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1、ADAD的诊断的诊断标准新进展标准新进展1复旦大学附属华山医院神经科复旦大学附属华山医院神经科王王 毅毅AD的诊断标准的诊断标准1.世界世界卫卫生生组织组织国国际际疾病分疾病分类类的的诊诊断断标标准准(ICD-10)2.美国国立神美国国立神经经病学、病学、语语言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会诊诊断断标标准准 （NINCDS-ADRDA）3.精神障碍精神障碍诊诊断和断和统计统计工作手册工作手册诊诊断断标标准（准（DSM-lll/R，DSM-IV/R）4. 美国神美国神经经病学、病学、语语言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会研究言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾
2、病学会研究诊诊断断标标准准 （NINCDS-ADRDA-Research），美国神），美国神经经病学、病学、语语言障碍言障碍和卒中老年性痴呆和相关疾病学会研究小和卒中老年性痴呆和相关疾病学会研究小组组于于2007年年8月月Lancet发发表的最新表的最新AD诊诊断断标标准，准，强强调调了了AD诊诊断的客断的客观观依据依据2定义痴呆痴呆是一种是一种渐进式的式的认知衰退，知衰退，进而而造成多方面的造成多方面的认知、行為的功能失常，知、行為的功能失常，而影响到日常生活的人而影响到日常生活的人际关係或工作能关係或工作能力。力。定义认知功能的衰退，包括知功能的衰退，包括记忆定向判断计算抽象注意视觉空间语
3、言定义并可能出并可能出现下述下述症状症状行為情绪人格妄想幻觉 故痴呆并不是单一疾病，而是一群症状的组合，即所谓的综合征（syndrome）回顾与解读Review: Dementia进行性行性认知功能知功能可以从任何可以从任何认知知领域域损害起病，并且害起病，并且扩展到展到别认知知领域域损害，害，表表现出智能的全面衰退出智能的全面衰退并不与意并不与意识水平和运水平和运动机能改机能改变有关有关并非由于并非由于应激或情激或情绪障碍所致。并且是一种障碍所致。并且是一种稳定的状定的状态除外：除外：单次次脑卒中，卒中，脑炎，炎，脑外外伤精神疾病统计诊断手册（精神疾病统计诊断手册（DSM-IVDSM-IV）
4、 有多有多领域的域的认知缺知缺损，显示出示出记忆（1）的的损害。包括无法学害。包括无法学习的的新事物，或回新事物，或回忆起已学会的事物起已学会的事物且至少存在以下且至少存在以下认知障碍的知障碍的一种（一种（1+1）：失语症（语言障碍）失用（虽然运动功能良好，但执行上出现困难）失认症（虽然感官功能良好，仍无法认识或辨认物体）执行功能（计划、组织、排序、抽象思考）的障碍认知障碍必知障碍必须严重地造成社会或重地造成社会或职业功能功能损害，并害，并显示出示出这些功能些功能的的显著下降著下降症状非症状非仅出出现於譫妄的病程中於譫妄的病程中DSM-IV 对痴呆的描述对痴呆的描述Dementia in DS
5、M-IVDSM-IV 的定义中要求必须有记忆的功能障碍但是认知功能的全面衰退，并不意味着必须有记忆障碍还有其他很多类型的痴呆患者相对保留了学习与记忆功能NINCDS-ADRDA阿兹海默病临床诊断标准1.从患者行从患者行为、临床和神床和神经心理心理测验发现其其认知衰退知衰退2.排除排除谵妄（妄（delirium）、嗜睡（）、嗜睡（drowsiness）、僵直）、僵直（stupor）、昏迷（）、昏迷（coma）等状）等状态对认知功能知功能对影响影响3.痴呆的痴呆的诊断以患者的行断以患者的行为表表现为核心核心痴呆的核心诊断标准痴呆的核心诊断标准社会和社会和职业功能出功能出现大幅度下降，大幅度下降，严
6、重受重受损认知知损害的型害的型态：患者至少要：患者至少要记忆、语言、言、视觉空空间、执行能力、情感人格的五种行能力、情感人格的五种认知功能中，知功能中，至少出至少出现三种以上的缺三种以上的缺损（1（记忆）？）？2）症状是一种症状是一种渐进式衰退，与式衰退，与谵妄区妄区别20072007年修订的年修订的NINCDS-ADRDANINCDS-ADRDA标准标准Probable AD : A+B、C、D或E中至少一（1+1标准）核心症状核心症状A. 早期、显著的情景记忆障碍，包括以下特点逐渐出现的进行性的逐渐出现的进行性的记忆记忆功能下降，超过功能下降，超过6个月个月（时间标准时间标准）客观检查发现
7、显著的客观检查发现显著的情景记忆情景记忆损害，主要为损害，主要为回忆回忆障碍，在提示或再认试验中障碍，在提示或再认试验中不能显著改善或恢复正常不能显著改善或恢复正常（表明记忆的性质及损害的模式表明记忆的性质及损害的模式）情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现情景记忆障碍可在起病或病程中单独出现，或与其它认知改变一起出现 （表明记忆损害可以有规律，也有一定的变异表明记忆损害可以有规律，也有一定的变异）Lancet Neurol. 2007, 8: 734-74620072007年修订的年修订的NINCDS-ADRDANINCDS-ADRDA标准标准Probable AD
8、: A+B、C、D或E中至少一支持特征支持特征B. 存在内颞叶萎缩MRI定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考同年定性或定量测量发现海马结构、内嗅皮层、杏仁核体积缩小（参考同年龄人群的常模）龄人群的常模）C. 脑脊液生物标记异常A1-42 降低、总降低、总tau(t-tau)或磷酸化或磷酸化tau(p-tau)增高，或三者同时存在增高，或三者同时存在D. PET的特殊表现双侧颞叶糖代谢减低双侧颞叶糖代谢减低其它有效的配体，如其它有效的配体，如FDDNP预见预见AD病理的改变病理的改变E. 直系亲属中有已证实的常染色体显性遗传突变导致的ADLancet Neurol. 200
9、7, 8: 734-746这些支持特征大家做过吗？国内有几家医院做了？2007年修订的NINCDS-ADRDA标准Lancet Neurol. 2007, 8: 734-746排除标准病史突然起病突然起病早期出现下列症状：步态不稳、癫痫、行为异常早期出现下列症状：步态不稳、癫痫、行为异常临床特点局灶性神经系统症状体征：偏瘫、感觉缺失、视野损害局灶性神经系统症状体征：偏瘫、感觉缺失、视野损害早期的锥体外系体征早期的锥体外系体征其它疾病状态严重到足以解释记忆和相关症状非非AD痴呆痴呆严重的抑郁严重的抑郁脑血管病脑血管病中毒或代谢异常（要求特殊检查证实）中毒或代谢异常（要求特殊检查证实）MRI的的F
10、LAIR或或T2加权相内颞叶信号异常与感染或血管损害一致加权相内颞叶信号异常与感染或血管损害一致2007年修订的NINCDS-ADRDA标准Lancet Neurol. 2007, 8: 734-746确确诊诊标准标准临床和组织病理（脑活检或尸检）证实为临床和组织病理（脑活检或尸检）证实为AD，病理须满足，病理须满足NIA-Reagan标准标准临床和遗传学（染色体临床和遗传学（染色体, 14, 21突变）证实为突变）证实为AD CRITERIA FOR AD DEMENTIA June 11, 2010 Alzheimers Disease Dementia WorkgroupGuy McKh
11、ann, Johns Hopkins University (Chair)Bradley Hyman, Massachusetts General HospitalClifford Jack, Mayo Clinic RochesterClaudia Kawas, University of California, IrvineWilliam Klunk, University of PittsburghDavid Knopman, Mayo Clinic RochesterWalter Koroshetz, National Institute of Neurological Disorde
12、rs and StrokeJennifer Manly, Columbia University, Sergievsky CenterRichard Mayeux, Columbia University, Sergievsky CenterRichard Mohs, Eli Lilly and CompanyJohn Morris, Washington University School of MedicineSandra Weintraub, Northwestern University Medical School 2007年前诊断标准的不足之处年前诊断标准的不足之处1)缺乏区缺乏区
13、别于其它于其它类型痴呆的特征性描述型痴呆的特征性描述（发生于相同年龄层人群，但是在25年前尚未被充分认识的其他类型痴呆）2) 标准中不包括准中不包括MRI、PET及及脑脊液脊液检查（接下来将会提及的生物学标记）3) 在所有在所有AD患者中，患者中，记忆缺陷常常是早期的缺陷常常是早期的认知缺陷知缺陷（记忆问题泛化，不去探讨更早的指标）4) 缺乏缺乏 AD的的遗传学信息学信息引言引言美国国立神美国国立神经病学及病学及语言障碍和卒中研究所及阿言障碍和卒中研究所及阿尔茨海默病和茨海默病和相关疾病相关疾病协会制定的阿会制定的阿尔茨海默病的茨海默病的诊断断标准准NINCDS-ADRDA criteria（
14、 July 1984）已）已经被使用了被使用了25年年余的余的时间.这一一标准在准在诊断可疑的断可疑的AD方面已方面已经被被证实了其可靠性了其可靠性(敏感敏感性性80%,特异性特异性70%) 传统的的诊断断标准缺乏准缺乏进展展 目前目前对AD的生物学基的生物学基础有了有了长足的足的认识 传统标准的某些不足之处需要修订传统标准的某些不足之处需要修订! !传统标准传统标准不合适之处不合适之处1) Proposed age cutoffs for the diagnosis of AD dementia2) 所包含的神所包含的神经心理学心理学测试可能并不适用于可能并不适用于临床床3) 对“可疑（可疑
15、（ Possible ）”AD的的过度度诊断，断，这其中其中的某些病人的某些病人现在可能在可能仅被被诊断断为“轻度度认知知损害害”NINCDS-ADRDA 修订标准修订标准（ June 11, 2010 ）采用更采用更现代化的代化的临床、影像学、床、影像学、实验室室诊断断计划划1.全病因所致痴呆的诊断标准（适合所有病因的痴呆）（适合所有病因的痴呆）2.AD的诊断标准（仅仅是是AD） 目的目的1. 更适用于一般的保健医疗提供者2.取消了神经心理学评估，增加了影像学和脑脊液检查 3.同时适用于科研及临床I.全病因全病因所致痴呆的所致痴呆的诊断断标准准II. AD的的诊断断标准准I. 全病因全病因所
16、致痴呆的诊断标准（所致痴呆的诊断标准（cont.）日常工作及社会能力受日常工作及社会能力受损与前期相比表与前期相比表现出功能衰退，而无法用出功能衰退，而无法用谵妄或其他精神异常来解妄或其他精神异常来解释认知知损害害经由病史采集（来自由病史采集（来自患者本人与家属患者本人与家属），），结合客合客观的的认知知测量来量来诊断（断（床旁精神状床旁精神状态检查或者或者神神经心理学心理学测试），并至少包括以），并至少包括以下两方面：下两方面：学习及记忆新信息功能受损推理及应对复杂任务的能力受损 、判断力受损空间结构受损语言功能受损 (说, 读, 写)人格改变/主动性改变I. 全病因所致痴呆的诊断标准（全病
17、因所致痴呆的诊断标准（cont.）学学习及及记忆新信息新信息功能受功能受损 symptoms: （ 不不强调神神经心理心理评估，下同）估，下同）1.重复性问题及对话2.放错个人物品3.忘记重要事情及约会4. 在熟悉的路途上迷路推理及推理及应对复复杂任任务的能力受的能力受损 、判断力受、判断力受损- symptoms: 1. 对安全风险的理解力减弱；2. 不能胜任财政管理3. 决策制定能力受损4. 不能完成复杂计划5. 连续性活动I. 全病因所致痴呆的诊断标准（全病因所致痴呆的诊断标准（cont.）空空间结构受构受损- symptoms: 1.面孔识别困难、普通物品识别困难、找物困难2.使用简单
18、工具困难或者衣物与躯体关系定向困难语言功能受言功能受损 (说, 读, 写写) - symptoms: 1.找词困难，讲话犹豫2.说话、拼写、书写错误人格改人格改变/主主动性改性改变 - Symptoms:1. 逐渐发展的淡漠、主动性丧失2. 社交回避、兴趣减退II. AD的诊断标准的诊断标准起病起病隐袭并非发生于数小时或数天症状缓慢进展，数月乃至数年有明确的有明确的认知功能知功能恶化史化史认知缺陷已知缺陷已经确确认临床水平的认知损害认知检查的认知损害在标准中提出了临床中的认知不仅仅是认知检查遗忘性质非遗忘性质遗忘症状遗忘症状遗忘：忘：为AD最常最常见的症状的症状学习以及回忆新近习得知识的功能受
19、损还应包括其他方面认知功能受损的证据(1) (2)非遗忘症状非遗忘症状语言言:找词困难是最突出的表现同时存在其他认知功能的损害 视觉:最常最常见的是空的是空间结构知受构知受损，包括，包括失认、面孔识别困难、动作失认、失读同时存在其他认知功能的损害执行功能行功能:推理、判断、解决问题能力受损是最突出的表现同时存在其他认知功能的损害1. AD的病理的病理诊断断: 生前，符合 “可能的”AD的临床及认知诊断死后，依靠病理学检查确诊2.临床床诊断断 把握度把握度（确定度（确定度Degrees of Certainty ）仍然使用1984年的诊断标准将其分级为 可能（ Probable ）可疑（ Pos
20、sible ）并对两种分级分别作出规定分级诊断分级诊断A.可能（可能（ Probable ）ADB. 可疑（可疑（Possible）ADC. 不能不能诊断断为ADA.可能（可能（ Probable ）AD“可能可能”AD符合“II. AD的诊断标准”不存在其他疾病诊断的证据尤其不存在脑血管疾病无明无明显脑血管疾病血管疾病证据据1.1处的腔梗灶，的腔梗灶，单独一根或更多大血管梗死，独一根或更多大血管梗死，严重重广泛的广泛的脑白白质变性；具有路易小体痴呆的某些特征，但未达到性；具有路易小体痴呆的某些特征，但未达到诊断断标准的准的“很可能的很可能的”DLBC. 不能诊断为不能诊断为AD不符合不符合A
21、D的的临床床诊断断标准准 OR存在充分的其他原存在充分的其他原发疾病疾病证据，如据，如HIV亨廷顿病或其他很少与AD共患的原发病AD的新旧标准现有的现有的ADAD诊断标准诊断标准, , 主要是在患者具有典型的痴呆症状后主要是在患者具有典型的痴呆症状后, ,对患者的功能障碍和病因进行界定对患者的功能障碍和病因进行界定医生可以运用新的诊断标准在患者发生认知功能损害的早医生可以运用新的诊断标准在患者发生认知功能损害的早期及早发现和治疗阿尔茨海默病期及早发现和治疗阿尔茨海默病(AD)(AD)新标准的应用新标准的应用, ,将有助于发现患者在疾病的最早期阶段将有助于发现患者在疾病的最早期阶段药物对症治疗的
22、最佳时期药物对症治疗的最佳时期 但是但是, ,新标准的敏感性、特异性和准确性仍需要现况研究新标准的敏感性、特异性和准确性仍需要现况研究和前瞻性行队列研究加以证实和前瞻性行队列研究加以证实Lancet Neurol 2007, 6: 734 卒中与认知：血管性痴呆卒中与认知：血管性痴呆Stroke and Cognition: Vascular DementiaDiagnosis of VaD:The NINDS-AIREN CriteriaDiagnosis of dementiaCognitive decline (记忆+其他2个领域)认知衰退导致的功能障碍脑血管病的血管病的证据据Focal
23、 neurological signs consistent with strokeBrain CT or MRI required痴呆与痴呆与脑血管病血管病间存在关系存在关系Temporal association between the two abrupt onset of dementia after CVD eventSudden stepwise cognitive deteriorationRomRom n GC et al. n GC et al. Neurology,Neurology, 1993 1993. Diagnosis of VaD:The Hachinski Is
24、chemia Score Feature ScoreAbrupt onset2Stepwise deterioration1Fluctuating course2Nocturnal confusion1Relative preservation of personality1Depression1Somatic complaints1Emotional incontinence1History of hypertension1History of strokes2Evidence of associated atherosclerosis1Focal neurological symptoms
25、2Focal neurological signs2Pantoni L, Inzitari D. Pantoni L, Inzitari D. Ital J Neurol Sci,Ital J Neurol Sci, 1993 1993. Score 7 - VaDScore 7 - VaDScore Score 4 AD4 ADDistribution of DementiaCanadian Study of Health and Aging. CMAJ, 1994.Alzheimers disease (AD)64%VaDOtherdementias 17%19%VaD is the se
26、cond most common cause of dementia in western countries, and may be the most common elsewhere (e.g., Asia) Final Common PathwayVaD: A Heterogeneous DisorderMultiple LacunaeBinswangers DiseaseCADASILCardiovascular Risk FactorsHypertension Diabetes Genetics Hypercholesterolemia Heart DiseaseHypertensi
27、on Diabetes Genetics Hypercholesterolemia Heart DiseaseMultiple Distinct PathologiesLarge Vessel InfarctsLarge Vessel InfarctsStrategic Single InfarctsMulti-infarct DementiaSmall Vessel InfarctsSmall Vessel InfarctsHemorrhageHemorrhageChronic SDHSAHICHHypoperfusion Hypoperfusion Global (e.g., cardia
28、c arrest)HypotensionVaDVaDDamage to critical cortical and subcortical structuresDamage/interruption of subcortical circuits and projectionsIschemic Damage to Cerebral Vasculature Cholinergic transmissionErkinjuntti T. CNS Drugs, 1999.Multiple large vessel infarctsBilateral strategic thalamic infarct
29、sBinswangers diseaseBrain Imaging of VaD3 Types of VaDSource: Stephen Salloway, MDProbable Probable Probable Possible Possible Possible Possible Possible Possible Probable Probable Probable MixedMixedMixedOverlap Between Alzheimers Disease (AD) and VaDVaDADMixedAD/VaDAmyloid plaquesGenetic factorsNe
30、urofibrillary tanglesStroke/TIAHypertensionDiabetesHypercholesterolemiaHeart diseaseKalaria RN, Ballard C. Alzheimer Dis Assoc Disord, 1999. Cholinergic deficitAmyloid plaquesGenetic factorsNeurofibrillary tanglesStroke/TIAHypertensionDiabetesHypercholesterolemiaHeart diseaseThe continuum of Vascula
31、r Dementia (VaD) and Alzheimers disease (AD)VaDADAD + CVDEmerging view of VaD and AD ADVaDAD w/CVD血管性痴呆的胆碱能假说血管性痴呆的胆碱能假说VaD存在胆碱能功能缺陷的可能原因:尸尸体解剖发现体解剖发现VaD 可以存在基底节区的胆碱能神经元改变可以存在基底节区的胆碱能神经元改变 血管损害可以累积胆碱能通路血管损害可以累积胆碱能通路lNot present in controlslModerate to severe in 66% of VaD patientsVaD 患者有其他胆碱能标志的减少患者
32、有其他胆碱能标志的减少 Binswangers 型与小血管型痴呆型与小血管型痴呆CSF中乙酰胆碱减少中乙酰胆碱减少Amenta F et al. Clin Exp Hypertens, 2002.Swartz RH et al. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2003.Cholinergic Deficit in VaDInvolvement of cholinergic pathways in VaD patientsSelden NR, et al. Brain, 1998. Swartz RH, Black SE. J Neurol Sci, 2002. With permission from Oxford University Press.Cholinergic pathways in healthy brainWhite matter hyperintensities in VaD
