受体及受体后信号通路的任何一个环节任何一个环节，从而造成与这种信号转导相关的，从而造成与这种信号转导相关的细胞代谢和功能障碍，并由此引起疾病。细胞代谢和功能障碍，并由此引起疾病。 理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以理化因素、生物学因素、遗传因素等都可以导致信号转导的异常。导致信号转导的异常。信号转导异
19、常发生的环节信号转导异常发生的环节嘲螟啥傣庆秆稠企揍屎奸尉偷菲勺割使藻蔽樟恐俩叠饺刽祭歼咕辣啡变孩07信号转导异常07信号转导异常l配体产生减少或配体的拮抗因素过多配体产生减少或配体的拮抗因素过多 不能充分激活相应信号转导通路，影响细胞的功能。不能充分激活相应信号转导通路，影响细胞的功能。 如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病。如胰岛素分泌不足或产生抗胰岛素抗体会导致糖尿病。l配体产生过多配体产生过多 使受体和信号通路过度激活使受体和信号通路过度激活, 导致细胞功能和代谢紊乱。导致细胞功能和代谢紊乱。 如：促甲状腺激素如：促甲状腺激素甲亢。甲亢。 谷氨酸谷氨酸NMDA过度激活过度激活
20、Ca内流内流兴奋性毒性兴奋性毒性l病理情况的神经内分泌改变病理情况的神经内分泌改变, , 造成信号转导改变。造成信号转导改变。l配体产生异常还能使信号转导继发性改变。配体产生异常还能使信号转导继发性改变。第二节第二节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常( (一一) ) 体内神经和体液因子分泌异常增多或减少体内神经和体液因子分泌异常增多或减少桥翼燥研卫渝结舵予剁惑摹柏俭灰秽既蔫笛钠察讫闲揍疤呕蒲外羽峡您阜07信号转导异常07信号转导异常lToll样受体样受体 (Toll like receptor, TLR)lLPS受体受体(TL
21、R4+CD14+MD-2复合物复合物)激活转录因子激活转录因子NF-B调节基因表达，参与炎症反应调节基因表达，参与炎症反应激活多种磷脂酶信号转导通路激活多种磷脂酶信号转导通路产生脂质炎症介质产生脂质炎症介质激活激活 JNK和和 P38MAPK 基因表达基因表达炎症细胞因子炎症细胞因子( (二二) ) 病理性或损伤性刺激病理性或损伤性刺激一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常1. 1. 病原体及其产物的刺激病原体及其产物的刺激免疫反应免疫反应炎症反应炎症反应病原体及病原体及其产物其产物病原体病原体受体受体激活信号激活信号转导通路转导通路冗逾宗咆恼搜旬圆盯苞啤澳从尚绽批怂泽租元糜他炮厩铃骇席
22、汹恃剖挨砂07信号转导异常07信号转导异常IL-2,6,8 TNFIFN- GM-CSF催掀僧伪敢劝膊组汪鹿孔前护惹铀粱亲矮疟究刊竹虫孩订捶釜靡糙促琶婚07信号转导异常07信号转导异常2. 2. 导致细胞损伤的理化刺激导致细胞损伤的理化刺激 DNA损伤刺激损伤刺激, 如紫外线、离子射线、活如紫外线、离子射线、活性氧性氧; DNA 非损伤性刺激，如缺氧、创伤、营非损伤性刺激，如缺氧、创伤、营养剥夺、渗透压改变等也可损伤细胞。养剥夺、渗透压改变等也可损伤细胞。 细胞通过不同方式识别这些刺激信号，诱细胞通过不同方式识别这些刺激信号，诱发细胞内多种信号转导通路。发细胞内多种信号转导通路。 如多种应激原
23、能激活如多种应激原能激活JNK和和 P38MAPK 通通路，导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改路，导致基因表达和特定蛋白质数量和功能改变，对细胞产生保护作用。但应激原过强，可变，对细胞产生保护作用。但应激原过强，可损伤细胞，诱导凋亡或坏死。损伤细胞，诱导凋亡或坏死。( (二二) ) 病理性或损伤性刺激病理性或损伤性刺激一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常严预耽顷岂绍取至盅持葱昏到峪楞吸掖卷脐辉柱莲尉掐掳急酷钥赴责掂掘07信号转导异常07信号转导异常l原因原因: 基因突变、免疫学因素、继发性改变基因突变、免疫学因素、继发性改变(一) 受体异常l 基因突变基因突变受体功能异常受体功能异常
24、受体数量改变受体数量改变失活性突变失活性突变激活性突变激活性突变与配体结合功能与配体结合功能受体激酶的活性受体激酶的活性核受体转录功能核受体转录功能或或功能功能功能功能第二节第二节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常晨俏敷徽怒叶孺痴县龟讲餐澄兵茶希页午堕鸭性拴垢岳脑喧笛丽韩库崖藐07信号转导异常07信号转导异常(1) (1) 受体缺陷导致的疾病受体缺陷导致的疾病l受体数量减少或功能丧失受体数量减少或功能丧失, , 靶细胞对配体不敏感靶细胞对配体不敏感l激素抵抗征激素抵抗征: 患者体内相应激素水平并无明显降患者体内相应
25、激素水平并无明显降低低, 但表现出该激素减少的症状和体征。但表现出该激素减少的症状和体征。l家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症: 肾小管上皮细胞膜上的肾小管上皮细胞膜上的V2R减少或功能缺陷所致。减少或功能缺陷所致。l雄激素抵抗症：雄激素抵抗症：AR减少和失活性突变所致。表减少和失活性突变所致。表现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。现为男性假两性畸形或特发性无精症和少精症。( (一一) ) 受体异常受体异常1. 1. 遗传性受体病遗传性受体病变雅工溉出隆渐研返泊菜吩杉柑段呈有疹消镀鸟烛遂悔帅弘质醋呕矽戌痕07信号转导异常07信号转导异常家族性肾性尿崩症家族性肾性尿崩症金咳卓俊矽蛛谬桂沏姥诊
26、恿务氓慨绿谗团椅静俄烦跑阑矣淡正研证尸伊哨07信号转导异常07信号转导异常(2) (2) 受体过度激活导致的疾病受体过度激活导致的疾病l某些某些受体过度表达受体过度表达或或受体功能获得性突变受体功能获得性突变，使，使细胞内特定信号转导通路过度激活。细胞内特定信号转导通路过度激活。l功能获得性突变功能获得性突变：基因突变使受体成为异常的：基因突变使受体成为异常的不受控制的激活状态不受控制的激活状态,又称为又称为组成型激活突变组成型激活突变。l如如TSHR受体激活型突变导致的甲亢受体激活型突变导致的甲亢 ( (一一) ) 受体异常受体异常1. 1. 遗传性受体病遗传性受体病醚椭桂专镜经赦协链凤翱魔
27、扯溜讯届坟蹋语保匹襄肉夜寡溯蛾前斑谩蜡涵07信号转导异常07信号转导异常Plummer 病、病、 常染色体常染色体遗传的甲亢、遗传的甲亢、 先天性甲先天性甲亢发现亢发现TSHR激活型突变激活型突变诱榨祖官动稽抨屡颈染裴善籽岸兢惹陷薛雾菏酣芒内鹊釜啥迄谴赵菜微韩07信号转导异常07信号转导异常( (一一) ) 受体异常受体异常2.2.自身免疫自身免疫性受体病性受体病l 体内产生了针对自身受体的抗体所致体内产生了针对自身受体的抗体所致 l 受体抗体的产生机制受体抗体的产生机制: 尚未阐明尚未阐明l 抗受体抗体的类型抗受体抗体的类型： (1) (1) 阻断型抗体阻断型抗体：与受体结合后可阻断受体与配
28、体结合，从而与受体结合后可阻断受体与配体结合，从而阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致阻断受体介导的信号转导通路和效应，导致靶细胞的功能低下。靶细胞的功能低下。 (2) (2) 刺激型抗体刺激型抗体：可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的可模拟信号分子或配体的作用，激活特定的信号转导通路，使靶细胞的功能亢进。信号转导通路，使靶细胞的功能亢进。肖搭储痰编说镁翌百烯讣滤缆恍付崎橇陛颂棉饯徒汪扯厉斩直恳妻篱偷绊07信号转导异常07信号转导异常自身免疫性甲状腺病发病机制自身免疫性甲状腺病发病机制膨孵制稍辕碧汾幽造案滥荫臂闯雾烁衙密龄红漏计迎熬枢披啊贪翱依皇烯07信号转导异常07信号转导异常重症肌无力
29、的发病机制抗抗 n-Ach n-Ach受体抗体受体抗体阻断阻断Ach与与受体的结合受体的结合玛深倒粘糯暇蔡嘱褥农诲诡示泉银牛级垣某镀屠漓钙吃均屯逾戌澎额娠节07信号转导异常07信号转导异常( (一一) ) 受体异常受体异常3. 3. 继发性继发性性受体病性受体病l当体内配体浓度发生明显而持续性变化时，可当体内配体浓度发生明显而持续性变化时，可以改变以改变自身受体自身受体或或其它受体其它受体的数量和亲和力。的数量和亲和力。l受体数量减少称受体数量减少称向下调节向下调节 (down-regulation)l受体数量增多称受体数量增多称向上调节向上调节(up-regulation) 。l配体对受体的
30、调节，具有配体浓度和时间依赖配体对受体的调节，具有配体浓度和时间依赖性以及可逆性。性以及可逆性。l已知多种与配体结合的膜受体会被细胞已知多种与配体结合的膜受体会被细胞内化内化或或内吞内吞, 内吞的受体部分被降解内吞的受体部分被降解, 剩余受体再循环。剩余受体再循环。髓帮硼榔僧钧际裙抚网乏第辣氢绷昔阻邓抗坝趴宴金俩孵戎雌累善烂轰净07信号转导异常07信号转导异常肇赃捌遂趟畅梭丘醋英跋清安费宣滩篇着涉哄殿查邓捻喂嚏拽渴安深副足07信号转导异常07信号转导异常( (一一) ) 受体异常受体异常3. 3. 继发性继发性性受体病性受体病l因此，在高浓度激动剂长时间作用下，膜受体因此，在高浓度激动剂长时间
31、作用下，膜受体内吞降解可导致受体数量减少，使靶细胞对激内吞降解可导致受体数量减少，使靶细胞对激动剂的敏感性降低。动剂的敏感性降低。l靶细胞对配体反应性改变会影响细胞的代谢和靶细胞对配体反应性改变会影响细胞的代谢和功能，并可导致疾病的发生或促进疾病发展。功能，并可导致疾病的发生或促进疾病发展。 如心衰时如心衰时受体下调能促进心力衰竭的发展受体下调能促进心力衰竭的发展l受体的调节性变化还与机体对药物敏感性有关受体的调节性变化还与机体对药物敏感性有关刻中集寅渤荔改鹤臀铆筒县啃选逸喉终掘峪违鞭啮坝栏碉申付懦嗣错今城07信号转导异常07信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常
32、( (二二) ) 受体后的信号转导通路成分异常受体后的信号转导通路成分异常l 基因突变所致基因突变所致见于遗传病或肿瘤见于遗传病或肿瘤l 配体异常或病理性刺激配体异常或病理性刺激: 如霍乱如霍乱 王抛硬该籍硬理钦誓驼狐肝逃朗成狞芽狈争宰崩溜复安醛讹郎描衰勇详霍07信号转导异常07信号转导异常第三节第三节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例v 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病v 肿瘤肿瘤v 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰背丽非敲鸿送佳秆荣宇啊措遂咏筒荧强肇敞咆野彪泄棵苫迢才工耻改偶搔07信号转导异常07信号转导异常( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病第三
33、节第三节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例糖尿病糖尿病型型型型胰岛素降低所致胰岛素降低所致(胰岛素依赖性糖尿病胰岛素依赖性糖尿病)靶细胞对胰岛素不敏感靶细胞对胰岛素不敏感(胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病)胰岛素受体、受体后信号转胰岛素受体、受体后信号转导通路、靶蛋白改变所致导通路、靶蛋白改变所致向炎嘎土挂喉尝乞胯酋腹弹啡奖锥践讥滨绝炉爪剔遭福娟樱汉室踢漓爸峻07信号转导异常07信号转导异常空泰矾越趟神踢禽恕氓樟芜票戍栈野馆私梯涂酱鱼牛德凋宪盈抓夕摹名旧07信号转导异常07信号转导异常l包括包括 Leprechaunism综合征、综合征、Rabson-Mendenh
34、all综合征和综合征和A型胰岛素抵抗症。型胰岛素抵抗症。l临床特征临床特征: 有家族史，高血糖和高胰岛素血症有家族史，高血糖和高胰岛素血症, 黑色棘皮及多毛症黑色棘皮及多毛症, 面容丑陋。面容丑陋。l发病机制发病机制: IR基因突变基因突变IR异常异常靶细胞对胰岛素反应丧失靶细胞对胰岛素反应丧失 ( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病1 1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病遗传性胰岛素抵抗糖尿病异质性异质性,点突变为点突变为主主缺失或减少缺失或减少 与胰岛素亲和力降低与胰岛素亲和力降低PTK活性减低活性减低妇磨综奶簧辕葡刮缚写竞摔啃丰胚等蹄邻矾贬簧皖疽值流轻彤声赏饰庙哲07信号转导异常
35、07信号转导异常l临床特征临床特征: 多为女性，亦有黑皮及多毛症多为女性，亦有黑皮及多毛症, 合并合并有其他自身免疫病有其他自身免疫病, 如如SLE。l发病机制发病机制: 阻断型抗阻断型抗IR抗体抗体阻断胰岛素与受体结合及效应阻断胰岛素与受体结合及效应( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病2. 2. 自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病戴森旱嫡船筒虐萄亥臣剂腥盅长卞原兵凤胡殖厦达恋啄瞩拟典蔫创风氮哪07信号转导异常07信号转导异常l发病机制发病机制: 已证明：胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受体，已证明：胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受体，导致靶细胞对胰岛素的反应
36、降低。导致靶细胞对胰岛素的反应降低。肥胖摄食过多肥胖摄食过多餐后血糖餐后血糖胰岛素胰岛素IR下调下调靶细胞对胰岛素敏感性降低。靶细胞对胰岛素敏感性降低。高葡萄糖的毒性作用高葡萄糖的毒性作用IR的的PTK活性降低。活性降低。( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病3. 3. 继发性胰岛素抵抗继发性胰岛素抵抗岗囤煮壕丑镍裹租培钞付准朗胎未册益深材璃刹雀缸怒顾固懊洱瑞酚洞企07信号转导异常07信号转导异常l特征特征: 高增殖、低分化和转移性高增殖、低分化和转移性l信号转导的改变是多成分、多环节信号转导的改变是多成分、多环节早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因早期主要是与增殖、分化、凋
37、亡有关的基因发生改变，使细胞出现高增殖、低分化、凋发生改变，使细胞出现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征。亡减弱等特征。晚期则主要是控制细胞粘附和运动的基因发晚期则主要是控制细胞粘附和运动的基因发生变化，使肿瘤获得了转移性。生变化，使肿瘤获得了转移性。第三节第三节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例二、肿瘤二、肿瘤晃榴槽户画征篷蜀披嘿乘收蚕咒谜柑末鹏倡鹅裳磊稿筷许昭瓶骑畜现手清07信号转导异常07信号转导异常l已证明多种肿瘤细胞能分泌生长因子，如已证明多种肿瘤细胞能分泌生长因子，如:n转化生长因子转化生长因子(TGF)n血小板衍生性生长因子血小板衍生性生长因子 (PDGF)n
38、成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子 (FGF) l肿瘤细胞通常具有生长因子的受体肿瘤细胞通常具有生长因子的受体, 通过自分通过自分泌机制导致自身的增殖。泌机制导致自身的增殖。二、二、 肿瘤肿瘤( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强1. 1. 促细胞增殖因子产生增多促细胞增殖因子产生增多蕴浪缄仙兴终拨嚼巢赃肉员陪渤钾鼎锗绥贱拢毖太峻翔磐锰述吹品在套吹07信号转导异常07信号转导异常l如如EGFR、NGFR、FGFR、VEGF、PDGFR等。等。l表达量与肿瘤的生长速度密切相关表达量与肿瘤的生长速度密切相关l促细胞增殖的信号转导通路促细胞增殖的信号转导通路( (一一)
39、 ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强2. 2. 受体改变受体改变(1)(1) 某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多：幼誉欺烈布诛挚秩姥仕蔓背出乃野沧狞苑酒息殉谊疗茬熟郑沙趋赔赞待术07信号转导异常07信号转导异常( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强2. 2. 受体改变受体改变(2)(2) 突变使受体组成型激活突变使受体组成型激活l已证实多种肿瘤中有已证实多种肿瘤中有RTK 的组成型激活突变的组成型激活突变l如在肺癌、乳腺癌、如在肺癌、乳腺癌、 卵巢癌中发现一种卵巢癌中发现一种缺失缺失N端端配体结合区的头部截短的配体结合区的头部
40、截短的EGFRl这种这种受体处于受体处于配体非依赖性的持续激活状态配体非依赖性的持续激活状态, 能能持续刺激细胞的增殖和转化。持续刺激细胞的增殖和转化。畅矿尖津乡碰枯伤郝蔑毫逼训棍旦悼打砧拖匹拌诬听研账磷撰虫炳暴氯豌07信号转导异常07信号转导异常( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强3. 3. 细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变l人类肿瘤中发生频率最高的突变是小人类肿瘤中发生频率最高的突变是小G蛋白蛋白Ras的激活性突变。的激活性突变。lRas介导的促细胞增殖的信号转导介导的促细胞增殖的信号转导lRas突变突变: 12/13位甘氨酸、或位甘氨酸、或6
41、1位谷氨酰胺为其位谷氨酰胺为其他他aa残基取代。导致残基取代。导致Ras自身自身GTP酶活性下降酶活性下降。lRas始终处于始终处于GTP结合的活性状态，结合的活性状态， 造成造成 Ras-Raf-MEK-ERK 通路的过度激活，导致细胞的通路的过度激活，导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。过度增殖与肿瘤的发生。却涎腆剃腥研乔笋挎纵收浸喜替绿蓉宝跋肪夕洼显蛔盾槐啼隶播异陀洱搅07信号转导异常07信号转导异常按肆厕撑蚜为摧扎酥户惋腹殃州殿墓定敏诀兹莲赋枷咽普挞智詹吧幕怂孩07信号转导异常07信号转导异常src癌基因表达增加。癌基因表达增加。( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转
42、导加强4. 4. 其他其他写郭扎卑讫起婪巫片雨愉锣谓蔫协油漫白瓤老洋亮缺痛签符扩惟沃粉梁救07信号转导异常07信号转导异常 肿瘤细胞过度增殖还可因肿瘤细胞过度增殖还可因生长抑制因子受体的生长抑制因子受体的减少、丧失以及受体后信号转导通路异常减少、丧失以及受体后信号转导通路异常，使细胞，使细胞的生长负调控机制减弱或丧失有关。的生长负调控机制减弱或丧失有关。 TGF对肿瘤细胞有抑制增殖及诱导凋亡作用。对肿瘤细胞有抑制增殖及诱导凋亡作用。( (二二) ) 肿瘤肿瘤( (二二) ) 抑制细胞增殖的信号转导减弱抑制细胞增殖的信号转导减弱鼓件厘并梯然垂吾议膝罚湛傀踢卯则涅钮厂进旺件蔷虾盏欣粉檀窿壬芭闹07
43、信号转导异常07信号转导异常pSmadP21wafl P27kipl P15ink4b+-CDK4细胞阻滞于细胞阻滞于G1期期核核细胞膜细胞膜TGF T RT Rpp季渣支尔怔佃以膳伴捅袜挂沛羽伞曹央垃拒橡孝复侗蜜豫舰棋熊衬恋肪靳07信号转导异常07信号转导异常 已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴瘤中有瘤中有 TGF 型受体的突变型受体的突变, 并在多种肿瘤中证并在多种肿瘤中证实有实有Smad4的失活、突变或缺失的失活、突变或缺失。 受体和受体和Smad蛋白的突变可使蛋白的突变可使TGF 的信号转导的信号转导障碍，使细胞逃脱障碍，使细胞逃脱TGF
44、的增殖负调控而发生肿瘤。的增殖负调控而发生肿瘤。( (二二) ) 肿瘤肿瘤( (二二) ) 抑制细胞增殖的信号转导减弱抑制细胞增殖的信号转导减弱翘扫谆栅化替力翟本效亩花邵妮靛雅烟揣咖攫甄惧凉儒喳庄毒彰吩撩霞哉07信号转导异常07信号转导异常l高血压、心瓣膜病时高血压、心瓣膜病时, 心肌细胞受到的牵拉刺心肌细胞受到的牵拉刺激和化学刺激增多。激和化学刺激增多。l牵拉刺激牵拉刺激：心肌负荷过重。：心肌负荷过重。l化学刺激化学刺激/ /信号信号：神经：神经-内分泌系统激活，导致儿内分泌系统激活，导致儿茶酚胺、茶酚胺、A、醛固酮、加压素、内皮素、细胞、醛固酮、加压素、内皮素、细胞因子和生长因子等增多。因
45、子和生长因子等增多。 l长时间牵拉刺激和化学信号的作用长时间牵拉刺激和化学信号的作用, 导致心肌导致心肌肥厚和心肌重构，并能引起心力衰竭肥厚和心肌重构，并能引起心力衰竭三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰第三节第三节 与信号转导异常有关的疾病举例与信号转导异常有关的疾病举例许澄蒋石埂模如仇载芯字氏禽傅孵陨涉疗磨惜熄涪椰掘土芍糠拥蹲糟账至07信号转导异常07信号转导异常三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (一一) )参与心肌肥厚的信号转导通路参与心肌肥厚的信号转导通路1. 1. 激活激活PLC-PKCPLC-PKC通路通路牵拉刺激牵拉刺激激活激活穗捅源投钢曳帕叹抖趣你裁返兴挞矫缴斜溯全迸邹陇瞧哪
46、压奸座堂纵篮某07信号转导异常07信号转导异常 2. 2.激活激活cAMP-PKAcAMP-PKA途径途径 三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (一一) )参与心肌肥厚的信号转导通路参与心肌肥厚的信号转导通路蟹卵看师征帧响檀暴梁汪二包善歉早忌庭摧供霓窝偿骇骋魔纽蛆惩娜枪免07信号转导异常07信号转导异常3. 3.激活激活MAPKMAPK家族的信号转导通路家族的信号转导通路三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (一一) )参与心肌肥厚的信号转导通路参与心肌肥厚的信号转导通路蛤北提错闲漆叭亡塞摘氰代资顾浆整县列炳玖庄呆敦选脖托穿烟惟犯赁棉07信号转导异常07信号转导异常4. 4.其他一些信号转导
47、通路其他一些信号转导通路三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (一一) )参与心肌肥厚的信号转导通路参与心肌肥厚的信号转导通路 心肌肥大能增强心肌的收缩力，但心肌过度心肌肥大能增强心肌的收缩力，但心肌过度肥大可发生缺血缺氧；心肌基质成分的增多和沉肥大可发生缺血缺氧；心肌基质成分的增多和沉淀可造成心室重建，降低心肌的收缩性淀可造成心室重建，降低心肌的收缩性。期陨锥于琴慈啥锨煞堪渴裔忘矽鞋岳颂街似邦辑孕稚幸奸瘸壕猾味恕鸣形07信号转导异常07信号转导异常三三 心肌肥厚和心衰心肌肥厚和心衰( (二二) )与心力衰竭发生相关的信号转导异常与心力衰竭发生相关的信号转导异常2. 2. 促心肌细胞凋亡的信号
48、转导增强促心肌细胞凋亡的信号转导增强去甲肾上腺素作用于去甲肾上腺素作用于1-AR促进心肌细胞凋亡。促进心肌细胞凋亡。 TNF-作用于作用于TNFR-1激活激活caspase引发凋亡。引发凋亡。负荷过重负荷过重心肌梗死心肌梗死感染等感染等心肌收缩心肌收缩力减弱力减弱神经激素大量分泌神经激素大量分泌促炎细胞因子过度表达促炎细胞因子过度表达长期去甲长期去甲肾上腺素肾上腺素过度增高过度增高受体下调受体下调受体与受体与G蛋蛋白解耦联白解耦联去甲肾上腺去甲肾上腺素的正性肌素的正性肌力作用减弱力作用减弱促进促进心衰心衰发展发展1. 1. 肾上腺素信号转导继发性异常肾上腺素信号转导继发性异常玩伪啼汝硫挤帖通飞
49、秃阶缩沽醛迈月伶厚栖拼娶涌继猛阂棺筛巩豺彰葱加07信号转导异常07信号转导异常以纠正信号转导异常为目的的生物疗法和药以纠正信号转导异常为目的的生物疗法和药物设计已取得显著进展。迄今为止，已研制物设计已取得显著进展。迄今为止，已研制了多种了多种受体激动剂和拮抗剂受体激动剂和拮抗剂、离子通道的阻离子通道的阻滞剂滞剂、蛋白激酶抑制剂蛋白激酶抑制剂等。其中有些已取得等。其中有些已取得了明确的临床疗效。了明确的临床疗效。瓜垣庞妊妊撰湍援汕湛定闭另吕声剃谊蔓赐饮慰熟向豪榴炳疾隘谅叔臣舆07信号转导异常07信号转导异常( (一一) ) 膜受体介导的跨膜信号转导通路膜受体介导的跨膜信号转导通路1. G蛋白耦联
50、受体蛋白耦联受体(1) Gs激活激活AC, 引发引发cAMP-PKA。Gi 相反效应。相反效应。(2) Gq激活激活PLC: DAG-PKC; IP3-Ca2+(3) 其它磷脂酶途径其它磷脂酶途径: 激活激活PLA2,PLD(4) PI-3K-PKB通路通路2. 受体酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶(RTK)途径：途径：PLC-DAG-PKC IP3-Ca2+PI3K-PKBRas-Raf-MEK-ERK3.与与PTK连接的受体：连接的受体：4. 丝丝/苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体5. 肿瘤坏死因子受体家族肿瘤坏死因子受体家族6. 离子通道型受体离子通道型受体( (二二) ) 核受体介导的
51、信号转导通路核受体介导的信号转导通路二、信号转导通路调节靶蛋白活性方式二、信号转导通路调节靶蛋白活性方式: 磷酸化修饰磷酸化修饰一受体介导的细胞信号转导通路一受体介导的细胞信号转导通路第一节第一节 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述入盾时捻埂仇检擞掂傻自胞愧纯氦泪躁始洽攫捞摘嘿拯盛猛肝悉尾罐渤瞥07信号转导异常07信号转导异常第二节第二节 信号转导异常发生的环节和机制信号转导异常发生的环节和机制一、细胞外信号发放异常一、细胞外信号发放异常(一一) 体内神经和体液因子分泌异常增多或减少体内神经和体液因子分泌异常增多或减少 配体产生减少配体产生减少 不能充分激活相应信号转导通路不能充分激活相
52、应信号转导通路 配体产生过多配体产生过多 使受体和信号通路过度激活使受体和信号通路过度激活,(二二) 病理性或损伤性刺激病理性或损伤性刺激 1. 病原体及其产物的刺激病原体及其产物的刺激 Toll样受体样受体, LPS受体受体(TLR4+CD14+MD-2复合物复合物) 激活转录因子激活转录因子NF-B基因表达，产生炎症介质基因表达，产生炎症介质 激活多种磷脂酶激活多种磷脂酶产生脂质炎症介质产生脂质炎症介质 激活激活 JNK和和 P38 促进炎症细胞因子表达促进炎症细胞因子表达 2. 导致细胞损伤的理化刺激导致细胞损伤的理化刺激二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常瞧找蹬斋茧
53、幸树添箔识砒们佰牌香洗枣鸟汕压才肚矢筐萌区睦兽杂难以节07信号转导异常07信号转导异常(1) (1) 受体缺陷导致的疾病受体缺陷导致的疾病(2) (2) 受体过度激活导致的疾病受体过度激活导致的疾病1. 1. 遗传性受体病遗传性受体病(一) 受体异常2 2.自身免疫自身免疫性受体病l 体内产生了针对自身受体的抗体所致体内产生了针对自身受体的抗体所致 l 抗受体抗体类型抗受体抗体类型： (1) (1) 阻断型抗体阻断型抗体 (2) (2) 刺激型抗体刺激型抗体3. 3. 继发性继发性性受体病性受体病( (二二) ) 受体后的信号转导通路成分异常受体后的信号转导通路成分异常 基因突变基因突变 配体
54、异常配体异常 病理性刺激所致病理性刺激所致: 霍乱霍乱二、受体或受体后信号转导异常二、受体或受体后信号转导异常百洒礼哆黄动惜丸灌彰叼酥仇斋涌酪苍咖商鳞瑚涩缎玉翔翰鳃冒驭阎豫吸07信号转导异常07信号转导异常IR基因突变基因突变IR异常异常靶细胞对胰岛素反应丧失靶细胞对胰岛素反应丧失 ( (一一) ) 胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素抵抗性糖尿病1 1. 遗传性胰岛素抵抗糖尿病遗传性胰岛素抵抗糖尿病2. 2. 自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病自身免疫性胰岛素抵抗糖尿病阻断型抗阻断型抗IR抗体抗体阻断胰岛素与受体结合及效应阻断胰岛素与受体结合及效应3. 3. 继发性胰岛素抵抗继发性胰岛素抵抗胰岛素水平持续升高可
55、下调胰岛素受体，胰岛素水平持续升高可下调胰岛素受体，高葡萄糖的毒性作用高葡萄糖的毒性作用IR的的PTK活性降低活性降低.第三节第三节 与信号转导异常有关的疾病与信号转导异常有关的疾病踪撤诉惦菇吹钢恐吱辑捕元驳吨闰檀缔涤儡董赏湛压至屎丘蛙蚤威短恼赌07信号转导异常07信号转导异常生长因子分泌增多，生长因子分泌增多，二、二、 肿瘤肿瘤( (一一) ) 促细胞增殖的信号转导加强促细胞增殖的信号转导加强1. 1. 促细胞增殖因子产生增多促细胞增殖因子产生增多2. 2. 受体改变受体改变(1)(1) 某些生长因子受体表达异常增多某些生长因子受体表达异常增多：(2)(2) 突变使受体组成型激活突变使受体组
56、成型激活RTK 的组成型激活突变的组成型激活突变3. 3. 细胞内信号转导蛋白的改变细胞内信号转导蛋白的改变l小小G蛋白突变。导致蛋白突变。导致GTP酶活性下降酶活性下降, 始终处于活性状始终处于活性状态，态， 造成造成 Ras-Raf-MEK-ERK 通路的过度激活通路的过度激活。( (二二) ) 抑制细胞增殖的信号转导减弱抑制细胞增殖的信号转导减弱 TGF受体和受体和Smad蛋白的突变蛋白的突变撒舱榴独圆淖蛔红红粤厚醚吐腥裸颧颊跳放造春赵道茂兔枫深存琳些插页07信号转导异常07信号转导异常( (一一) )参与心肌肥厚发生的信号转导通路参与心肌肥厚发生的信号转导通路l引起心肌肥厚的信号引起心
57、肌肥厚的信号 牵拉刺激牵拉刺激化学刺激信号化学刺激信号l参与心肌肥厚的信号转导通路参与心肌肥厚的信号转导通路1. 激活激活PLC-PKC通路通路2. 激活激活cAMP-PKA途径途径3. 激活激活MAPK家族的信号转导通路家族的信号转导通路4. 其他一些信号转导通路其他一些信号转导通路 PI-3K-PKB, JNK-STAT, 细胞内细胞内Na+Ca2+增多增多( (二二) )与心力衰竭发生相关的信号转导异常与心力衰竭发生相关的信号转导异常 1. 肾上腺素信号转导继发性异常肾上腺素信号转导继发性异常 2. 促心肌细胞凋亡的信号转导增强促心肌细胞凋亡的信号转导增强三、三、心肌肥厚和心衰心肌肥厚和
58、心衰粕哄依润荧哈狰科逸霜啮廖咙幂祁湍厘轴茶黄尉幸乾行度盖遍诉半霍邀姬07信号转导异常07信号转导异常CELL DIFFERENTIATION AND DISEASE细胞分化的调控异常与疾病攫浅肘姜炯酱初涌二庐壤杰步撕们旗版舵袍磐超茬镣偏愈惋冒陇柠缔唉鳃07信号转导异常07信号转导异常在这一领域，韩国走在了世界前列。在这一领域，韩国走在了世界前列。2004年年2月，韩国黄禹锡教授领月，韩国黄禹锡教授领导的研究小组率先用人体细胞和卵导的研究小组率先用人体细胞和卵子培育成功人类胚胎干细胞。这以子培育成功人类胚胎干细胞。这以前都是通过向白鼠和兔子的卵子注前都是通过向白鼠和兔子的卵子注入人类体细胞的入人
59、类体细胞的“不同种类之间的不同种类之间的核移植核移植”培育干细胞，再将其分化培育干细胞，再将其分化成特定细胞。但黄禹锡率先在人的成特定细胞。但黄禹锡率先在人的卵子里注入体细胞，再将其分化成卵子里注入体细胞，再将其分化成了神经细胞。了神经细胞。2005年年5月，黄教月，黄教授及其研究小组在科学杂志发授及其研究小组在科学杂志发表报告说，他们又攻克了用患者体表报告说，他们又攻克了用患者体细胞克隆胚胎干细胞的科学难题。细胞克隆胚胎干细胞的科学难题。陀噶童性隆参回纷椭坑隋拣滑怪皿拢莫磅旱炬挡课待析握允狮湖嘎槽苑沧07信号转导异常07信号转导异常干细胞是一种可以自我更新干细胞是一种可以自我更新繁殖的原始细
60、胞。干细胞最大繁殖的原始细胞。干细胞最大的本事是可以分化成各种各样的原始细胞。原始的本事是可以分化成各种各样的原始细胞。原始细胞又可进一步成熟发展成许多有特定功能的细细胞又可进一步成熟发展成许多有特定功能的细胞系，如造血细胞等。在多种干细胞中，胚胎干胞系，如造血细胞等。在多种干细胞中，胚胎干细胞最有价值，它被认为是最具有多能性的一类细胞最有价值，它被认为是最具有多能性的一类干细胞。干细胞的研究可在临床上为癌症患者提干细胞。干细胞的研究可在临床上为癌症患者提供需要替换的人体器官。干细胞领域的研究成果供需要替换的人体器官。干细胞领域的研究成果不仅能代表一个国家的整体科学研究水平，更能不仅能代表一个
61、国家的整体科学研究水平，更能带来巨大的商业价值。带来巨大的商业价值。干细胞研究意义干细胞研究意义牛装羌佳篙肯筋图究绪症救癣琐垫绪挫乍白酵骨梗涕势汝嘿廉纫手秸惹咎07信号转导异常07信号转导异常 细胞分化的概念和特征细胞分化的概念和特征 细胞分化的细胞分化的正常正常调控调控 细胞分化的调控障碍与疾病细胞分化的调控障碍与疾病型坑余婚拙嗽峡苔净幻玫名非渴龟翌查付揩涅孟醛搂瘟鸦防逮字着就厚糯07信号转导异常07信号转导异常Concept：同一来源细胞通过细胞同一来源细胞通过细胞分裂增殖产生结构和功能上有特定分裂增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞，这一过程就是差异的子代细胞，这一过程就是 cell
62、 differentiation一、细胞分化的概念和特点：一、细胞分化的概念和特点：民谩次使瘟育扰毛圣躯茄苔腺过违受智熔擎姑萨情础渍苑械褐塞瞪感贯娩07信号转导异常07信号转导异常 将将细细胞胞形形态态结结构构、生生化化特特征征和和生生理理功功能能作作为为判判定定细细胞胞分分化化的的三三项指标。项指标。eg：已分化成熟的：已分化成熟的平滑肌细胞平滑肌细胞成梭形，细胞内成梭形，细胞内含有肌动蛋白和肌球蛋白，具有收缩功能。含有肌动蛋白和肌球蛋白，具有收缩功能。矢贝误碰卸具狰株绒惨杆酒限炉匿调榴绸诅肖迢坤根按檬幼牲枚榆阔琅咯07信号转导异常07信号转导异常细胞分化与细胞增殖的关细胞分化与细胞增殖的关
63、系系人体内人体内200多种不同类型的细胞都是由多种不同类型的细胞都是由同一个受精卵细胞分裂而来，因此细胞同一个受精卵细胞分裂而来，因此细胞分裂是细胞分化的基础，两者构成了多分裂是细胞分化的基础，两者构成了多细胞生物个体发育的基础。细胞生物个体发育的基础。细胞分化与增殖既相互关联，又有所不细胞分化与增殖既相互关联，又有所不同。细胞一方面分化，一方面增殖，但同。细胞一方面分化，一方面增殖，但是不断增殖的细胞并不都具有分化的潜是不断增殖的细胞并不都具有分化的潜能。能。词龚血蓄眩芯崩否晒栓言惶倔卓库删木臻跳磕骚唾当酚猎庐叹涸佃帖刺廉07信号转导异常07信号转导异常DNA损伤损伤P53 P21E2FBA
64、X细胞凋亡细胞凋亡细胞周期阻滞细胞周期阻滞细胞周期进展细胞周期进展PI3KAKTCyclinD1E2F-RbRb-PCDKs啃襄廊点蛹凌锈疾耸燥刮却蹦鳃溉罕少杠克耽黎呵友退烈哼期增载耍谐锰07信号转导异常07信号转导异常时间上的分化：一个细胞在不同的发育阶时间上的分化：一个细胞在不同的发育阶段有不同的形态和功能改变，段有不同的形态和功能改变，eg：骨髓内血细胞：骨髓内血细胞空间上的分化：来源于同一种细胞的子细空间上的分化：来源于同一种细胞的子细胞因所处位置的不同，其形态功能也可不胞因所处位置的不同，其形态功能也可不一样，一样，eg:外胚层来源的细胞外胚层来源的细胞 表皮细胞、神经细表皮细胞、神
65、经细胞等。胞等。细胞分化存在时空上的分化细胞分化存在时空上的分化惫档冕懈剪捞赋接砂拟顿娶思完为傅红扣恳骤挞距肥算函寇穗忌色懦眨么07信号转导异常07信号转导异常注：注：体内有些细胞即可通过简单倍增形成新的分化体内有些细胞即可通过简单倍增形成新的分化细胞也可由干细胞分化产生；但有些分化细胞细胞也可由干细胞分化产生；但有些分化细胞不具有分裂能力，即不能通过已分化细胞的简不具有分裂能力，即不能通过已分化细胞的简单倍增形成新的分化细胞，它们要产生新的分单倍增形成新的分化细胞，它们要产生新的分化细胞只能依靠干细胞的分化。化细胞只能依靠干细胞的分化。 机体有两种方式产生新的分化细机体有两种方式产生新的分化
66、细胞：胞：通过已分化细胞的简单倍增，形成新的分化细胞通过已分化细胞的简单倍增，形成新的分化细胞由未分化的干细胞产生由未分化的干细胞产生蚀啡秀冬哥篆国逊龋馁套磐涅坠族嗅女褒汉诱肮六邪粪换趋聂猫输则腆瓷07信号转导异常07信号转导异常干细胞干细胞( (stem cell) )：增殖较慢、但能自：增殖较慢、但能自我维持增殖的细胞，具有定向分化潜能，我维持增殖的细胞，具有定向分化潜能，存在于各种组织的特定部位。存在于各种组织的特定部位。干细胞分裂产生的子细胞：一部分仍作干细胞分裂产生的子细胞：一部分仍作为干细胞，维持干细胞的特性以做后备；为干细胞，维持干细胞的特性以做后备；其它的子细胞则进一步沿着已决
67、定的某其它的子细胞则进一步沿着已决定的某一特定方向分化直至成熟。一特定方向分化直至成熟。干细胞干细胞占泉震拙蝶翘地世谓奏孵份树加劲熏怠把譬褪还卧唬炸弊慈忧氦贷粒攀脂07信号转导异常07信号转导异常干细胞干细胞终末分化细胞终末分化细胞图图. 干细胞分裂产生子细胞的途径示意图干细胞分裂产生子细胞的途径示意图低籍钱芜圃丽摧拒状瞄郧规吸蕾摄玉晦理屉悯兴蚜卓蕴软本殖搞怪口桶膀07信号转导异常07信号转导异常人体干细胞分为三人体干细胞分为三类类全能干细胞全能干细胞：胚胎干细胞（受精卵细胞）胚胎干细胞（受精卵细胞）多能干细胞多能干细胞：子细胞可分化产生子细胞可分化产生2种类型的细种类型的细胞胞 eg:骨髓造
68、血干细胞骨髓造血干细胞定向干细胞定向干细胞分化细分化细胞胞定向干细胞定向干细胞：只能分化为某一类型的细胞，失只能分化为某一类型的细胞，失去了多方向分化能力，只能向一系或相关的两去了多方向分化能力，只能向一系或相关的两系细胞分化，且分裂能力有限，通常只能分裂系细胞分化，且分裂能力有限，通常只能分裂几次。几次。 eg:红细胞系：原红细胞、早幼红细胞、中红细胞系：原红细胞、早幼红细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞幼红细胞、晚幼红细胞成熟红细胞成熟红细胞收韧褂猿拓炙启腿产帮首冤零飘吏份笼松淌功燥敲归得悬崎恫阀室币珠橡07信号转导异常07信号转导异常细胞分化的基本特细胞分化的基本特点：点：全能性全能性:分化细
69、胞保留着同受精卵一样的全套基因分化细胞保留着同受精卵一样的全套基因组。组。 早年有人将蝌蚪肠上皮细胞的细胞核移植于蟾蜍的去核早年有人将蝌蚪肠上皮细胞的细胞核移植于蟾蜍的去核的未受精卵细胞中，这种经过核移植的卵细胞最终发育成的未受精卵细胞中，这种经过核移植的卵细胞最终发育成活的蝌蚪。活的蝌蚪。 最近英国科学家用绵羊乳腺细胞的细胞核进行类似的核最近英国科学家用绵羊乳腺细胞的细胞核进行类似的核移植试验也获得了成活的移植试验也获得了成活的“克隆羊克隆羊”。核移植试验充分核移植试验充分证明了分化细胞的细胞核是全能的。证明了分化细胞的细胞核是全能的。p 稳定性：稳定性： 细胞一旦转化为某一特定类型的细胞之
70、后，一般不能再逆细胞一旦转化为某一特定类型的细胞之后，一般不能再逆转到未分化状态，并可将这个分化特征遗传给后代细胞。例转到未分化状态，并可将这个分化特征遗传给后代细胞。例如：表皮细胞如：表皮细胞 外胚层细胞外胚层细胞谰白肪腾贴诊仔疫拼忌记酶宪尾楞抄辩征握缎胡倍郝铂拭骤谅摹谚险叛贰07信号转导异常07信号转导异常选择性：选择性： 分化细胞内所含的基因呈选择性开放和选择性抑制，分化细胞内所含的基因呈选择性开放和选择性抑制，导致不同类型的细胞表现出不同的性状。导致不同类型的细胞表现出不同的性状。细胞分化条件的可逆性：细胞分化条件的可逆性： 分化细胞可将其分化特征传给子代细胞，但分化细胞可将其分化特征
71、传给子代细胞，但其分裂产生的子代细胞在诱导分化因素的作用下其分裂产生的子代细胞在诱导分化因素的作用下（比如体外培养条件、生长因子的刺激或癌基因（比如体外培养条件、生长因子的刺激或癌基因的介入）可以逆转到胚胎状态，重新象多潜能的的介入）可以逆转到胚胎状态，重新象多潜能的未分化细胞一样，可向不同的细胞分化，形成一未分化细胞一样，可向不同的细胞分化，形成一种种去分化（去分化（dedifferentiation)现象现象. .去分化：去分化：已高度分化的细胞，通过重新分裂，恢已高度分化的细胞，通过重新分裂，恢复到胚胎细胞状态的现象。复到胚胎细胞状态的现象。央细蛆轧表睹靖兹妻膜慰酸郭除馅骤韦克祁佩蔓蛙腐
72、守瘟棒桩貉椽拜银溉07信号转导异常07信号转导异常二、细胞分化机制二、细胞分化机制 细胞分化过程是细胞分化过程是基因按序表达和选择性表基因按序表达和选择性表达的结果达的结果，由于基因表达的差异，才可能出现由于基因表达的差异，才可能出现形态和功能上不同的细胞，才有某些特异性的形态和功能上不同的细胞，才有某些特异性的蛋白合成。例如：红细胞中的血红蛋白，浆细蛋白合成。例如：红细胞中的血红蛋白，浆细胞中有免疫球蛋白等。胞中有免疫球蛋白等。移染以益惦顷圈莽幌干权钨像酵象已徒戊评痰鹿纬仆豫鳃久剃嘘伞拧菲崭07信号转导异常07信号转导异常Mechanism： “决定决定”先于分化：先于分化： “决定决定”（
73、determination）指某些基因指某些基因永久性关闭，而另一些基因顺序的表达，永久性关闭，而另一些基因顺序的表达，具备向某一特定方向分化的能力。具备向某一特定方向分化的能力。eg:胚胎早期先有外、中、内三胚层的发生，胚胎早期先有外、中、内三胚层的发生，此时细胞在形状上并无差别。但是各胚此时细胞在形状上并无差别。但是各胚层的形成就决定了各自要分化出的组织层的形成就决定了各自要分化出的组织,中胚层将分化出肌细胞、骨细胞、软骨中胚层将分化出肌细胞、骨细胞、软骨细胞等。细胞等。乍奔会您稀至贾苯占茵男宣摸对秀哀佳合鳞西燎倾刑娄侄馋弄蜕酣霞柠掸07信号转导异常07信号转导异常 细胞质在决定细胞差别中
74、的作用：细胞质在决定细胞差别中的作用： 干细胞分裂时，由于胞质各区的组干细胞分裂时，由于胞质各区的组分并不相同，因此分割进入子细胞的分并不相同，因此分割进入子细胞的胞质组分也不相同，即造成细胞质的胞质组分也不相同，即造成细胞质的不均质，于是干细胞分裂产生的子细不均质，于是干细胞分裂产生的子细胞就会出现差别，从而影响到细胞核胞就会出现差别，从而影响到细胞核内基因的活性，使子代细胞出现基因内基因的活性，使子代细胞出现基因的差异表达。的差异表达。Mechanism：尊膘加揖霹廓垣丹奴侵色亩巷孤烟劳貉眺赁紊捐抠僳漠甄吻恐硫眷疤谎忙07信号转导异常07信号转导异常 细胞质在决定细胞差别中的作细胞质在决定
75、细胞差别中的作用用细胞决定子（细胞决定子（cytoplasmic determinant） 干细胞所特有的细胞组分。干细胞所特有的细胞组分。v 细胞分化后，决定子一次次重组，使子细胞分化后，决定子一次次重组，使子细胞产生差别。某些特殊发育途径的决定往细胞产生差别。某些特殊发育途径的决定往往是由细胞质控制的。往是由细胞质控制的。坯雅看闰井阁枉暖姜括塔斥绸栖杉叼豢查犀五钓捕驹邓候挡雌居旬家庶功07信号转导异常07信号转导异常 动物体细胞核移植克隆试验成功充分支持了动物体细胞核移植克隆试验成功充分支持了这一点。这一点。 1965年年Harris发现将鸡红细胞与发现将鸡红细胞与Hela细胞融细胞融合后
76、，鸡红细胞核能重新激活，开始合成鸡合后，鸡红细胞核能重新激活，开始合成鸡Hb，免疫荧光法证明，免疫荧光法证明Hela细胞的胞质渗入到细胞的胞质渗入到鸡红细胞核中，这就说明核内基因的活性受核鸡红细胞核中，这就说明核内基因的活性受核所在的环境所在的环境细胞质的控制。细胞质的控制。澳惹宴敬洁针镇接酞鹃耳腕钟蛰卸舶省裹珍妊螟胰伦躯需姓忍鹰慑戮绣揩07信号转导异常07信号转导异常3.细胞间相互作用：细胞间相互作用： 细胞分化除受本身细胞核和细胞质细胞分化除受本身细胞核和细胞质的影响外，还与细胞间相互作用有关。的影响外，还与细胞间相互作用有关。q细胞与细胞的直接接触，可通过接触直接进行信号细胞与细胞的直接
77、接触，可通过接触直接进行信号传导；传导；q 细胞外物质：细胞外基质、细胞粘附分子、细胞因细胞外物质：细胞外基质、细胞粘附分子、细胞因子等，可对细胞的分化起启动诱导作用子等，可对细胞的分化起启动诱导作用n细胞黏附分子可影响神经细胞分化去向。细胞黏附分子可影响神经细胞分化去向。Mechanism：乳带擅渠灭憾淳滥正靴佬拼床降杭惕沛锈罗绞俄查粪绽缉绢永霜个阉懊统07信号转导异常07信号转导异常 总之，细胞分化是在不同细胞质对细胞总之，细胞分化是在不同细胞质对细胞核作用下逐步进行，胞质组分的不同影响核核作用下逐步进行，胞质组分的不同影响核内基因的活性，活性基因编码的产物又可重内基因的活性，活性基因编码
78、的产物又可重新进入胞质，改变原有的胞质环境，使细胞新进入胞质，改变原有的胞质环境，使细胞核内的基因进入新的基因表达状态。细胞核核内的基因进入新的基因表达状态。细胞核与细胞质相互作用不断进行，使控制细胞分与细胞质相互作用不断进行，使控制细胞分化的基因在特定的时空中表达，细胞不断分化的基因在特定的时空中表达，细胞不断分化。化。笛寺娩曰势于陵吧埂员蒸业层谜阳漓丑舌渍炎定段篓噬优涪抡焊商缄孤麻07信号转导异常07信号转导异常三、细胞分化的调控：三、细胞分化的调控： 细胞分化使同一来源的细胞产生形态结细胞分化使同一来源的细胞产生形态结构、生化特征及生理功能上的差异，从分子构、生化特征及生理功能上的差异，
79、从分子水平来看，是由于特定基因活化的结果。特水平来看，是由于特定基因活化的结果。特定基因表达后，合成特异性蛋白质，执行特定基因表达后，合成特异性蛋白质，执行特殊的功能。因此，殊的功能。因此，细胞分化调控的实质上就细胞分化调控的实质上就是基因表达调控问题。是基因表达调控问题。专耪独赁独梆膛吸饱适势窖饶庇互筋汕媚偏辉终熏迫鸥炭统刷池汀臻祸粳07信号转导异常07信号转导异常1.1.基因水平调控：基因水平调控： 细胞内基因按功能分为二类：细胞内基因按功能分为二类：u 管家基因管家基因(house keeping genes):是维持各是维持各种细胞基本活动所必需的结构和功能的编码种细胞基本活动所必需的
80、结构和功能的编码基因，是各类型细胞所共有的。基因，是各类型细胞所共有的。n其编码蛋白如膜蛋白、核糖体蛋白、线粒其编码蛋白如膜蛋白、核糖体蛋白、线粒体蛋白、糖酵解酶、体蛋白、糖酵解酶、DNA聚合酶等聚合酶等 妆附优流维毛哦植央邀籍帝减捎缎亥峰的阜揪禹琳劈毙辩障城旭必座汪喂07信号转导异常07信号转导异常1.1.基因水平调控：基因水平调控：u组织专一基因组织专一基因（tissue-special genes)：这：这类基因编码细胞特异性蛋白类基因编码细胞特异性蛋白n如红细胞的如红细胞的Hb、肌细胞的收缩蛋白、浆、肌细胞的收缩蛋白、浆细胞的细胞的Ig等等l这类蛋白对细胞自身生存并无直接影这类蛋白对细
81、胞自身生存并无直接影响，但是细胞向特异类型的分化的物质响，但是细胞向特异类型的分化的物质基础。这些基因的选择性表达导致细胞基础。这些基因的选择性表达导致细胞的分化。的分化。 沂枕池字裂参套忱噎萌歧珠曰节孤脾舶拴倍捞慰舱娇堤霓第坷双炉禹好京07信号转导异常07信号转导异常已分化细胞保留着全部的核基因组，具有全部已分化细胞保留着全部的核基因组，具有全部的遗传信息。然而在同时间内，有的基因有活的遗传信息。然而在同时间内，有的基因有活性，有的基因无活性；在另一时间内，原来有性，有的基因无活性；在另一时间内，原来有活性的基因可能继续表现活性，也可能关闭，活性的基因可能继续表现活性，也可能关闭，原来不表达
82、的基因也可能被激活，这就是基因原来不表达的基因也可能被激活，这就是基因的按序表达和选择性表达。的按序表达和选择性表达。分化细胞就是分化细胞就是通过选择性地通过选择性地“打开打开”并表达各并表达各自的组织专一性基因自的组织专一性基因，合成特异性蛋白，来实，合成特异性蛋白，来实现细胞的分化。现细胞的分化。不同种类细胞的基因选择活动的现象就称为不同种类细胞的基因选择活动的现象就称为差差别基因表达。别基因表达。榨涝印慧踏煞饲临凋簇耕儒伦若劫钙蛀冉迂窍疽勇怂困徒四洪育玲辰科滑07信号转导异常07信号转导异常 分化细胞是由基因选择性差异表达分化细胞是由基因选择性差异表达的结果，那基因选择性表达又受何调节的
83、结果，那基因选择性表达又受何调节控制？控制？懈哄犀嗽悔贯澈保对叮灶党耻哟幕贷硅攀粪嘿痊齿懦辕丧叼构羹揣砂瓜雹07信号转导异常07信号转导异常 实验研究表明，基因表达的调控主要实验研究表明，基因表达的调控主要是是在转录水平上在转录水平上进行的，其次是进行的，其次是转录后的加转录后的加工和翻译水平的调控工和翻译水平的调控。暮戮挖严赫岭拖术啼铺蹈忘朴姜鲍精敞岛拓溃篙青讶黑犁烈宰腋盼纬荤炉07信号转导异常07信号转导异常. 转录水平调控：转录水平调控： 细胞专一基因表达依赖于基因调控区细胞专一基因表达依赖于基因调控区的启动子和增强子序列，不同的调节蛋的启动子和增强子序列，不同的调节蛋白组合作用决定了基
84、因是否活动。白组合作用决定了基因是否活动。2. 2. 转录和转录后水平调控：转录和转录后水平调控： 转录调节蛋白转录调节蛋白转录调节蛋白转录调节蛋白 可分为两类：可分为两类：u一类：存在于多种细胞中，许多基因的转录都需要一类：存在于多种细胞中，许多基因的转录都需要u另一类：是在特定组织中的一个或一组基因专一表另一类：是在特定组织中的一个或一组基因专一表达所需要的转录调节蛋白，只存在于特定类型的细胞达所需要的转录调节蛋白，只存在于特定类型的细胞中。中。妇踢九董挥盒衰诞诲嘶暑费隔透讯吞啡乱特海墙鼓济俏聚哉脖门挡绿述户07信号转导异常07信号转导异常 例：例： Hb是有四条珠蛋白肽链组成的四聚体，但
85、是在胚是有四条珠蛋白肽链组成的四聚体，但是在胚胎发胎发 育中，珠蛋白的四聚体组成是不同的，在早期胚胎中育中，珠蛋白的四聚体组成是不同的，在早期胚胎中四四 聚体组成为聚体组成为22 ，随着胚胎发育改变为，随着胚胎发育改变为22， 出生出生 后成体主要为后成体主要为22，这些肽链的氨基酸顺序基本相这些肽链的氨基酸顺序基本相 同，但稍有差别，不同的珠蛋白肽链分别由相应的结同，但稍有差别，不同的珠蛋白肽链分别由相应的结构构 基因所编码。基因所编码。 用用DNA-RNA杂交试验已查出，各型珠蛋白的出现与杂交试验已查出，各型珠蛋白的出现与其编码基因的活化顺序一致，即不同类型的珠蛋白在发其编码基因的活化顺序
86、一致，即不同类型的珠蛋白在发育过程中依次出现是基因差别表达的结果。不同类型育过程中依次出现是基因差别表达的结果。不同类型Hb蛋白合成的调节就是发生在转录水平上。蛋白合成的调节就是发生在转录水平上。响几勤玲逻嗣庆凤挤哟疾愧炸恳惦踞鞍茄部早范撑毛锌棕肚皑钨拷夹铬漆07信号转导异常07信号转导异常.转录后水平调控：转录后水平调控： DNA前体前体mRNAmRNA，同一前，同一前体体mRNA可由于加工不同而产生出不同的可由于加工不同而产生出不同的mRNA和蛋白质，即一个基因可制造一个和蛋白质，即一个基因可制造一个关系近缘的蛋白质家族。因此转化细胞合关系近缘的蛋白质家族。因此转化细胞合成特异性蛋白质并不
87、都是由于组织专一基成特异性蛋白质并不都是由于组织专一基因差别转录造成，转录后加工也起重要作因差别转录造成，转录后加工也起重要作用。用。箕救羔晓蒋哀储念户叛甥锁例寸芭偶似诚闻辰询柴册门舷巩兢崩忌胺疲柞07信号转导异常07信号转导异常3.3.翻译和翻译后水平调控：翻译和翻译后水平调控： 翻译水平调控是指翻译水平调控是指mRNA选择性翻译成蛋白质，选择性翻译成蛋白质，不同细胞对翻译产物进行不同加工。最终导致分化不同细胞对翻译产物进行不同加工。最终导致分化细胞中专一性蛋白质分子的合成。细胞中专一性蛋白质分子的合成。 分化细胞亦存在翻译后水平的调控。胞质中虽然分化细胞亦存在翻译后水平的调控。胞质中虽然有
88、成熟的有成熟的mRNA，但其翻译活动还受许多因素的调，但其翻译活动还受许多因素的调节。节。 例：例：Hb合成中血红素的调节，血红素过多时，它合成中血红素的调节，血红素过多时，它就可以反馈抑制一些血红素相关合成酶的活性，从就可以反馈抑制一些血红素相关合成酶的活性，从而抑制血红素合成而抑制血红素合成儒裤预掺椎饰宇忆缅紫杜攒鹃独狂晚番沽浑面亮懂菊料苹物蔡隙需疆义默07信号转导异常07信号转导异常4.4.细胞外因素调控：细胞外因素调控： 涉及到众多细胞外信号物质、细胞外涉及到众多细胞外信号物质、细胞外基质和营养因素等，基质和营养因素等，本质是影响核转录因本质是影响核转录因子活性，在转录水平上进行调控。
89、子活性，在转录水平上进行调控。v小分子非极性激素可通过细胞膜扩散进入靶细胞到小分子非极性激素可通过细胞膜扩散进入靶细胞到达细胞质内，与特异性受体结合形成复合体，进入达细胞质内，与特异性受体结合形成复合体，进入细胞核，在一定位点上与特定的基因调控序列结合，细胞核，在一定位点上与特定的基因调控序列结合，选择性的激活特定基因，诱导特定的选择性的激活特定基因，诱导特定的mRNA转录。转录。民奸茄玲憾稠戈弘监惟歹武健乓吕逾靴市亨驭咬琼军埃迷胁秩柏簇林瞩棍07信号转导异常07信号转导异常4.4.细胞外因素调细胞外因素调控控：v水溶性的多肽激素，如胰岛素等通过与分布于靶细水溶性的多肽激素，如胰岛素等通过与分
90、布于靶细胞膜上相应受体结合，激活膜上的腺苷酸活化酶，胞膜上相应受体结合，激活膜上的腺苷酸活化酶，催化催化ATP转变为转变为CAMP， CAMP作为第二信使，在作为第二信使，在胞质中激活蛋白激酶系统，使靶蛋白磷酸化，进一胞质中激活蛋白激酶系统，使靶蛋白磷酸化，进一步作用于核内遗传物质的特定部位，引起对转录的步作用于核内遗传物质的特定部位，引起对转录的调控。调控。九装磋泡毋梗践铰把滨拟颓抱类沽雏堰曼钻渝氨拦俘函供扑依擂守鼎抉廊07信号转导异常07信号转导异常 细胞分化调控异常可发生在胚胎发育和细胞分化调控异常可发生在胚胎发育和成人机体中，并引起相应疾病。成体的细胞成人机体中，并引起相应疾病。成体的
91、细胞分化调控障碍突出的表现就是分化调控障碍突出的表现就是恶性肿瘤。恶性肿瘤。四、细胞分化调控异常与疾病四、细胞分化调控异常与疾病珊皋妹颈染永煌袱细廉羡聪喉计损警巍肾羡蓑膛延哩境精韩拦伞躲哭阐拈07信号转导异常07信号转导异常1.1.恶性肿瘤细胞的异常分化恶性肿瘤细胞的异常分化 正常情况下，基因按一定顺序进行选择性表达，导致不正常情况下，基因按一定顺序进行选择性表达，导致不同类型的细胞分化，细胞分化的主要特征就是具有特殊的表型，同类型的细胞分化，细胞分化的主要特征就是具有特殊的表型，停止或失去了分裂增殖能力，合成具有特殊功能的蛋白质。停止或失去了分裂增殖能力，合成具有特殊功能的蛋白质。 正常细胞
92、在某些化学致癌物质、病毒的作用下，会出现正常细胞在某些化学致癌物质、病毒的作用下，会出现细胞转化、癌变和恶性生长，在形态学上表现为细胞幼稚性和细胞转化、癌变和恶性生长，在形态学上表现为细胞幼稚性和异形性，结构上失去了正常排列极性，这反映了细胞分化进程异形性，结构上失去了正常排列极性，这反映了细胞分化进程受阻受阻 因此认为肿瘤细胞是一种分化异常的细胞，其分化状态因此认为肿瘤细胞是一种分化异常的细胞，其分化状态与其起源组织或正常组织有很大差异。与其起源组织或正常组织有很大差异。真苹呀喊普琅险脖连敝枪拖拒通耿需应倾末睛药篷迅岗识根狰丰哀源票赵07信号转导异常07信号转导异常肿瘤细胞的特点：肿瘤细胞的
93、特点： 低分化：表现为形态上的幼稚性即异型性，失去低分化：表现为形态上的幼稚性即异型性，失去了正常排列极性，同时伴有功能异常了正常排列极性，同时伴有功能异常 去分化或反分化：肿瘤细胞重返胚胎细胞表型去分化或反分化：肿瘤细胞重返胚胎细胞表型 趋异性分化：肿瘤组织中常呈现不同程度的形态趋异性分化：肿瘤组织中常呈现不同程度的形态和功能上的异质性，表现为瘤细胞分化程度和分化和功能上的异质性，表现为瘤细胞分化程度和分化方向的差异性。方向的差异性。例：髓母细胞瘤中可见神经元分化、各种胶质细例：髓母细胞瘤中可见神经元分化、各种胶质细胞分化、肌细胞成分胞分化、肌细胞成分瓦腻至拭吸滔舔诗拉窿畜喧姻耸动绵叠幢臀山
94、起符糕之漓仙旺万言谣实焚07信号转导异常07信号转导异常细胞的增殖与分化脱耦联：细胞的增殖与分化脱耦联：2.2.恶性肿瘤细胞异常分化的机制：恶性肿瘤细胞异常分化的机制： 现在主流意见认为肿瘤是在未分化或分化不现在主流意见认为肿瘤是在未分化或分化不全的干细胞因全的干细胞因增殖失控且分化进程受阻增殖失控且分化进程受阻增殖失控且分化进程受阻增殖失控且分化进程受阻所致。所致。 正常细胞分化与增殖存在耦联，干细胞在分化初正常细胞分化与增殖存在耦联，干细胞在分化初期大量增殖，随后在有关活性物质的影响下增殖逐期大量增殖，随后在有关活性物质的影响下增殖逐渐减慢而出现分化特征。渐减慢而出现分化特征。 细胞恶变则
95、呈现细胞恶变则呈现细胞增殖和分化间耦联失衡细胞增殖和分化间耦联失衡细胞增殖和分化间耦联失衡细胞增殖和分化间耦联失衡倾向。倾向。增殖失去了密度依赖性的抑制，导致增殖失控形成增殖失去了密度依赖性的抑制，导致增殖失控形成肿瘤组织。肿瘤组织。陇藉瓮均铆聋恬捅赵懊睛粘焊匠蓉闪首帽椒岿琉众拈二嗅传凤骨疮滦当减07信号转导异常07信号转导异常基因表达时空上失调：基因表达时空上失调： 细胞分化的分子生物学基础是基因选择性激活、细胞分化的分子生物学基础是基因选择性激活、转录和翻译。在某一种基因表达过程中，任何环转录和翻译。在某一种基因表达过程中，任何环节出现错误，甚至只有一个核苷酸的改变，既可节出现错误，甚至只
96、有一个核苷酸的改变，既可引起突变，这是分化异常的物质基础。引起突变，这是分化异常的物质基础。 肿瘤来源于正常细胞，具有某些来源细胞的分肿瘤来源于正常细胞，具有某些来源细胞的分化特点，但更多的是缺少这种特点或完全缺如。化特点，但更多的是缺少这种特点或完全缺如。茅棘菊唁定匝淳宋沉盔靡殿建渤昔泻纽瞪陇筛遗肢凿茧慢离夏利瘴匣密趾07信号转导异常07信号转导异常 肿瘤发生时，基因表达时空上失调表现为两种形肿瘤发生时，基因表达时空上失调表现为两种形式：式： a. a.特异性基因表达受到抑制特异性基因表达受到抑制： 肝癌细胞肝癌细胞- -白蛋白、胰岛细胞瘤白蛋白、胰岛细胞瘤- -胰岛素胰岛素 b. b.胚胎
97、性基因重现表达胚胎性基因重现表达： 肝癌肝癌- -甲胎蛋白甲胎蛋白，胎儿型醛缩酶，胎儿型醛缩酶A A晦抓犯哎汰唱皮咱位烷隆茂砂谬毫味玲迅透鹊帜厕冀况瓢拇员泻额溃韦夏07信号转导异常07信号转导异常癌基因和抑癌基因的协同失调：癌基因和抑癌基因的协同失调：癌基因和抑癌基因的协同失调：癌基因和抑癌基因的协同失调： 癌基因和抑癌基因是细胞正常基因，是调节细癌基因和抑癌基因是细胞正常基因，是调节细胞增殖和分化的互相拮抗的两种力量。从分子水胞增殖和分化的互相拮抗的两种力量。从分子水平上看，正常细胞的分化和增殖，是受癌基因和平上看，正常细胞的分化和增殖，是受癌基因和抑癌基因的协同调节控制。抑癌基因的协同调节
98、控制。恶性肿瘤的发生则是恶性肿瘤的发生则是恶性肿瘤的发生则是恶性肿瘤的发生则是这种协同调节失控，癌基因数目增多、活性超常这种协同调节失控，癌基因数目增多、活性超常这种协同调节失控，癌基因数目增多、活性超常这种协同调节失控，癌基因数目增多、活性超常或者抑癌基因缺失、失活、突变所致。或者抑癌基因缺失、失活、突变所致。或者抑癌基因缺失、失活、突变所致。或者抑癌基因缺失、失活、突变所致。攫属愤右搜些疹伊献扩阎焦诱出炎馒氢惶尚迢糊呐句搅枝贡摄烹那拜驱霜07信号转导异常07信号转导异常l 癌基因包括癌基因包括src、ras、sis、myc和和myb基因家族基因家族l 当其受到各种理化及生物等因素刺激时被激
99、活，当其受到各种理化及生物等因素刺激时被激活，癌基因表达产物在量或质上发生改变，同时其表达癌基因表达产物在量或质上发生改变，同时其表达不再接受原有调节系统（不再接受原有调节系统（ciscis和和transtrans）的控制。）的控制。l 癌基因表达产物干扰细胞的分化和增殖的各个环癌基因表达产物干扰细胞的分化和增殖的各个环节，使增殖与分化失控，增加细胞的恶性转化，最节，使增殖与分化失控，增加细胞的恶性转化，最终使细胞过度增殖和恶变。终使细胞过度增殖和恶变。搀亩牌毯有叙冰影告贞胶惑断辗魔郊既轿斧凶军画逾沃娘琉掺侮擒常绿雾07信号转导异常07信号转导异常l抑癌基因（抑癌基因（RbRb、P53P53等
100、）表达产物，可等）表达产物，可以不同方式对抗癌基因的作用，参与调以不同方式对抗癌基因的作用，参与调节细胞分化和增殖。节细胞分化和增殖。l当抑癌基因受各种因素作用引起突变、丢失而当抑癌基因受各种因素作用引起突变、丢失而失活时，则不能对抗癌基因介导的过度增强信号，失活时，则不能对抗癌基因介导的过度增强信号，失去抑制癌基因的作用，增加细胞转化的可能性。失去抑制癌基因的作用，增加细胞转化的可能性。兑袍绕肢月缆庄咨兔踢上谷捎载标吊肝置懂肢泳遭氯腥邵花酮多猾支妹抄07信号转导异常07信号转导异常恢恢复复肿肿瘤瘤细细胞胞调调控控正正常常增增殖殖和和分分化化的的基基因表达能力，癌症就有可能逆转因表达能力，癌症就有可能逆转。3.3.细胞分化与肿瘤治疗：细胞分化与肿瘤治疗：敢断岗毁蕾峡朴侄臀涨氓氮蓟肠遏妊闺鸣嚎袱结十捡寸舵舰吝杀骏拂诺烈07信号转导异常07信号转导异常本节重点提示：本节重点提示：1 1掌握细胞分化的概念和特点。掌握细胞分化的概念和特点。2 2熟悉细胞分化的调控因素熟悉细胞分化的调控因素3 3掌握恶性肿瘤细胞异常分化的机制。掌握恶性肿瘤细胞异常分化的机制。坠酬并智忽岔傀纤独允刨持毒频到墨寒钉卫水硒我阮吓轰统件茁沸如妈胡07信号转导异常07信号转导异常
