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1、白介素6（IL-6）在炎症、脓毒症预警及新生儿败血症等妇幼疾病中的临床应用1IL-6分子结构vIL-6小分子多肽，有四个小分子多肽，有四个 -螺旋构成，螺旋构成，184个氨基酸构成，相对分个氨基酸构成，相对分子量子量26KD。IL-6: 多来源多来源 多作用多作用IL-6PC12 细胞胞CRPFibrinogenSAAetc.骨髓瘤骨髓瘤细胞胞系膜系膜细胞胞肝肝细胞胞神神经细胞分化胞分化角化角化细胞胞B 细胞胞Ig 产生生T 细胞胞分化分化B 细胞胞T细胞胞 表皮角化表皮角化细胞胞系膜系膜细胞胞单核核细胞胞 内皮内皮细胞胞成成纤维母母细胞胞巨噬巨噬细胞胞合胞体滋养合胞体滋养层细胞胞巨核巨核细胞
2、胞血小板血小板产生生破骨破骨细胞胞激活激活造血肝造血肝细胞胞多向多向细胞集落胞集落形成形成细胞胞Naka T, et al. Arthritis Res 2002; 4(Suppl 3):S233S242.增殖增殖小强小强IL-6生物学功能 通过通过IL-6受体和受体和gp130作用于不同的靶细胞发挥多种生物调节作用作用于不同的靶细胞发挥多种生物调节作用 体循环中半衰期最长的前炎症介质，体循环中半衰期最长的前炎症介质，激活时间快速，半衰期约激活时间快速，半衰期约1小时小时 IL-6的生物学作用的生物学作用 IL-6 诱导肝脏诱导肝脏CRP的产生和释放的产生和释放 IL-6诱导诱导PCT的产生的
3、产生 炎症、脓毒症的早期敏感性炎症、脓毒症的早期敏感性“警示警示”标志物标志物 随着疾病的进展，随着疾病的进展，IL-6水平逐渐升高水平逐渐升高 IL-6参与多种临床疾病的病理过程，包括细菌感染、新生儿败血症、参与多种临床疾病的病理过程，包括细菌感染、新生儿败血症、呼吸系统衰竭、系统性红斑狼疮、肠炎、心血管疾病、类风湿性关节呼吸系统衰竭、系统性红斑狼疮、肠炎、心血管疾病、类风湿性关节炎等疾病炎等疾病IL-6与炎症与炎症非特异性的炎症标志物非特异性的炎症标志物体循环中半衰期最长的前炎症介质，激活时间快速，半衰期约1小时;IL-6是一种炎症因子，是炎症介质网络的关键成分，在炎症反应中起重要作用；I
4、L-6的产生要早于CRP和PCT；IL-6诱导产生CRP和PCT；IL-6与炎症和脓毒症的严重程度成正比。炎症发生时，IL-6率先升高 细菌感染后，不同炎症标志物的动力学变化 IL-6是一种炎症因子,是炎症介质网络的关键成分;炎症反应发生后，IL-6率先生成，产生后诱导产生CRP和降钙素原（PCT）生成;研究显示，细菌感染后IL-6迅速升高，PCT在2h后增加，而CRP在6h后才迅速增加Konrad Reinhart, Michael Meisner, Frank M. Brunkhorst. Markers for Sepsis Diagnosis: What is Useful? Crit
5、 Care Clin , 2006,22:503519细菌感染血培养内皮功能紊乱灌注功能紊乱凝血功能紊乱组织缺氧急性器官衰竭体温升高心率加快呼吸频率加速白细胞数升高临床指征与全身炎症反应综合症（SIRS）相似：非非特特异异指指标标与与SIRS一一致致培养培养鉴定及药敏鉴定及药敏 报告报告金标准金标准检测阳性率不高检测阳性率不高微生物培养时间长微生物培养时间长临床常用实验室指标血常规（血常规（WBC计数计数） : :优点：可检项目多，成本低廉，技术成熟，临床认知广泛，缺点：缺乏敏感性和特异性缺乏敏感性和特异性，不同微生物感染时白细胞计数可以升高、降低甚至缺乏；正常值范围过宽(4-10x109)、
6、模糊CRP：优点：敏感度较高，目前临床常用于感染因素阴性排除感染因素阴性排除，局部感染时， CRP是一个重要的指标。缺点：作为一种急性时相蛋白,在任何组织损伤和感染的急性期均可升高,除细菌感染外,病毒感染、慢性炎症反应、梗死、急性创伤或手术、烧伤、免疫复合物沉淀等均可使 CRP升高。CRP峰值高低与组织损伤的破坏程度有关,仅在感染的急性期与感染有较好的相关性。特异性较低。特异性较低。8 脓毒症由感染或高度疑似感染引起的SIRS（全身炎症反应综合征）脓毒症的发病率急剧上升，28天死亡率高达80%脓毒症的死亡率与及时诊断正确治疗的时间密切相关目前的诊断标准主要依据临床症状和体征，缺少一定的特异性血
7、培细菌养至少需要48-72小时，超过40%的假阴性IL-6的出现为脓毒症更早、更准确的诊断提供依据脓毒症的进展和死亡率脓毒症的进展和死亡率-时间相关性时间相关性感染感染/外伤外伤 SIRS 脓毒症脓毒症 重度脓毒症重度脓毒症/ 脓毒症休克脓毒症休克28 天死亡率天死亡率 10%20% 40% 高达高达 80%SIRSSIRS + 脓毒症脓毒症 + 器官功能不全局部炎症减少脓毒症的死亡率重在早诊早治减少脓毒症的死亡率重在早诊早治IL-6的的临床意床意义一 、 IL-6诊断炎症及感染性疾病的临界值American College of Chest Physicians/Society of Cri
8、tical Care Medicine Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.Crit Care Med 1992,20,864-874L. Bender, J. Thaarup, K. Varming, H. Krarup,S. Ellermann-Eriksen & F. Ebbesen. Early and late markers for the detection of early-onset neonatal seps
9、is. Dan Med Bull 2008;55:219-23IL-6的含量临床应用建议7pg/mL表明可能存在炎症或其它感染7-150pg/mL表明存在轻微炎症或轻微的感染150-250pg/mL提示有一般细菌感染或全身性炎症反应250pg/mL提示可能是脓毒症白介素白介素6（IL-6）的临床意义）的临床意义细菌感染导致IL-6升高的水平显著高于非细菌感染感染与非感染急性坏死性胰腺炎患者，不同时间IL-6水平的差异不同炎症性疾病，IL-6的含量具有显著性差异；细菌感染导致IL-6升高的水平显著高于非细菌感染；IL-6的水平随炎症和感染严重程度的增加逐渐升高；通过测定血中IL-6水平对评估病情
10、严重程度及判断预后有重要意义Florence C. Rich, Bernard P. Cholley, Marie-Josphe, et al. Inflammatory cytokines, C reactive protein, and procalcitonin as early predictors of necrosis infection in acute necrotizing pancreatitis. Surgery,133(3): 257-262.评估炎症反应及感染患者的预后，IL-6优于PCT和CRP脓毒症患者存活组与死亡组IL-6含量的变化存活者组IL-6浓度快速下降，
11、而死亡者组IL-6浓度延迟下降；并且IL-6的下降的动力学用来评估患者的预后要优于PCT和CRP；与PCT和CRP相比，IL-6能更好的评估脓毒症患者的预后，能更快的反映能更好的评估脓毒症患者的预后，能更快的反映抗生素治疗的效果抗生素治疗的效果。Dong Wook Jekarl , So-Young Lee , Jehoon Lee , Yeon-Joon Park , Yonggoo Kim, Jeong Ho Park ,Jung Hee Wee , Seung Pill Choi. Procalcitonin as a diagnostic marker and IL-6 as a pr
12、ognostic marker for sepsis, Diagnostic Microbiology and Infectious Disease,2013, 75:342347.初始发热的患者，IL-6是最好的反应患者预后的标志物通过IL-6、PCT、CRP的浓度评估初试发热患者生存的ROC曲线分析Fraunberger P, Wang Y, Holler E, Parhofer KG, Nagel D,Walli AK, et al. Prognostic value of interleukin 6, procalcitonin, and C-reactive protein leve
13、ls in intensive care unit patients during first increase of fever. Shock 2006,26:1012.二、二、败血症败血症及脓毒症的诊断及脓毒症的诊断当特异性保持约95%时，各标志物预测早发性新生儿脓毒症的cut-off值IL-6诊断脓毒症cut-off值设为250pg/ml时，其特异性高达94%L. Bender, J. Thaarup, K. Varming, H. Krarup,S. Ellermann-Eriksen & F. Ebbesen. Early and late markers for the detec
14、tion of early-onset neonatal sepsis. Dan Med Bull 2008;55:219-23新生儿败血症的早期诊断新生儿败血症的早期诊断16新生儿败血症的早期诊断新生儿败血症的早期诊断17新生儿败血症的早期诊断新生儿败血症的早期诊断18IL-6在脓毒症的早期阶段快速升高IL-6水平的升高提示患者有发生脓毒症的高危风险脓毒症患者各种生物标志物的水平变化脓毒症的早期预警指标脓毒症的早期预警指标Konrad Reinhart, Michael Meisner, Frank M. Brunkhorst. Markers for Sepsis Diagnosis: W
15、hat is Useful? Crit Care Clin , 2006,22:503519三、脓毒症严重程度及预后的评估Oberholzer A., et al. Shock. 2005;23(6):488-93n= 281IL-6与脓毒症严重程度正相关；半衰期1h，能快速反应治疗效果。21Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.诊断诊断预后预后监测监测脓毒症诊断的生物标志物脓毒症主要的生物标志物IL-6IL-6：“预警预警”标志物标志物由 IL-1
16、 and TNF-诱导产生 出现时间 1小时内 半衰期 约1小时CRPCRP：辅助诊断标志物：辅助诊断标志物由 IL-6诱导产生 出现时间 IL-6产生后12-48小时 半衰期 约20小时PCTPCT：确诊标志物：确诊标志物由内毒素, IL-6 等诱导产生 出现时间 IL-6产生24小时后 半衰期 约 24小时Patient 204, male, 77 yearsdata Feldkirch01002003004005006007008009001000dayIL-6 pg/mL051015202530CRP mg/LPCT ng/mL IL-6CRPPCTIL-6474.7941310.92
17、52.7128.990.2890.86139.8172.576.5559.0549.4147.4326.6416.16CRP4.686.2722.6323.8917.215.5115.615.6916.5217.0612.749.768.929.734.19PCT1.261.611.320.9160.5630.4090.3540.2430.4290.8510.810.5610.4650.3230.19311234567891011121314IL-6&PCT&CRP联合应用持续动态监测显示：持续动态监测显示： IL-6是第一个升高的血清标志物是第一个升高的血清标志物. IL-6在出现明显的临床
18、症状之前即发生升高在出现明显的临床症状之前即发生升高. IL-6 在在SIRS与非与非SIRS之间的水平有明显的区别之间的水平有明显的区别 PCT峰值在峰值在24以后出现以后出现 CRP 非特异性升高非特异性升高 CRP在在SIRS和非和非SIRS之间没有明显的区别之间没有明显的区别 IL-6是细菌感染、是细菌感染、SIRS/脓毒症早期敏感性的脓毒症早期敏感性的预警指标预警指标PCT的峰值出现较晚，是（细菌感染性）脓毒症的的峰值出现较晚，是（细菌感染性）脓毒症的高特异性的高特异性的指标指标.CRP辅助诊断指标辅助诊断指标三者联合，持续动态监测脓毒症、败血症高危人群，具有早期发现和早期三者联合，
19、持续动态监测脓毒症、败血症高危人群，具有早期发现和早期治疗的重要意义。治疗的重要意义。实验室诊断与监测实验室诊断与监测感感染染（高高危危人人群群）发生脓毒症的评估IL-6疑似脓毒疑似脓毒症诊断症诊断体温心率呼吸WBCPCTIL-6CRP脓脓毒毒症症治治疗疗评估评估体温心率呼吸PCTIL-6术后的头号对手：感染细菌性感染？细菌污染？手术后常见的发热，是机体本能的应急反应？还是真正由细菌感染引起的发热？临床医生的准确决策 是否启用抗生素？四、剖宫产、妇科术后感染的鉴别诊断IL-6对于剖宫产术后感染的早期诊断敏感性最高。对于剖宫产术后感染的早期诊断敏感性最高。小小结v新生儿败血症的早期诊断v儿科、刨
20、宫产术后感染的早期标志物v炎症、脓毒症的早期预警指标v脓毒症严重程度及预后的评估四、其它炎症性疾病的诊断1）自身免疫性疾病。风湿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、甲状腺炎、艾滋病、硬皮病、酒精性肝硬化、慢性活动性肝炎、肾小球肾炎、银屑病等均显示IL-6水平增高，而且与疾病严重程度有关。2）心肌损伤、充血性心力衰竭、心肌炎、心肌病、移植排斥及左心室辅助装置(LVAD)等与IL-6升高有关。IL-6水平与左室功能障碍的严重程度密切相关，而且是后续严重临床并发症的预测因子3）烧伤、创伤和器官移殖与IL-6也有密切的关系。IL-6水平越高，死亡风险越大。4)IL-6与自免肝、乙型肝炎等肝病。在乙型肝炎患者中,特别是重症肝炎患者, IL-6处于一种高活性状态,并与肝细胞损伤、病情的严重程度及转移有密切的相关性,提示IL-6是造成肝细胞大量坏死的重要介质。5）IL-6与慢性支气管哮喘6） IL-6与2型糖尿病 结束语结束语若有不当之处，请指正，谢谢！若有不当之处，请指正，谢谢！
