抗菌药物临床合理使用

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1、抗菌药物临床合理使用 Still waters run deep.流静水深流静水深,人静心深人静心深 Where there is life, there is hope。有生命必有希望。有生命必有希望各类抗菌药物临床合理应用各类抗菌药物临床合理应用1. 前言2. 各类抗菌药物的临床使用及特点3. 小结合理用合理用药安全（保障患者用药安全及减少细菌耐药性 ）有效（选择抗菌药物能否有效覆盖病原菌、是否能达到有效的组织浓度）经济（是否能降低医药费用 和住院时间）合理 (1)有无指征应用抗菌药物； (2)选用的品种及给药方案是否正确、合理 background information关于抗菌关于抗菌

2、药物物1929年:弗来明发现青霉素。 1940年:弗劳雷 分离提纯青霉素成功，开创了抗生素化学治疗的新纪元。 1950年: 链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素。 60年代: 1959年英国 Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6氨基青霉烷酸(6-APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。 70年代: 头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。 80年代: 第三代头孢菌素类、单环类、B-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。 90年代-现在:针对细菌耐药性开发新品种越来越多。background information抗菌药物的滥

3、用问题越来越严重 WHO资料我国住院患者的抗生素使用率高达80 广谱抗生素和联合使用的占58，远远高于30的国际水平造成细菌耐药性的快速上升及播散。绵竹市医院院感培训课件background information 抗菌药物的滥用问题越来越严重尽管新的抗菌药物不断出现并应用于临床-感染性疾病总的死亡率增加39%-呼吸道感染的死亡率增加20%-败血症的死亡率增加83%绵竹市医院院感培训课件抗菌抗菌药物物临床床应用相关文件用相关文件l2004.11 卫生部生部颁布的第一个有关布的第一个有关药物使用方面的指物使用方面的指导原原则 抗菌抗菌药物物临床床应用指用指导原原则l2008.3 卫生部生部办公公

4、厅关于关于进一步加一步加强抗菌抗菌药物物临床床应用管理的用管理的通知通知 卫办医政医政发200820084848号号l2009.3 卫生部生部办公公厅关于抗菌关于抗菌药物物临床床应用管理有关用管理有关问题的通的通知知( (同同时废止止4848号文号文) ) 卫办医政医政发200920093838号号绵竹市医院院感培训课件抗菌抗菌药物物临床床应用指用指导原原则共分四部分：一、抗菌药物临床应用的基本原则（必（必须遵循）遵循）二、抗菌药物临床应用的管理分级管理（必（必须遵循）遵循）三、各类抗菌药物的适应证和注意事项（供参考）（供参考）四、各类细菌性感染的治疗原则及病原治疗（供参（供参考）考）绵竹市医

5、院院感培训课件第一部分第一部分 抗菌抗菌药物治物治疗性性应用的基本原用的基本原则一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 。二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物。三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 。绵竹市医院院感培训课件基本概念基本概念抗菌素是一种具有杀灭或抑制细菌生长的药物。天然抗菌素是微生物的代谢产物，其中有一些是肽。抗菌素是细菌、真菌等微生物在生长过程中为了生存竞争需要而产生的化学物质，这种物质可保证其自身生存，同时还可杀灭或抑制其它细菌。抗菌抗菌药物物一般是指具有杀菌或抑菌活性的药物，包括各种抗生素、磺胺类、咪唑类、硝基咪唑类、喹诺

6、酮类等化学合成药物。由细菌、放线菌、真菌等微生物经培养而得到的某些产物，或用化学半合成法制造的相同或类似的物质，也可化学全合成。抗菌药物在一定浓度下对病原体有抑制和杀灭作用。一、一、内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素系指化学结构式中具有内酰胺环的一大类抗生素，这一大类抗生素具有抗菌活性强、毒副反应少、临床疗效好的共同特点。目前在临床上已广泛的应用。近年来，这一类抗生素中新药不少，但细菌的耐药性的问题也日益严重。Click to edit text stylesEdit your company 分类分类青霉素类青霉素类本类药物是由青霉菌分泌物中分离而得的杀菌剂。 青霉素（Penicil

7、lin G, Benzylpenicillin）和苄星青霉素（长效西林）的特点： 窄谱：革兰阳性球菌、嗜血杆菌属和致病螺旋体； 不耐酸、不耐-内酰胺酶，金葡菌和表葡菌对其普遍耐药； 肾小管分泌排泄，丙碘舒、磺胺药、阿司匹林可与该药竞争而延缓其排泄； 变态反应反生率高，用药前必须作过敏原皮试；耐酶青霉素类药物间比较耐酶青霉素类药物间比较广谱青霉素广谱青霉素1）氨苄青霉素类：包括氨苄青霉素）氨苄青霉素类：包括氨苄青霉素和羟氨苄青霉素的特点：和羟氨苄青霉素的特点： 广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌无效 对肠杆菌属和李斯特菌属的作用优于青霉素，对梭状芽胞杆菌属、棒状杆菌属和脑膜炎球菌的作用与青霉素相似，对

8、多数克雷伯菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌和脆弱类杆菌耐药；2）抗假单胞菌青霉素类：包括羧苄青霉素、哌拉）抗假单胞菌青霉素类：包括羧苄青霉素、哌拉西林、替卡西林和呋苄西林、替卡西林和呋苄青霉素等的特点：等的特点： 广谱、不耐酶、对铜绿假单胞菌有效，主要用于铜绿假单胞菌等革兰阴性菌所致感染； 抗菌活性比较：哌拉西林呋苄青霉素替卡西林羧苄青霉素，羧苄青霉素为双钠盐，大剂量应用时可能加重心衰或引起低钾血症 替卡西林在脑膜炎病人的脑脊液中的浓度可达血药浓度的30%50%；哌拉西林与氨基糖苷类合用对铜绿假单胞菌和某些肠杆菌科细菌有协同作用。青霉素类药物的共同特点：青霉素类药物的共同特点：繁殖期杀菌剂 作用于

9、敏感菌细胞壁，抑制其合成，其杀菌作用与组织中药物浓度有关，因此必要时可适当地增加用药剂量和/或或给药次数。给药次数。 较易引起变态反应，常规做皮试（除了少数口服青霉素制剂外）。 易被-内酰胺酶所水解、灭活。内酰胺酶所水解、灭活。临床常用青霉素类药物的抗菌活性。耐药性耐药性青霉素类产生耐药性主要有三种机制：细菌产生内酰胺酶，使青霉素类水解灭活；细菌体内青霉素类作用靶位-青霉素结合蛋白发生改变，致药物不能与之结合而产生抗菌作用； 细菌细胞壁对青霉素类的渗透性减低。（第一种机制最常见、最重要）不良反应不良反应1、过敏反应（过敏性休克）立即给予0.1%肾上腺素0.51ml，并辅以其他抗休克治疗。2、毒

10、性反应（少见周围神经炎）大剂量青霉素钠盐可能导致高血钠症、低血钾症，钾盐不可快速静滴，以免引起心脏停搏.3、菌群失调、二重感染长期、大剂量青霉素可引起菌群失调或其他耐药菌所致的二重感染。2头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类（Cephalisporins）是以冠头孢菌冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C为原料，为原料，经半合成（改造其侧链）后得到的一类抗生素。头孢菌素类药物与青霉素类药物相比，具有抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较少（与青霉素约有10%的交叉过的交叉过敏敏反应）等特点，在临床得到了广泛的应用。目前开发的头孢菌素分一、二、三、四代，针对不同细菌其抗菌活性均有差异。头孢菌素分类比较头孢菌素分

11、类比较分代临床常用品种抗菌活性对-内酰胺酶的稳定性G+菌G菌第一代头孢噻吩、头孢噻啶、头孢唑林、头孢拉定、头孢硫脒+ 耐青霉素酶第二代头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢丙烯(口服）+耐青霉素酶青霉素酶+ +头孢头孢菌素酶（除外孟多、菌素酶（除外孟多、替安）替安）第三代头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢地嗪、头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶、头孢咪唑、头孢克肟(口服）+第四代头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定+ AMPc酶+部分ESBL第一代头孢菌素的特点比较第一代头孢菌素的特点比较品种品种G+G+菌菌G G菌菌耐青霉耐青霉素酶素酶血药浓度血药浓度蛋白结合蛋白结合率率肾毒性肾

12、毒性其它其它头孢噻吩+中中高中单用低 体内代谢头孢噻啶+不耐低低明显入CSF,毒性大,已不用头孢氨苄+耐低低低头孢唑林+耐高高轻度含钠头孢拉定+耐低低低无钠头孢硫脒+耐高低用于抗肠球菌基本概念基本概念血浆蛋白结合率：药物与血浆蛋白结合的程度，即血液中与蛋白结合的药物占总药量的百分数。两种形式：结合型和游离型 （1）暂时失去药理活性。（2）体积增大，不易通过血管壁，暂时“储存”于血液中。具有饱和性与可逆性、结合物无活性、有竞争置换现象。（结合率高：华法林、地西泮、水杨酸、普萘洛尔、苯海拉明、丙吡胺）某些病理情况下，血浆蛋白过少（如肝硬化、慢性肾炎）、变质（如尿毒症） 药物与血浆蛋白结合减少毒性反

13、应。有些药物在老年人中呈现较强的药理效应，与老年人的血浆蛋白减少有关。 肠肠杆菌科杆菌科细细菌菌肠杆菌科细菌的分类表： 埃希菌属 志贺菌属 爱德华菌属 沙门菌属 枸橼酸菌属 克雷伯菌属 肠杆菌属 哈夫尼亚菌属 沙雷菌属 变形菌属 普鲁菲登菌属 多源杆菌属 莫根菌属 耶尔森菌属 克鲁菌属 欧文菌属 布丘菌属 西地西菌属 爱文菌属 塔特姆菌属 拉恩菌属 米勒菌属 勒克菌属 勒米诺菌属病原微生病原微生物类别物类别分离株分离株数数构成比构成比病原微生病原微生物类别物类别分离株分离株数数构成比构成比（% %）革兰阳性需氧菌38627.95%其它 282.0%革兰阴性需氧菌85161.62%真菌1168.

14、4%合 计排列排列序号序号所有病原体（所有病原体（n=1237n=1237）G-G-需氧杆菌需氧杆菌(n=851)(n=851)G+G+需氧球菌需氧球菌(n=386)(n=386)名称检出数构成比名称检出数构成比名称检出数构成比1大肠埃希氏菌22216%大肠埃希氏菌22226%表皮葡萄球菌8221%2肺炎克雷伯菌15511%肺炎克雷伯菌15518%金葡萄球菌7720%3铜绿假单胞菌917%铜绿假单胞菌9111%肺炎链球菌5414%4表皮葡萄球菌826%阴沟肠杆菌728%溶血葡萄球菌287%5金葡萄球菌776%鲍氏不动杆菌728%粪肠球菌267%6阴沟肠杆菌725%洛非不动杆菌243%屎肠球菌2

15、15%7鲍氏不动杆菌725%产酸克雷伯菌233%无乳链球菌174%8肺炎链球菌544%普通变形杆菌172%中间链球菌123%9溶血葡萄球菌282%产气肠杆菌162%中间葡萄球菌82%10粪肠球菌262%聚团肠杆菌162%复生葡萄球菌82%第二代头孢菌素第二代头孢菌素第二代头孢菌素的抗菌谱比头孢唑啉第一代头孢为广。对耐药葡萄球菌等革兰阳性菌的作用稍次于第一次，但对革兰阴性菌的作用更强，不仅对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、沙门菌属和志贺菌属的作用优于第一代，且对部分产气杆菌、肺炎克雷伯菌、枸橼酸杆菌也有一定抗菌活性。头孢呋辛是较好的品种，是较好的品种，对肠杆菌科细菌的抗菌作用良好；对细菌产的

16、-内酰胺酶极其稳定；能顺利透过血脑屏障；既有注射又有口服制剂。第三代头孢菌素第三代头孢菌素头孢噻肟对肠杆菌科细菌的作用优于头孢噻肟对肠杆菌科细菌的作用优于其它三代头孢，但对绿脓杆菌的作用较差。严重感染时用药剂量需增加。头孢他啶是头孢菌素中对绿脓杆菌、沙雷菌属等作用最优的品种，对不动杆菌属、葡萄糖不发酵革兰阴性杆菌也有一定作用，对免疫功能不全者感染具良好疗效。头孢曲松的的抗菌作用介于上述两种之间。头孢哌酮对铜绿假单胞菌作用仅次于头孢他啶。除头孢哌酮外，多数都能透入脑脊液，血外，多数都能透入脑脊液，血药浓度均高。第三代头孢菌素比较第三代头孢菌素比较头孢他啶CAZ头孢曲松CTX头孢噻肟CTRX头孢哌

17、酮CPZ静注1g后血药高峰浓度（mg/L）102150102153半衰期（hr）1.7821.7蛋白结合率（%）101795354590抗肠杆菌科+抗铜绿假单胞菌+抗G+菌*+厌氧菌-+排泄肾肝、胆体内代谢和肾肝、胆组织浓度高部位骨、腹腔、皮肤、CSF皮肤、CSF、肝、胆、腹水骨、CSF肝、胆、子宫、副鼻窦影响菌群+出血倾向+对-内酰胺酶稳定性耐耐耐不耐头孢类抗菌药物头孢类抗菌药物头孢唑肟（ceftizoxime）类似头孢噻）类似头孢噻肟，肟，头孢地嗪（cefodizime）类似头）类似头孢三嗪，孢三嗪，但具有促进人体免疫功能作用。头孢匹胺（cefpiramide）类似头孢哌）类似头孢哌酮，对

18、铜绿假酮，对铜绿假单胞菌作用更强，半衰期达4.5小时。小时。第四代头孢菌素第四代头孢菌素与第三代头孢比较，以上药物对广谱-内内酰胺酶，与酶亲和力低（尤以AmpC酶），酶），对细菌细胞膜穿透力强，并对青霉素结合蛋白亲和力更强，用快。与第三代头孢菌素无交叉耐药，毒副反应少。头霉素类头霉素类有头孢美唑、头孢西丁、头孢西丁和头孢替坦等，与第等，与第二代头孢相似。头孢米诺为头霉素衍生物，抗菌谱类似第三代头孢。都对包括脆弱类杆菌在内的各种厌氧菌也具良好的抗菌活性；毒性低；对-内酰内酰胺酶非常稳定；对ESBLs也较稳定，对也较稳定，对AmpC酶不酶不稳定，适用于需氧菌与厌氧菌的混合感染。氧氧头孢烯类 氧头孢

19、烯类主要有拉氧头孢和氟氧和氟氧头孢。均具第三代头孢菌素类似的抗菌谱，但对G+菌有较强作用，且对各种厌氧菌具强的抗菌作用；对-内内酰胺胺酶稳定；血定；血药浓度高而持久，可透入度高而持久，可透入脑脊液。氟氧氟氧头孢对金葡菌、链球菌属的作用与头孢唑啉相仿，对肠杆菌科细菌的作用与拉氧头孢相似，对MRSA、流感杆菌和脆弱类杆菌有效。血药浓度高，为拉氧头孢的1.5倍。倍。肾毒性比毒性比头孢唑啉低，啉低，对凝血凝血功能影响小。拉氧头孢通过引起凝血酶原缺少、血小板功能障碍以及较少见的免疫介导的血小板减少而影响凝血机制导致出血，经控制剂量和加用vitk后，此反后，此反应可减少。可减少。单环菌素菌素类（单环-内内

20、酰胺胺类）氨曲南（Aztreonan, Azactam）抗菌）抗菌谱狭窄，狭窄，仅 对大多数需氧革兰阴性菌（包括大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌等克雷伯菌属、沙门菌属、志贺菌属、变形杆菌属、产气杆菌、赫夫尼亚及普罗威登菌等）有很强的抗菌活性。与其它抗生素比较，对大多数肠杆菌科细菌的作用与第三代头孢菌素相似或略优，与拉氧头孢相似，次于亚胺培南。 对铜绿假单胞菌作用与头孢哌酮、哌拉西林相似，对多种-内内酰胺胺酶稳定。定。-内内酰胺胺酶抑制抑制剂与含与含酶抑制抑制剂的复合抗生素的复合抗生素-内内酰胺胺酶抑制抑制剂主要包括克拉主要包括克拉维酸、舒巴坦和酸、舒巴坦和他（三）他（三）唑巴坦。巴坦。其中他他唑巴坦巴

21、坦的抑酶作用最强，依次为克拉维酸和舒巴坦。舒巴坦和他唑巴坦可透入脑脊液。 -内内酰胺胺酶抑制抑制剂与青霉素、与青霉素、头孢菌素合用菌素合用时，可保护-内内酰胺胺类药物不被物不被酶破坏破坏（水解），起了扩大抗菌谱和增强抗菌活性的作用。常用药物诱酶能力大小常用药物诱酶能力大小对酶诱导力青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类内酰胺酶抑制剂替卡西林哌拉西林阿洛西林头孢唑啉头孢西丁头孢三嗪头孢他定头孢哌酮亚胺培南克拉维酸舒巴坦他唑巴坦轻轻中重重中中轻 特重 中 轻轻氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦哌拉西林哌拉西林/他唑

22、巴坦他唑巴坦肠杆菌科+绿脓、沙雷菌-+不动杆菌+-+-肠球菌+-+嗜麦芽窄食单胞菌-+中枢感染+-+头孢拉定能致血尿拉定能致血尿多见于静脉给药、儿童 给药至血尿时间为几分鈡至几天，以速发型为主 可伴皮疹发热及腹泻停药后10时至至7天天(76.4%在在3天内天内)消失，消失，预后良好后良好原因原因：药物结构影响血小板凝聚功能 90%以原型以原型从尿排泄，尿中从尿排泄，尿中浓度高度高,可致近可致近曲小管坏死或急性肾衰，儿童肾发育不全， 剂量过大， 变态反应药物质量不佳外科手外科手术预术预防用抗菌防用抗菌药药物物4. 外科预防用抗菌药物的选择及给药方法：抗菌药物的选择视预防目的而定。为预防术后切口感

23、染，应针对金黄色葡萄球菌（以下简称金葡菌）选用药物。预防手术部位感染或全身性感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药物。选用的抗菌药物必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低的品种。给药方法：接受清洁手术者，在术前0.52小时内给药，或麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。如果手术时间超过3小时，或失血量大(1500 ml)，可手术中给予第2剂。 绵竹市医院院感培训课件碳青霉碳青霉烯类进入临床应用的有亚胺培南、美洛培、美洛培南和帕尼培和帕尼培南，共南，共同特点：抗菌谱极广

24、，抗菌活性极强。亚胺培南可被肾去氢肽酶-所水解所水解灭活，故活，故应与等量西司他丁合与等量西司他丁合用，同时也影响其肾毒性。美洛培南可单独应用于临床。较易引起二重感染。适用于严重的革兰阴性菌感染、混合感染、耐药菌感染和免疫缺陷者感染，也是对产ESBLs和和AmpC酶菌株感染菌株感染疗效最佳的品种。效最佳的品种。碳青霉碳青霉烯类比比较亚胺培南 Imipenem (IP)美洛培南 Meropenem (MP)帕尼培南 PaniPenem (PP)肾脱氢肽酶不稳定稳定稳定联合用药加抑酶剂西司他丁无须用为减轻肾小管毒性合用倍他米隆抗G+菌+抗肠杆菌科+抗铜绿假单胞菌+抗厌氧菌+肾毒、神经毒40ml/分

25、钟)不需作剂量调整，但阿奇霉素对较严重肾功能不全患者中的使用尚无资料，给这些患者使用阿奇霉素时应慎重。3.由于肝胆系统是阿奇霉素排泄的主要途径，肝功能不全者慎用，严重肝病患者不应使用。用药期间定期随访肝功能。 氨基糖苷类氨基糖苷类（浓度依赖性）（浓度依赖性）来自链霉属-mycin -mycin 链霉素霉素 treptomycintreptomycin新霉素新霉素 neomycinneomycin卡那霉素卡那霉素 kanamycinkanamycin巴巴龙霉素霉素 paromomycinparomomycin大大观霉素霉素 spectinomycinspectinomycin妥布霉素妥布霉素 t

26、obramycintobramycin -kacin -kacin地地贝卡星卡星 dibekacindibekacin阿米卡星阿米卡星 amikacinamikacin阿阿贝卡星卡星 arbekacinarbekacin来自小单胞菌属-micin 庆大霉素庆大霉素 gentamicin 西索米星西索米星 sisomicin 小诺米星小诺米星 micronomicin 阿司米星阿司米星 astromicin半合成 奈替米星奈替米星 netilmicin 异帕米星异帕米星 isepamicin 依替米星依替米星 etimicin三三. 共同特点共同特点 广谱抗菌广谱抗菌 G+ G- 主要抑制细菌蛋

27、白质合成及使细菌细胞膜断裂主要抑制细菌蛋白质合成及使细菌细胞膜断裂等多个环节等多个环节 血清蛋白结合率低，大多低于血清蛋白结合率低，大多低于10（025） 以原形药经肾排泄，尿中药物浓度高，尤以肾以原形药经肾排泄，尿中药物浓度高，尤以肾功能减退时明显功能减退时明显 。共同特点共同特点(续)AGs与与-内酰胺类呈协同作用，尚可与氟喹诺酮内酰胺类呈协同作用，尚可与氟喹诺酮类、大环内酯类等多种抗生素联合应用类、大环内酯类等多种抗生素联合应用 AGs性质稳定，有效期长，水溶性好，制剂除现性质稳定，有效期长，水溶性好，制剂除现有的粉针剂及水针剂外、近年有脂质体及喷雾剂出有的粉针剂及水针剂外、近年有脂质体

28、及喷雾剂出现现药代代动力学力学(续)5.重症感染者宜静脉滴注给药，血药浓度高低随不重症感染者宜静脉滴注给药，血药浓度高低随不同给药剂量而异，一般静滴同给药剂量而异，一般静滴2030分钟后血浆浓度分钟后血浆浓度与肌注所达者相当。与肌注所达者相当。6.除链霉素外，除链霉素外，AGs与血清蛋白很少结合，故体内与血清蛋白很少结合，故体内分布大致与细胞外液容积相当，成人为分布大致与细胞外液容积相当，成人为15L。7.该类药物难以进入唾液、支气管分泌物、前列腺该类药物难以进入唾液、支气管分泌物、前列腺液、胆汁、眼球玻璃体及脑脊液液、胆汁、眼球玻璃体及脑脊液(新品种例外新品种例外)。8.感染存在，易进入胸腔

29、、心包腔、腹腔、滑膜液、感染存在，易进入胸腔、心包腔、腹腔、滑膜液、骨组织。骨组织。药代代动力学力学(续)9. 不主张将不主张将AGs静脉推注给药，以免血药浓度骤静脉推注给药，以免血药浓度骤升抑制神经肌肉接头，引起呼吸肌麻痹造成呼吸升抑制神经肌肉接头，引起呼吸肌麻痹造成呼吸骤停死亡。骤停死亡。(氯解磷定氯解磷定) 同时也避免使敏感脏器如内耳、肾脏等中毒靶同时也避免使敏感脏器如内耳、肾脏等中毒靶器官组织内浓度过高引起耳、肾毒性。器官组织内浓度过高引起耳、肾毒性。 AGs进入内耳外淋巴液后，浓度升高与下降很进入内耳外淋巴液后，浓度升高与下降很慢，慢，t1/2 约约1112小时，因而内耳外淋巴液中小

30、时，因而内耳外淋巴液中AGs持续高浓度易引起耳毒性。持续高浓度易引起耳毒性。 2. 抗菌谱 AGsAGs属于广属于广谱、高效、静止期、高效、静止期杀菌菌剂对各种革各种革兰阴性菌有阴性菌有强大大杀菌作用，其菌作用，其杀菌活力在菌活力在较广的范广的范围内和内和药物物浓度成比例。度成比例。对葡萄球菌属葡萄球菌属( (包括包括对青霉素耐青霉素耐药株和部分株和部分MRSAMRSA株株) )也有抗菌活性也有抗菌活性。 链球菌属球菌属细菌，如肺炎菌，如肺炎链球菌、化球菌、化脓性性链球菌，球菌，肠球菌属及球菌属及厌氧菌（氧菌（拟杆菌属与梭状芽胞杆菌属）杆菌属与梭状芽胞杆菌属）通常通常对AGs耐耐药 体外抗菌体

31、外抗菌实验结果表明果表明AGs + -内内酰胺胺类对肠球球菌属菌属细菌及菌及铜绿假假单胞菌有胞菌有协同抗菌作用同抗菌作用。该类药物物对铜绿假假单胞菌、克雷伯菌、大胞菌、克雷伯菌、大肠埃希埃希菌等常菌等常见革革兰阴性杆菌有阴性杆菌有较长时间的抗生素后效的抗生素后效应(PAE)。庆大霉素、妥布霉素、奈替米星大霉素、妥布霉素、奈替米星对铜绿假假单胞菌胞菌的的PAE可达可达5-8小小时，对大大肠埃希菌埃希菌为2-3小小时。3.适适应性耐性耐药 细细细细菌菌菌菌、动动动动物物物物及及及及临临临临床床床床试试试试验验验验均均均均显显显显示示示示当当当当G G- -菌菌暴暴暴暴露露露露于于于于AGsAGs时

32、时时时，给给给给药药药药后后后后2h2h发发发发生生生生显显显显著著著著的的的的适适适适应应应应性性性性耐耐耐耐药药药药，6 616h16h耐耐耐耐药药药药性性性性最最最最高高高高，24h24h细细细细菌菌菌菌的的的的敏敏敏敏感感感感性性性性部部部部分分分分恢恢恢恢复复复复，40h40h左右完全恢复左右完全恢复左右完全恢复左右完全恢复 机制机制机制机制：需氧：需氧G G- -菌在菌在AGsAGs作用下，作用下，厌氧呼吸途径氧呼吸途径的基因的基因调节膜蛋白改膜蛋白改变所致，所致，为细菌固有特性，菌固有特性，涉及所有涉及所有AGsAGs，导致中度耐致中度耐药。 (1)传传传传统统统统给给给给药药药

33、药方方方方案案案案常常常常以以以以8 812h12h间间间间隙隙隙隙给给给给药药药药，而而而而在在在在此此此此时时时时细细细细菌菌菌菌正正正正好好好好耐耐耐耐药药药药性性性性最最最最大大大大，AGsAGs的的的的再再再再次次次次暴暴暴暴露露露露，不不不不仅仅仅仅起起起起不到不到不到不到杀杀杀杀菌作用，菌作用，菌作用，菌作用，还还还还会使耐会使耐会使耐会使耐药药药药性加性加性加性加强强强强。(2)(2) (2) AGs AGs CmaxCmaxMICMIC比比比比值值值值达达达达8 81010倍倍倍倍时时时时，临临临临床床床床有有有有效效效效率率率率可可可可达达达达9090 ，大大大大多多多多数

34、数数数AGsAGs，将将将将日日日日剂剂剂剂量量量量集集集集中中中中1 1次次次次使使使使用用用用，才才才才有有有有可可可可能能能能达达达达到到到到较较较较理理理理想想想想的的的的CmaxCmaxMICMIC；国国国国内内内内外外外外的的的的研研研研究究究究结结结结果果果果都都都都表表表表明明明明，AGsAGs日日日日剂剂剂剂量量量量1 1次次次次使使使使用用用用与与与与传传传传统统统统方方方方案案案案相相相相比比比比，疗疗疗疗效效效效不不不不变变变变或或或或有有有有所所所所增增增增加加加加且且且且某某某某些些些些耳耳耳耳、肾肾肾肾毒性毒性毒性毒性显显显显著减少，耐著减少，耐著减少，耐著减少，

35、耐药药药药性减少。性减少。性减少。性减少。氨基糖苷氨基糖苷类耳、耳、肾毒性比毒性比较 抗生素抗生素 耳蜗毒性耳蜗毒性 前庭毒性前庭毒性 肾毒性肾毒性链链 霉霉 素素 + + +庆大霉素庆大霉素 + + +妥布霉素妥布霉素 + + +卡那霉素卡那霉素 + + +阿米卡星阿米卡星 + 0 +新霉素新霉素 + + +奈替米星奈替米星 0 依替米星依替米星 依替米星与奈替米星随机对照治疗急性细菌感染依替米星与奈替米星随机对照治疗急性细菌感染 周际安周际安 等等 中国抗生素杂志中国抗生素杂志 2000 ;25 :1-5 依替米星治疗急性细菌感染依替米星治疗急性细菌感染2212例例肽类肽类抗生素抗生素1万

36、古霉素、去甲万古霉素万古霉素、去甲万古霉素万古霉素和去甲万古霉素对各种革兰阳性球菌与杆菌均有强大抗菌作用，MRSA、MRSE、肠球菌球菌及耐青及耐青霉素的肺炎链球菌对本药非常敏感。近年国内已发现有耐万古霉素的表皮葡萄球菌和肠球菌（VRE），国外有），国外有耐万古霉素金葡菌（VRSA）报导。口服不易吸收。主。口服不易吸收。主要由肾脏以原形排泄，肾功能不全者半衰期明显延长，易致毒性反应。组织体液分布好，能进入胎儿体内，不易进入房水与CSF中。中。脑膜有炎症膜有炎症时药物渗透增加，可物渗透增加，可达1.24.8mg/L。不良反不良反应应与与预预防防不良反应:耳毒性（耳耳毒性（耳鸣至耳至耳聋）；）；肾

37、毒性毒性（损伤肾小管）；变态反应如药物热、皮疹、瘙痒、红人综合症；其他：血栓性静脉炎，口腔异味，粒细胞减少等。预防：临床密切观察；监测血药浓度以控制其峰浓度；静脉滴注给药，1克克药物溶于物溶于500ml液体内，滴注液体内，滴注1小小时以上；以上；药物物疗程不程不超过1014天。天。注意事注意事项项6.可致严重的耳中毒和肾中毒，大剂量和长时间应用时尤易发生。7.与许多药物，如氯霉素、甾体激素、甲氧苯青霉素等，可产生沉淀反应。含本品的输液中不得添加其他药物。建议在使用该药前进行肾功的测定，确定治疗方案，并在给药期间定期检查尿常规。替考拉宁（替考拉宁（Teicoplanin）替考拉宁结构类似万古霉素

38、，但半衰期长（47小小时），可以每天给药1次。与万古霉素区次。与万古霉素区别在于在于万古霉素对葡萄球菌有更大的抗菌活性，而替考拉宁对某些肠球菌（VanB基因型）有更大活性。基因型）有更大活性。替考拉宁的不良反应比万古霉素小，可肌肉给药，尚未有红人综合征报导，但与万古霉素有交叉过敏反应。林可霉素（林可霉素（Lincomycin）和克林霉素（和克林霉素（Clindamycin）作用机制同红霉素。主要通过与50S亚单位细菌核糖体结合，抑制细菌的早期蛋白质合成，林可霉素与克林霉素的抗菌谱相同，有完全交叉耐药性，后者作用比前者强48倍。二药对金葡萄（包括产酶株）、表葡萄、溶血性链球菌、肺炎球菌和草绿色链

39、球菌均具抗菌活性。白喉杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌、奴卡菌大多数对之敏感。各种厌氧菌及大多数放线菌也对之敏感。所有G菌及肠球菌均对之耐药。林可霉素口服吸收差，克林霉素口服吸收好。两药在骨组织中浓度高，均能透过胎盘，进入乳汁，但不能透过脑膜。脑膜炎症时，克林霉素可渗入CSF中或中或脑脓肿之脓液中，CSF中中药物物浓度度约为血血浓度之度之40%。与林可霉素比较，克林霉素在休内外的抗菌作用更强，骨中浓度更高。肾功能减退时其半衰期延长不如林可霉素明显。不良反应有腹泻，重者产生伪膜性肠炎。磷霉素（磷霉素（Fosfomycin）本药属快效杀菌剂，通过关键性转移酶减少肽糖合成，抑制细菌细胞壁的早期合成。对

40、金葡菌、大肠杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌所致的各种感染均有一定疗效，药品与其他抗菌药物之间无交叉过敏性和耐药性，毒性极低。磷霉素分子量小，易吸收，可通过主动转运，在菌体内形成高浓度，血清蛋白结合率低，并能与多重耐药性细菌作用，使其外膜出现破迹，有利其他药物进入，故磷霉素与多种抗菌药物有好的协同作用。磷霉素（磷霉素（Fosfomycin） 近年报道多种同时并用疗法和时间差攻击疗法，用磷霉素加诺氟沙星（或氟氧头孢、头孢他定等）治疗MRSA或铜绿假单胞菌感染，后者如静脉注射磷霉素2g，60分钟后再点滴头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦（或阿米卡星等）。（或阿米卡星等）。四四环环素素类药类药物物目前常用有四环素、

41、多西环素、米诺环素、甘氨四环素。属快效抑菌剂，高浓度也有杀菌作用。抗菌谱极广，除革兰阳性、阴性菌和厌氧菌外，对立克次体、支原体、衣原体、非典型分枝杆菌、螺旋体均有作用，各品种中以米诺环素最强，多西环素次之，四环素最差。近来报导新的甘氨四环素具有高效低毒特点，尤其适用于G+球菌。四四环环素素类药类药物物四环素不良反应除有肝、肾毒性外，学龄前儿童服药过多引起牙齿黄染；可影响胎儿、早产儿、新生儿骨骼发育；偶尔引起颅内高压反应（停药可恢复）；可引起二重感染。米诺环素可引起耳前庭功能紊乱。多西环素毒性较低，可安全用于肾功能不全者，口服方便，常用于门诊一般性感染。 由于四环素的耐药普遍和不良反应多，目前只

42、用于霍乱、布鲁菌病、衣原体感染、立克次体病的首选药。其次用于支原体肺炎。氯氯霉素（霉素（Chloramphenicol）属快效抑菌剂，由于其对造血系统有肯定抑制作用，目前仅作为沙门氏菌感染、化脓性脑膜炎、厌氧菌感染的第二线药物。因其前房浓度较高，常用于眼科局部给药。抗抗G+菌新菌新药药物物利奈唑胺 泰利霉素 达托霉素 替甲环素 夫西地酸（夫西地酸对与皮肤感染有关的各种革兰氏阳性球菌尤其对葡萄球菌高度敏感，对耐药金黄色葡萄球菌也有效，对某些革兰氏阴性菌也有一定的抗菌作用。与其它抗生素无交叉耐药。）药药物物选选用及方法用及方法一、看病人，立即评估：1.轻、中、重、中、重重：呼吸机相关性肺炎、医院获

43、得性肺炎、败血症、休克（感染性）、脑膜炎、术后腹膜炎2.受体免疫情况受体免疫情况正常、降低：白细胞降低、免疫抑制剂治疗、年龄（60;2岁）、）、器官移植、AIDS其发热结合免疫抑制程度按中、重处理。药药物物选选用及方法用及方法3.全身或局灶感染：按炎症部位全身或局灶感染：按炎症部位药物物浓度度选药4.病原体：病原体：耐药程度：细菌种类：住院时间长短：院内、院外本院常见菌的耐药谱二、方法二、方法1.重症：预后与起始治疗方案密切相关；2.轻、中：针对耐药考虑：ESBL:亚胺培南（碳青霉胺培南（碳青霉烯类）、）、头孢哌酮舒巴舒巴坦（坦（酶联合制剂）、头霉素类、丁卡AmpC: 泰能（碳青霉泰能（碳青霉

44、烯类）、丁卡、）、丁卡、头孢吡吡肟MRSA:万古霉素万古霉素VRE：替考拉宁：替考拉宁三、降低耐三、降低耐药药性性均匀使用各种药重症用药注意单用有诱酶作用区分污染菌和病原菌：控制滥用时间依赖和浓度依赖防止出现“突突变选择窗窗”联联合用合用药药一、一般情况只需单用： 轻症、中度感染者，局灶感染着， 药敏试验证实的敏感药物， 明显诱酶药物单用：如头孢西丁、泰能、克拉维酸联合制剂， 泰能、美罗培南、头孢吡肟、头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦。联合用药指征联合用药指征病原菌不明的严重感染，病原菌不明的严重感染，病原菌不明的严重感染，病原菌不明的严重感染，含免疫缺陷者含免疫缺陷者含免疫缺陷者含免疫缺陷者

45、2 2种或种或种或种或2 2种以上混合感种以上混合感种以上混合感种以上混合感染染染染选择适当的品种、给药剂量、选择适当的品种、给药剂量、选择适当的品种、给药剂量、选择适当的品种、给药剂量、途径、给药次数、疗程途径、给药次数、疗程途径、给药次数、疗程途径、给药次数、疗程联合用药时选用药物具有联合用药时选用药物具有联合用药时选用药物具有联合用药时选用药物具有协同或相加抗菌作用协同或相加抗菌作用协同或相加抗菌作用协同或相加抗菌作用需长程治疗，需长程治疗，需长程治疗，需长程治疗，病原菌易产生病原菌易产生病原菌易产生病原菌易产生耐药性感染，耐药性感染，耐药性感染，耐药性感染，如结核、深部如结核、深部如结

46、核、深部如结核、深部真菌病真菌病真菌病真菌病单一抗菌药物不能有单一抗菌药物不能有单一抗菌药物不能有单一抗菌药物不能有效控制重症感染（败效控制重症感染（败效控制重症感染（败效控制重症感染（败血症，感染性心内膜血症，感染性心内膜血症，感染性心内膜血症，感染性心内膜炎炎炎炎排列序号所有病原体（n=304）G+需氧球菌(n=138)G-需氧杆菌(n=166)名称构成比(%)名称构成比(%)名称构成比(%)1大肠埃希氏菌16.78%表皮葡萄球菌19.57%大肠埃希氏菌30.72%2肺炎克雷伯15.79%金黄色葡萄球菌16.67%肺炎克雷伯28.92%3鲍氏不动杆菌9.53%肺炎链球菌11.59%鲍氏不动

47、杆菌17.46%4表皮葡萄球菌8.88%无乳链球菌7.25%阴沟肠杆菌11.45%5金黄色葡萄球菌7.57%粪肠球菌6.52%铜绿假单胞菌4.22%6阴沟肠杆菌6.25%中间链球菌6.52%产酸克雷伯菌3.61%7肺炎链球菌5.26%溶血葡萄球菌4.35%聚团肠杆菌3.01%8无乳链球菌3.29%屎肠球菌3.62%洋葱伯克霍尔徳菌2.41%9粪肠球菌2.96%藤黄微球菌3.62%10中间链球菌2.96%中间葡萄球菌3.62%我院我院2010年年1-3月主要病原菌分析月主要病原菌分析革革兰氏阳性球菌耐氏阳性球菌耐药率率(%R)统计表表 病原菌 抗菌药物肺炎链球菌(16株)无乳链球菌(10株)溶血

48、葡萄球菌(6株)表葡球菌(27株)金葡球菌 (23株)粪肠球菌(9株)屎肠球菌(5株)青霉素G20%77.8%100%95.2%90.5%37.5%100%头孢哌酮/舒巴坦0%25%50%28.6%0%哌拉西林/他唑巴坦0%60%66.7%30%46.7%头孢唑啉25%50%71.4%0%头孢呋辛钠0%0%0%44.4%0%头孢噻肟0%0%头孢西丁30.8%28.6%33.3%25%9.5%阿米卡星81.8%14.3%0%15.8%16.7%66.7%66.7左氧氟沙星0%0%50%26.7%16.7%0%100%克林霉素90%57.1%60%72.2%36.4%100%100%阿奇霉素100

49、%33.3%100%100%100%50%100%红霉素100%66.7%100%100%90.9%83.3%100%万古霉素0%0%0%0%0%37.5%0%四环素90.9%50%66.7%53.3%22.2%71.4%66.7%革革兰氏阴性杆菌耐氏阴性杆菌耐药率率(%R)统计表表 病原菌 抗菌药物大肠埃希(51株)肺炎克雷伯(48株)阴沟肠杆菌 (19株)产酸克雷伯(6株)沙雷氏菌(4株)铜绿假单胞(7株)鲍氏不动(29株)阿莫西林/克拉维酸47.841.790.97510010093.3头孢哌酮/舒巴坦12014.30012.5哌拉西林/他唑巴坦7.918.213.3250084.2头孢

50、呋辛钠70.671.450100100头孢他啶35.734.316.7400091头孢曲松33.3100500头孢噻肟42.535.15040250100头孢吡肟34.3296.7400088.2头孢西丁100100氨曲南32.436.437.52500100亚胺培南2.22.314.300088阿米卡星35.32500060左氧氟沙星28.213.526.733.30090复方磺胺78.666.75080克林霉素10087.550100多重耐多重耐药菌株菌株检出率出率多重耐药菌株检出耐药菌株数检出率(%)大肠埃希氏菌ESBL 1019.6肺炎克雷伯菌ESBL 24.2耐甲氧西林表葡菌MRSE 613.6耐甲氧西林金葡萄球MRSA 28.7耐万古霉素肠球菌VRE214.3鲍氏不动杆菌多重耐药株 1758.6LOGO绵竹市人民医院绵竹市人民医院 院感培训院感培训