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1、第第2222章章 移植免疫移植免疫Transplantation Immunology移植有关概念移植有关概念移植（移植（transplantation）移植物（移植物（grafts）供者（供者（donors）受者或宿主（受者或宿主（recipientorhosts）NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1912AlexisCarrel(France)WorkonvascularsutureandthetransplantationofbloodvesselsandorgansGreat events in history of transplantation20世纪
2、初，器官移植实验探索世纪初，器官移植实验探索NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1960PeterBrianMedawar(1/2)DiscoveryofacquiredimmunologicaltoleranceThegraftreactionisanimmunityphenomenon1950s,inducedimmunologicaltolerancetoskinallograftsinmicebyneonatalinjectionofallogeneiccellsGreat events in history of transplantation1945年，
3、年，Medawar提出移植排斥是免疫反应提出移植排斥是免疫反应NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1980GeorgeD.Snell(1/3),(1/3)DiscoveriesconcerninggeneticallydeterminedstructuresonthecellsurfacethatregulateimmunologicalreactionsH-genes(histocompatibilitygenes),H-2geneHumantransplantationantigens(HLA)-MHCGreat events in history of tra
4、nsplantationMHC的发现的发现 NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1990JosephE.Murray(1/2)DiscoveriesconcerningorgantransplantationinthetreatmentofhumandiseaseIn1954,thefirstsuccessfulhumankidneytransplantwasperformedbetweentwinsinBoston.Transplantswerepossibleinunrelatedpeopleifdrugsweretakentosuppressthebodysi
5、mmunereactionGreat events in history of transplantation1954年，成功地进行第一例肾移植年，成功地进行第一例肾移植NobelPrizeinPhysiologyorMedicine1988GertrudeB.Elion(1/3),GeorgeH.Hitchings(1/3)DiscoveriesofimportantprinciplesfordrugtreatmentImmunosuppressantdrug(Thefirstcytotoxicdrugs)-azathioprineGreat events in history of tra
6、nsplantation免疫抑制剂的发现免疫抑制剂的发现 History of transplantation 年代年代 学者学者 主要贡献主要贡献1900 Landsteiner*(1930) 确定人红细胞主要的同种抗原确定人红细胞主要的同种抗原1912 Carrell* 器官移植器官移植1948 Snell和和Gorer 发现小鼠发现小鼠H-2系统及其与组织移植的关系系统及其与组织移植的关系1953 Snell*(1980) H-2系统由系统由K、D两个位点组成两个位点组成1958 Dausset*(1980) 发现第一个人类白细胞抗原（发现第一个人类白细胞抗原（Mac）1962 Van
7、Rood 鉴定出一个新的等位基因系统，鉴定出一个新的等位基因系统， 即即HLA-B座位座位1969 Amos 发现发现HLA-D座位座位1967 Benacerraf*(1980)和和McDevitt 发现并证明发现并证明Ir基因存在于基因存在于MHC中中1970 Sandberg 鉴定出鉴定出HLA-C座位座位1975 Doherty *(1996) 小鼠小鼠H-2D、K抗原对抗原对Tc杀伤病毒感染杀伤病毒感染 细胞的限制作用细胞的限制作用1978 Rosenthal Ir基因产物基因产物Ia抗原参与抗原参与M-T相互作用相互作用1978 Zinkernagel * (1996) MHC对对
8、T细胞发育分化的影响细胞发育分化的影响1987 Tonegawa* Ig的基因结构的基因结构1990 Murray和和Thomas* 肾移植和骨髓移植肾移植和骨髓移植*诺贝尔奖获得者，括号内为获奖年代诺贝尔奖获得者，括号内为获奖年代角膜角膜心脏心脏肝脏肝脏肺脏肺脏肾脏肾脏胰腺胰腺骨髓骨髓皮肤皮肤移植物分类移植物分类自体移植物（自体移植物（autograftsautografts）移植物来自受者自身移植物来自受者自身同基因移植物（同基因移植物（isograftsisografts）移植物来自遗传基因与受者完全相同的供者移植物来自遗传基因与受者完全相同的供者同种异型移植物（同种异型移植物（allo
9、graftsallografts）移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体移植物来自同种但遗传基因型有差异的另一个体异种移植物（异种移植物（xenograftsxenografts）移植物来自异种动物移植物来自异种动物6months 移植排斥移植排斥-免疫应答免疫应答 抗原特异性抗原特异性 免疫记忆免疫记忆ImmunologicalbasisofgraftrejectionPrimary rejection of strain skine.g. 10 daysSecondary rejection of strain skine.g. 3 daysPrimary rejection ofst
10、rain skine.g. 10 daysNave mouseLycTransfer lymphocytesfrom primed mouse移植排斥反应移植排斥反应特异性免疫应答特异性免疫应答特异性特异性记忆性记忆性初次排斥反应初次排斥反应再次排斥反应再次排斥反应第一节第一节同种异型移植排斥的同种异型移植排斥的免疫学基础免疫学基础移植抗原移植抗原同种异型移植排斥的机制同种异型移植排斥的机制一、移植抗原一、移植抗原 (Transplantation Antigens)(Transplantation Antigens)概念概念移植物表达的引起宿主抗移植物免疫应答的抗原移植物表达的引起宿主抗移植
11、物免疫应答的抗原分类分类主要组织相容性抗原主要组织相容性抗原次要组织相容性抗原次要组织相容性抗原其他同种异型抗原其他同种异型抗原、主要组织相容性抗原、主要组织相容性抗原引起同种异型移植排斥反应的主要抗原引起同种异型移植排斥反应的主要抗原能引起强烈而迅速的排斥反应能引起强烈而迅速的排斥反应HLA型别的差异是人类移植排斥反应的主型别的差异是人类移植排斥反应的主要原因要原因、次要组织相容性抗原、次要组织相容性抗原引起机体较弱排斥反应的抗原引起机体较弱排斥反应的抗原发生较慢，强度较轻发生较慢，强度较轻小鼠小鼠H-Y抗原，抗原，Y染色体编码染色体编码HA-1HA-5等，非等，非Y染色体连锁染色体连锁、其
12、他同种异型抗原、其他同种异型抗原人类人类ABO血型抗原血型抗原某些组织特异性抗原某些组织特异性抗原移植排斥反应强度移植排斥反应强度:皮肤肾心胰肝皮肤肾心胰肝血管内皮细胞（血管内皮细胞（VEC）特异性抗原）特异性抗原皮肤的皮肤的SK抗原抗原二、同种异型移植排斥的机制二、同种异型移植排斥的机制细胞免疫机制细胞免疫机制体液免疫机制体液免疫机制NK细胞的作用细胞的作用1、细胞免疫机制、细胞免疫机制同种异型移植排斥反应主要是由受者的同种异型移植排斥反应主要是由受者的T细细胞介导的、针对移植物表面同种异型抗原胞介导的、针对移植物表面同种异型抗原的细胞免疫应答的细胞免疫应答(1) 同种异型识别的分子机制同种
13、异型识别的分子机制受者受者T细胞如何识别供者细胞如何识别供者MHC分子？分子？为什么有如此多的为什么有如此多的T细胞能识别同种异型细胞能识别同种异型MHC分子？分子？1%-10%的受者的受者T细胞能识别同种异型细胞能识别同种异型MHC分子分子10-10-的特异性的特异性T细胞前体识别一般抗原细胞前体识别一般抗原受者受者T细胞如何识别供者细胞如何识别供者MHC分子分子?直接识别直接识别间接识别间接识别 直接识别（直接识别（direct recognitiondirect recognition）不需要抗原的加工过程，受者不需要抗原的加工过程，受者T T细胞直接识别移细胞直接识别移植物细胞表面完整
14、的同种异型植物细胞表面完整的同种异型MHCMHC分子分子交叉识别交叉识别( (Cross recognitionCross recognition) ) 受者受者T T细胞克隆细胞克隆正常情况正常情况 识别自身识别自身MHCMHC分子分子- -外来外来AgAg肽复合物肽复合物同种异型移植同种异型移植 识别供者识别供者MHCMHC分子分子-Ag-Ag肽复合物肽复合物分子基础分子基础 两者决定簇可能很相似两者决定簇可能很相似（2 2）CD4CD4T T细胞和细胞和CD8CD8T T细胞的作用细胞的作用CD4CD4T T和和CD8CD8T T均参与，均参与，CD4CD4T T更重要更重要直接识别和间
15、接识别活化的直接识别和间接识别活化的CD4CD4T T分泌分泌CKCK激活和招募激活和招募M M直接识别活化的直接识别活化的CD8CD8T T能杀伤移植物细胞能杀伤移植物细胞间接识别活化的间接识别活化的CD8CD8T T不能杀伤移植物细胞不能杀伤移植物细胞直接识别活化的直接识别活化的ThTh2 2不能辅助受者不能辅助受者B B产生抗移产生抗移植物抗体植物抗体, ,而间接识别活化的而间接识别活化的ThTh2 2则能则能、体液免疫机制、体液免疫机制体液免疫在移植排斥反应中起一定作用体液免疫在移植排斥反应中起一定作用超急性排斥反应中起重要作用（预存抗体）超急性排斥反应中起重要作用（预存抗体）激活补体
16、激活补体调理作用调理作用ADCC移植排斥反应中起次要作用移植排斥反应中起次要作用在某些情况下，抗体反而能保护移植物，防止在某些情况下，抗体反而能保护移植物，防止或延缓排斥反应的发生，这种抗体称为或延缓排斥反应的发生，这种抗体称为增强抗增强抗体（体（enhancingantibodies）增强抗体与移植物上的抗原结合，不激活补体，增强抗体与移植物上的抗原结合，不激活补体，也不引起细胞毒效应，却可阻断其他抗体或效也不引起细胞毒效应，却可阻断其他抗体或效应应T细胞对移植抗原的识别和对移植物的攻击，细胞对移植抗原的识别和对移植物的攻击，因而又称为因而又称为封闭抗体（封闭抗体（blockingantib
17、odies）、NKNK细胞的作用细胞的作用受者受者NK细胞细胞KIR不能识别同种异型移植物不能识别同种异型移植物细胞表面的非己细胞表面的非己MHC抗原，抑制信号传入抗原，抑制信号传入受阻，受阻，NK细胞被激活细胞被激活活化活化T细胞分泌细胞分泌IL-2、IFN-等细胞因子，等细胞因子，活化活化NK细胞细胞第二节第二节同种异型移植排斥的同种异型移植排斥的分类及效应机制分类及效应机制宿主抗移植物反应宿主抗移植物反应移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应同种异型移植排斥反应分类同种异型移植排斥反应分类宿主抗移植物反应宿主抗移植物反应 (Host-versus-graft Reaction, HVGR) (
18、Host-versus-graft Reaction, HVGR) 见于一般器官移植见于一般器官移植移植物抗宿主反应移植物抗宿主反应 (Graft-versus-host Reaction, GVHR )(Graft-versus-host Reaction, GVHR )主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植主要发生在骨髓移植和其他免疫细胞移植一、宿主抗移植物反应一、宿主抗移植物反应超急性排斥反应超急性排斥反应急性排斥反应急性排斥反应慢性排斥反应慢性排斥反应、超急性排斥反应、超急性排斥反应（HyperacuteHyperacute rejection rejection ）发生时间发生时间移植
19、器官与受者血管接通后数分钟至移植器官与受者血管接通后数分钟至12d内发生内发生病理变化病理变化血管内凝血血管内凝血缺血、变性和坏死缺血、变性和坏死发生机制发生机制预存抗体预存抗体抗抗ABO血型抗原的抗体血型抗原的抗体抗抗HLA抗原的抗体抗原的抗体抗抗VEC抗原的抗体抗原的抗体激活补体系统激活补体系统激活凝血系统激活凝血系统供者器官灌流不畅或缺血时间过长等非免疫学机制供者器官灌流不畅或缺血时间过长等非免疫学机制Hyperacuterejectionofarenalallograft.Kidneyisdeepredandswollen.Hyperacute rejection: Thrombi i
20、n glomerulus and fibrin in artery. Anti-donor antibodies bind to donor endothelial cells and activate the complement cascade and clotting cascade.Fibrin in arteryThrombus in Glomerulus、急性排斥反应、急性排斥反应（Acute RejectionAcute Rejection）发生时间发生时间移植后数天至移植后数天至2周左右出现周左右出现80%90%发生于移植后一个月内发生于移植后一个月内病理变化病理变化急性体液性
21、排斥反应急性体液性排斥反应血管内皮细胞损伤为主要表现的急性血管炎血管内皮细胞损伤为主要表现的急性血管炎急性细胞性排斥反应急性细胞性排斥反应实质细胞的坏死并伴有大量淋巴细胞、实质细胞的坏死并伴有大量淋巴细胞、M浸润浸润发生机制发生机制 移植物血管损伤移植物血管损伤针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的IgGIgG抗体抗体补体依赖的细胞毒作用补体依赖的细胞毒作用实质细胞损害实质细胞损害CD4+Th1CD4+Th1介导的迟发型超敏反应介导的迟发型超敏反应CD8+TcCD8+Tc直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞、慢性排斥反应、慢性排
22、斥反应（Chronic RejectionChronic Rejection）发生时间发生时间移植后数周、数月、甚至数年发生移植后数周、数月、甚至数年发生病理变化病理变化间质纤维化，移植物内血管平滑肌细胞增生，间质纤维化，移植物内血管平滑肌细胞增生，血管硬化血管硬化发生机制发生机制迄今尚不完全清楚迄今尚不完全清楚急性排斥反应细胞坏死的延续和结果急性排斥反应细胞坏死的延续和结果炎症性炎症性CD4+T细胞细胞/M相关的慢性炎症相关的慢性炎症非免疫学因素诱发组织器官的退行性变非免疫学因素诱发组织器官的退行性变Kidney Transplantation-Graft Rejection Chronic
23、 Vascular Rejection - Concentric Fibrous Intimal Thickening and Lymphocytic Infiltration二、移植物抗宿主反应二、移植物抗宿主反应同种异型骨髓移植时，供者骨髓移植物中同种异型骨髓移植时，供者骨髓移植物中的免疫活性细胞识别宿主移植抗原而发生的免疫活性细胞识别宿主移植抗原而发生的排斥反应的排斥反应GVHRGVHR可以损伤宿主，引起移植物抗宿主病可以损伤宿主，引起移植物抗宿主病（graft versus host diseasegraft versus host disease，GVHDGVHD）急性急性GVHDG
24、VHD慢性慢性GVHDGVHDGraftversushostdiseaseGraftversushostdisease发生条件发生条件移植物中含有足够数量的免疫活性细胞移植物中含有足够数量的免疫活性细胞宿主处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态宿主处于免疫无能或免疫功能极度低下的状态宿主与移植物之间的组织相容性不同宿主与移植物之间的组织相容性不同发生情况发生情况骨髓移植（主要）骨髓移植（主要）胸腺移植胸腺移植脾移植脾移植新生儿接受大量输血新生儿接受大量输血多数情况下由次要组织相容性抗原引发多数情况下由次要组织相容性抗原引发1 1、急性、急性GVHDGVHD供受者供受者HLAHLA不相配或未对受者
25、进行预防性处理时不相配或未对受者进行预防性处理时移植后数天，最迟在术后移植后数天，最迟在术后2 2个月内即可发生个月内即可发生皮肤、肝脏、肠道等多个靶器官上皮细胞的坏死皮肤、肝脏、肠道等多个靶器官上皮细胞的坏死皮肤瘙痒性斑丘疹、厌食、恶心、腹泻、血清胆皮肤瘙痒性斑丘疹、厌食、恶心、腹泻、血清胆红素增高等红素增高等由移植物中成熟由移植物中成熟T T细胞介导，也可能与细胞介导，也可能与NKNK细胞有关细胞有关Acutegraft-versus-hostreactionwithvividpalmarerythema2 2、慢性、慢性GVHDGVHD一个或多个器官的纤维化和萎缩一个或多个器官的纤维化和
26、萎缩最终可导致所累及器官的功能丧失最终可导致所累及器官的功能丧失第三节第三节 同种异型移植排斥的防治同种异型移植排斥的防治组织配型组织配型免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗诱导免疫耐受诱导免疫耐受一、组织配型一、组织配型1. 血型抗原配型血型抗原配型 -ABO、Rh血型抗原，供受者间的血型抗原，供受者间的ABO和和Rh血型必须相同血型必须相同2. HLA组织配型组织配型 -HLA-A、HLA-B相配的位点数越多越好相配的位点数越多越好 -HLA-DR相配最为重要相配最为重要MHCandgraftrejection 肾移植10年存活率HLA-A,B,DR错配数错配数10年存活率年存活率0 621 47
27、2 453 406 33Lawsoftransplantation供受者供受者HLA-AHLA-A和和HLA-BHLA-B相配的位点数越多，相配的位点数越多，移植物存活几率越高移植物存活几率越高供受者供受者HLA-DRHLA-DR位点相配更重要，因为位点相配更重要，因为HLA-HLA-DRDR和和DQDQ基因有很强的连锁不平衡，基因有很强的连锁不平衡，DRDR位点位点相配的个体，通常相配的个体，通常DQDQ位点也相配位点也相配移植物存活与移植物存活与HLAHLA配型的关系配型的关系二、二、 免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗 ( (ImmunosuppressorImmunosuppressor T
28、herapy) Therapy)硫唑嘌呤、环磷酰胺硫唑嘌呤、环磷酰胺抑制淋巴细胞增殖和分化，杀伤活化的抑制淋巴细胞增殖和分化，杀伤活化的T T细胞细胞环孢素环孢素A A、FK506FK506抑制抑制T T细胞活化过程中细胞活化过程中IL-2IL-2基因的转录基因的转录抗抗CD3CD3单抗（单抗（OKT3OKT3）活化补体，调理作用，溶解活化补体，调理作用，溶解T T细胞细胞 抗炎皮质激素抗炎皮质激素抑制抑制TNFTNF、IL-1IL-1、IL-6IL-6等炎症细胞因子分泌等炎症细胞因子分泌环孢素环孢素A A（cyclosporincyclosporin A A）目前临床上最常用的免疫抑制剂目前
29、临床上最常用的免疫抑制剂抑制抑制T T细胞活化过程中细胞活化过程中IL-2IL-2基因的转录基因的转录无骨髓抑制无骨髓抑制大剂量长期使用有肾毒性大剂量长期使用有肾毒性FK506FK506大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素作用机制与作用机制与CsACsA相似相似免疫抑制作用更强，免疫抑制作用更强，CsACsA的的100100倍倍毒性较低毒性较低临床移植中与临床移植中与CsACsA合用效果更好合用效果更好三、三、 诱导免疫耐受诱导免疫耐受(Induction of Immune Tolerance)(Induction of Immune Tolerance)抑制抑制T T细胞活化细胞活化供者可溶性
30、供者可溶性MHCMHC分子分子CTLA-4CTLA-4融合蛋白融合蛋白抗抗IL-2RIL-2R单抗单抗Th2Th2类细胞因子类细胞因子针对针对TNF-TNF-，IL-2IL-2，IFN-IFN-的单抗的单抗微嵌合状态（微嵌合状态（microchimerismmicrochimerism）同种实质器官移植，互相嵌合状态同种实质器官移植，互相嵌合状态受者体内可检测到供者细胞或遗传物质受者体内可检测到供者细胞或遗传物质移植物内移植物内MM等细胞被宿主细胞代替等细胞被宿主细胞代替第四节第四节异种移植异种移植异种移植异种移植( (XenotransplantationXenotransplantatio
31、n) )不同种供受者之间的组织器官移植不同种供受者之间的组织器官移植解决供体器官短缺的一条很好的潜在途径解决供体器官短缺的一条很好的潜在途径猪有可能是人类器官移植异种供者的优选物种猪有可能是人类器官移植异种供者的优选物种 大量的猪大量的猪人异种移植实验人异种移植实验易产生超急排斥反应易产生超急排斥反应：人体内存在针对远缘人体内存在针对远缘动物细胞表面多糖分子的抗体，常引起超动物细胞表面多糖分子的抗体，常引起超急性排斥急性排斥 存在问题：存在问题：“人畜共患病人畜共患病” （违反自然规律，破坏种间隔离屏障）（违反自然规律，破坏种间隔离屏障）解决解决(前景前景): 器官克隆、多能干细胞定向分化培器官克隆、多能干细胞定向分化培养养解决供体器官短缺的一条很好的潜在途径解决供体器官短缺的一条很好的潜在途径受精卵DNA表达人表达人CD46(膜辅膜辅助因子蛋白助因子蛋白)、CD55和和CD59等等敲除敲除a-1,3半乳糖苷半乳糖苷转移酶基因转移酶基因* *“transgenic pig ”
