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1、他汀治疗的新进展与思考Stillwatersrundeep.流静水深流静水深,人静心深人静心深Wherethereislife,thereishope。有生命必有希望。有生命必有希望他汀类药物概述n n他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是目前临床上广泛应用的调节血脂药物，是以胆固醇升高为主的高血脂症患者的首选治疗药物他汀类具有里程碑意义的临床试验DownsJRetal.JAMA1998;279:1615-1622.|ShepherdJetal.NEnglJMed1999;333:1301-1307.|ScandinavianSimvastatinStud
2、yGroup.Lancet1994;344:1383-1389.|SacksFMetal.NEnglJMed1996;335:1001-1009.|LIPIDStudyGroup.NEnglJMed1998;339:1349-1357.高高高高 CHD CHD 危险病人危险病人危险病人危险病人高危高危高危高危 CHD CHD 患患患患者者者者主要主要主要主要 CHD CHD 患者患者患者患者（中等胆固醇水平）（中等胆固醇水平）（中等胆固醇水平）（中等胆固醇水平）CARECARELIPIDLIPID( (普伐他汀普伐他汀普伐他汀普伐他汀) ) 4 4S S( (辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀)
3、 )WOSCOPSWOSCOPS( (普伐他汀普伐他汀普伐他汀普伐他汀) )AFCAPS/TexCAPSAFCAPS/TexCAPS( (洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀) )低低低低 CHD CHD 危险患者危险患者危险患者危险患者Continuum Continuum of Riskof Risk二二二二级级级级预预预预防防防防一一一一级级级级预预预预防防防防大型他汀研究的延长期研究显示：长期他汀治疗显著降低远期死亡风险1EuropeanHeartJournal(2011)32,25252StrandbergTE,etal.Lancet2004;364:7717773IanFord,eta
4、l.NEnglJMed2007;357:1477-864TheLIPIDStudyGroup.Lancet2002;359:137987研究研究随访年随访年RR/HR95% CIP值值ASCOT-LLA-UK1110.860.76-0.980.024S2100.850.74-0.970.016WOSCOPS314.70.880.79-0.990.03LIPID480.790.71-0.870.0001他汀类药物的问世，为ASCVD的防治提供了解决之道单核细胞LDL-C粘附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP1.LibbyP.Circulation.2001;104:36
5、5-372;2.RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症反应内皮功能不良CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.他汀ASCVD由来已久：世界上最早的一份ASCVD死亡诊断“ASCVD”1958-3-32013年，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）作为整体管理理念被指南提出2013ACC/AHA降胆固醇减少ASCVD风险指南NeilJ.StoneASCVD :让我们更关注于胆固醇相关疾病ASCVDskvdAtheroscleroticCardiov
6、ascularDiseaseRaisedfrom2013ACC/AHACholesterolGuideline,andincludedintheWebsterMedicaldictionaryStoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2013ACC/AHA指南定义临床确诊的ASCVD为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定或不稳定心绞痛冠状动脉血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA（新增）外周动脉疾病或血管重建术（新增）-韦氏医学网络辞典对ASCVD全新的注音ASCVD对临床的意义对各临床科室：ASCVD统一动粥疾病的名称和概念，
7、有利于疾病总体风险管理对临床医生：ASCVD能提供更为简化和优化的治疗方案对患者：ASCVD能加强患者对动粥疾病的认识，提高依从性2.原发性LDLC升高190mg/dL者1.临床存在ASCVD者指南明确了4类他汀获益人群StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.3.临床无ASCVD的糖尿病，年龄40-75岁，LDLC:70-189mg/dL者4.临床无ASCVD或糖尿病，LDLC:70-189mg/dL，且10年ASCVD风险7.5%者否否否是是是是是临床确诊ASCVDLDL-C190mg/dlDM40-75岁年龄75岁启动高强
8、度他汀年龄75岁或不适合高强度他汀启动中强度他汀启动高强度他汀启动中强度他汀10年ASCVD风险7.5%，启动高强度他汀10年风险7.5%和40-75岁启动中或高强度他汀4类他汀获益人群的他汀治疗方案推荐是IAIAIBIAIIaBIA一旦确诊ASCVD，年龄75岁即可立即启动高强度他汀治疗StoneNJ,etal.JACC.2013,doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.指南对他汀治疗强度的推荐高强度他汀治疗中等强度他汀治疗低强度他汀治疗LDL-C降幅50%的日剂量LDL-C降幅30-50%的日剂量LDL-C降幅30%的日剂量阿托伐他汀40-80mg瑞舒伐他汀20-40
9、mg阿托伐他汀10-20mg瑞舒伐他汀5-10mg辛伐他汀20-40mg普伐他汀40-80mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2-4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10-20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg瑞舒伐他汀40mg剂量在中国未获批准且禁用于亚裔人群2014年 相比ACC/AHA指南，NLA指南与其在以下方面达成共识1继续沿用ASCVD的名称，降低ASCVD风险为干预目的2强调动脉粥样硬化是ASCVD事件的关键环节34强调生活方式改善是基石强调他汀治疗是主要手段5强调临床决策应以患者为中心https:/www.lipid.org/p
10、atient-centered相比ACC/AHA指南，NLA指南与其最显著的争议之处风险评估工具不同ASCVD危险分层保留血脂目标值治疗流程不同2014NLA指南2013ACC/AHA指南https:/www.lipid.org/patient-centeredASCVD风险评估工具不同https:/www.lipid.org/patient-centeredNLA指南风险评估模型ACC/AHA指南风险评估模型评估模型Framingham风险评分汇集队列方程（PooledCohortEquations）评估目标10年冠心病风险10年ASCVD总体风险（包括冠心病和卒中）风险参数性别、年龄、TC
11、、HDL-C、收缩压、是否接受抗高血压治疗、吸烟性别、年龄、种族、TC、HDL-C、收缩压、是否接受抗高血压治疗、糖尿病、吸烟NLA指南强调ASCVD危险分层方案低危中危高危10年冠心病风险性10糖尿病伴0-1个ASCVD主要危险因素CKD3或4期LDL-C190mg/dL同时存在3个主要ASCVD危险因素10年冠心病风险性10极高危确诊ASCVD糖尿病伴2个ASCVD主要危险因素或靶器官损害伴0-1个ASCVD危险因素，无其他更高风险因素https:/www.lipid.org/patient-centered继续保留降胆固醇目标值n nACC/AHAACC/AHA血脂指南争议最大之处就在于
12、取消了血脂达标值血脂指南争议最大之处就在于取消了血脂达标值n nNLANLA血脂异常建议血脂异常建议保留了降胆固醇治疗目标值，符合目前临床医生习保留了降胆固醇治疗目标值，符合目前临床医生习惯惯ASCVD危险分层治疗目标考虑开始药物治疗非HDL-C（LDL-C）mg/dl低危130(100)190(160)中危130(100)160(130)高危130(100)130(100)极高危100(70)100(70)基线胆固醇水平严重升高者，药物治疗可能难以达到前述目标值，此时可将非HDL-C或LDL-C降低之50作为替代目标https:/www.lipid.org/patient-centered生
13、活方式调整流程Visit1Visit2Visit3VisitN开始生活方式治疗评估致动粥胆固醇反应若未达标，可强化生活方式治疗评估致动粥胆固醇的反应若未达标，可考虑增加药物治疗监测生活方式治疗的依从性6周每4-6周6周强化体重管理和体力活动考虑咨询营养师强调减少饱和脂肪和胆固醇摄入鼓励中等体力活动若超重或肥胖鼓励减重考虑咨询营养师加强第一次就诊的推荐考虑增加植物固醇增加粘稠纤维考虑咨询营养师https:/www.lipid.org/patient-centered对于具有药物治疗指征的高危或极高危患者，药物治疗和生活方式改善需同时开展药物治疗流程起始降低致动脉粥样硬化性胆固醇的药物治疗（若无禁
14、忌症，选他汀）若未达标，应加强降低致动脉粥样硬化性胆固醇的药物治疗若未达标，应加强药物治疗或求助血脂专家监测疗效，依从治疗6周每4-6周6周https:/www.lipid.org/patient-centered若无禁忌，应采用中或高强度他汀*作为起始治疗合理的方法是：起始治疗选择中等强度他汀，根据需要逐渐调整他汀强度直至达到目标值考虑加用其他调脂药物的前提是：最大剂量他汀能否被耐受或治疗达标*不同他汀及剂量的治疗强度推荐同ACC/AHA指南综观指南的ASCVD管理：具体推荐不同，但核心理念一致共同理念针对高危ASCVD患者，必要时需强化降低ASCVD事件，他汀是首选核心目标：降低ASCVD
15、事件我国ASCVD管理策略，有待进一步本土化n n新指南强调新指南强调以患者为中心，整体评估风险，将以患者为中心，整体评估风险，将减少减少ASCVDASCVD事件事件为目的为目的提高到前所未有的高度提高到前所未有的高度n n变革治疗理念，从变革治疗理念，从聚焦减少聚焦减少ASCVDASCVD事件事件让临床医生让临床医生关注关注胆固醇的管理胆固醇的管理n n回首我国，还需结合国人经济状况、流病资料、临床研究回首我国，还需结合国人经济状况、流病资料、临床研究等，从临床实践出发，完善更新我国血脂异常管理指南，等，从临床实践出发，完善更新我国血脂异常管理指南，使之更符合我国国情使之更符合我国国情我们如
16、何去做ACS患者强化他汀治疗急诊室/入院后/PCI术前：立即启动大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀80mg/d住院期间：无论基线胆固醇水平，维持大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀40-80mg/d所有ACS患者（包括急诊PCI、择期PCI和药物治疗者）入院后24h内检测血脂水平出院后：3-6个月内：相对大剂量他汀治疗，如阿托伐他汀40-80mg/d长期：门诊随访，注意LDL-C达标50%慢性肾病（慢性肾病（CKD）患者）患者他汀治疗他汀治疗n推荐阿托伐他汀推荐阿托伐他汀20 mg用于用于CKD患者心血管疾患者心血管疾病的一级和二级预防。病的一级和二级预防。如果患者非HDL-C降幅未达40%且eGFR30m
17、l/min/1.73m2，建议增加剂量n对于eGFR3xULN5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%AmJCardiol.2006;97(8A):77C-81C.Circulation2002;105:2341-2346.PPP:theprospectivepravastatinpoolingproject(PPPproject)ULN:upperlimitofnormal（正常值上限）ALT:Alanineaminotransferase（丙氨酸氨基转移酶）*大剂量他汀：阿托伐他汀80mg或他汀+依折麦布孤立性肝转氨酶升高 肝脏损害2014年美国脂质学会(NLA)他汀
18、安全性评估报告：能评估:包括白蛋白、凝血酶原时间，直/间接胆红素以及临床症状的表现:乏力、纳差、腹胀、恶心、黄疸等轻度的肝转氨酶升高代表着酶从肝细胞释放，并不是与肝功能有关的特定指标单独的ALT/AST升高可能不具备临床意义。相反，ALT和/或AST升高伴有胆红素升高可能暗示有临床意义的急性肝损伤JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S47-57.2014 NLA他汀肝脏安全性评估建议n n他汀相关肝酶异常无需监测肝功能，但需监测肝他汀相关肝酶异常无需监测肝功能，但需监测肝炎的临床症状，如发现肝脏损伤的客观证据，立炎的临床症状，如发现肝脏损伤的客观证据，立即停用
19、他汀即停用他汀n n治疗期间，治疗期间，ALTASTALTAST在在1-31-3倍倍ULNULN之间，不必停之间，不必停用，超过用，超过3 3倍，随访并检测，如仍持续升高且无其倍，随访并检测，如仍持续升高且无其他原因解释，需停用他汀他原因解释，需停用他汀n n慢性肝病、慢性肝病、NAFLD/NASHNAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患以及代偿期肝硬化患者可安全接受他汀治疗者可安全接受他汀治疗肌肉安全性他汀与肌肉安全性及肌病发生率n n他汀可引起肌病，严重时偶可致命n n少见，但却直接影响患者生命质量及预后n n发生率呈剂量依赖性，肌病发生率为1.5-5%;横纹肌溶解症发生风险为0.04-0.
20、2%他汀相关肌病的易患因素n n高龄，大于高龄，大于8080岁者，女性多见岁者，女性多见n n体型瘦小，虚弱者体型瘦小，虚弱者n n多系统疾病（如多系统疾病（如CKDCKD、DMDM肾病等）肾病等）n n多种药物合用多种药物合用n n特殊状态：如感染、创伤、围手术期、强体力劳动特殊状态：如感染、创伤、围手术期、强体力劳动n n合用特殊药物或食物；饮食如：酗酒、大量西柚汁；合用特殊药物或食物；饮食如：酗酒、大量西柚汁；合用肝细胞色素合用肝细胞色素CYP450CYP450酶系代谢的药物：维拉帕米、胺碘酮、大环酶系代谢的药物：维拉帕米、胺碘酮、大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢素内酯类抗生素、吡
21、咯类抗真菌药、环孢素n n他汀的剂量他汀的剂量n n特殊人群：甲减、曾有特殊人群：甲减、曾有CKCK升高史、治疗期间出现过无法解释的肌肉升高史、治疗期间出现过无法解释的肌肉痉挛等痉挛等n n遗传因素：有机阴离子转运多肽遗传因素：有机阴离子转运多肽1B11B1（OATP1B1OATP1B1）; ;辅酶辅酶Q10Q10代谢相代谢相关基因的遗传变异，影响了他汀的分解代谢关基因的遗传变异，影响了他汀的分解代谢他汀相关肌肉不良事件的种类n n肌痛：表现为肌肉疼痛、酸软、僵直；肌肉压痛，肌肉痉挛，CK正常n n肌病：肌肉无力，CK不一定升高n n肌炎：肌肉炎症、坏死高CK血症轻度：大于3倍ULN中度：大于
22、或等于10倍ULN重度：大于或等于50倍ULN临床肌溶解症：肌坏死伴肌血红蛋白尿或急性肾衰竭他汀相关肌病的临床处理n n查找可能引起CK及肌痛的病因及相关影响因素，如：甲减、运动、合并用药n n有症状、CK3倍升高，或出现肌炎、横纹肌溶解症，立即停药！n n更改种类、间断用药、联合用药、调整剂量、补充辅酶Q10肾脏安全性2014年最新荟萃分析：阿托伐他汀不增加肾脏不良事件风险方法：观察阿托伐他汀组与安慰剂组，高剂量组与低剂量组相比，对肾脏相关不良事件(SAEs)发生风险的影响。主要终点为120天内的肾脏相关不良事件结论：在24项对照研究中，阿托伐他汀组不增加肾脏相关不良事件发生风险，差异无显著
23、性(0.04%vs0.10%,p=0.162)Am J Cardiol. 2014 Apr 3.High vs. Low Dose statinsTrial2 4439 1 4449TreatmentEvents NControlEvents NIDEALTNTPROVEIT TIMI/A to Z0 4995 2 500622 4364 21 4295Statins vs. PlaceboPooled placebo trails4 10345 9 8945OR(95% CI)1.95(0.20,18.77)0.14(0.01,2.17)1.03(0.57,1.88)0.40(0.13,1.
24、19)Favors treatment Favors Controls他汀与肾脏损害n n他汀不会导致与肌病无关的的急性肾功能衰竭他汀不会导致与肌病无关的的急性肾功能衰竭n n慢性肾脏病：慢性肾脏病： 现有资料表明：他汀不会导致现有资料表明：他汀不会导致CKDCKD，相反，他汀类药物甚，相反，他汀类药物甚或延缓肾功能的衰退或延缓肾功能的衰退n n蛋白尿蛋白尿有报道他汀类药物引起蛋白尿的现象，但经反复研究证实有报道他汀类药物引起蛋白尿的现象，但经反复研究证实此为一过性，是一种类效应；可能是通过抑制受体介导的此为一过性，是一种类效应；可能是通过抑制受体介导的胞饮作用来阻碍近端肾小管对蛋白的重吸收作
25、用，导致蛋胞饮作用来阻碍近端肾小管对蛋白的重吸收作用，导致蛋白尿的发生白尿的发生荟萃分析显示：肾移植、透析患者使用他汀治疗时是安全的荟萃分析显示：肾移植、透析患者使用他汀治疗时是安全的新发糖尿病20142014年年NLANLA他汀安全性评估报告：他汀安全性评估报告：他汀获益新发糖尿病风险JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S17-29.数据表明：在ASCVD的一级和二级预防中，使用他汀类药物或强化他汀治疗时每增加1例糖尿病患者约可避免数例心血管事件的发生报告指出：他汀类药物在有治疗指征的患者中可明显降低心血管事件，在ASCVD的一级和二级预防中可明显获益，因此，临床实践推荐无需更改，仅对具有糖尿病高危因素者在他汀初次治疗前后检测糖化血红蛋白及空腹血糖总 结2014年美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估报告对他汀安全性做出小结：他汀安全专家小组再次肯定他汀治疗的安全性大多数患者需要他汀治疗，他汀治疗的获益超过其潜在风险他汀治疗的绝对获益与患者的基础风险相关仅在那些基础风险非常低的患者，他汀治疗的获益可能不超过其不良事件的风险JClinLipidol.2014May-Jun;8(3Suppl):S1-S81.谢 谢 ！
