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1、胃癌化疗新进展胃癌化疗新进展南京医科大学肿瘤学教研室南京医科大学肿瘤学教研室江苏省人民医院肿瘤中心江苏省人民医院肿瘤中心束永前束永前2005-08-291化学治疗是胃癌临床研究重点 AGC化学治疗是研究热点。 围手术辅助化疗（新辅化、术后辅化）研究有待深入。 区域化疗（介入、腔内、癌灶内）在发展。 提高有效率是近期目标，生活质量高、生存期长是最终目标。 高效、安全、方便、价廉的化疗药是研究方向。2使AGC化疗进步的因素 研制开发新药 老药新用 合理联合用药 综合治疗原则 个体化制定方案 循证肿瘤学应用3含新药化疗方案占绝大多数AGCACRC新药94%新药98%统计2003,ASCO,Ref,A
2、GC49,ACRC1154AGC含新药化疗方案逐年增多统计ASCO2000-200393%76%65%100%020002001200250%yr94%20035AGC全身化疗含新药方案%(10%)ASCO,200317%30%15%1000乐沙定 CAPS-150PCT13%15%泰索帝6新药使AGC疗效达到新水平 RR%：含新药方案使AGC提高了20-30%达到。50%。 TTP：达到6-8个月 OS：mOS达到10-17个月（中位11.4）lyr生存提高。 QOL：改善50%。 不良反应：减少，可控，化疗相关死亡 。7常用化疗药治疗胃癌50年19501960197019801990200
3、05-FUCTXMTXMMCCDDPHCPTUFTFTLADMVP-16EPI泰索帝TXTIriTS-1CAPE乐沙定8胃癌靶向治疗进展Iressa（EGFR酪氨酸激酶抑制剂） 体外研究体外研究 显示出对人胃癌细胞株显著的抗肿瘤和细胞周期阻滞作用，并且与LOHP和PTX有协同作用。 SN38可增强人胃癌细胞株的EGFR信号转导，提示在胃癌的治疗中CPT-11和Iressa联合用药可能存在协同作用。 9Iressa（EGFR酪氨酸激酶抑制剂） 临床试验(II期)75例经治失败的胃转移腺癌患者，口服Iressa，250mg/day OR 500mg/day1例达到PR，12例达到SDIressa单
4、药治疗耐受性好，可获得18.3的控制率10Bevacizumab（VEGF单抗）单抗） 临床试验(II期) Bevacizumab 15 mg/kg d1Irinotecan 65 mg/m2 d1,8 Cisplatin 30 mg/m2 d1,8Repeated every 21 days20例胃癌及食管癌患者中，例胃癌及食管癌患者中，12例获得例获得PR，4例获得至例获得至少少4周周SD耐受性好，预期生存期可提高耐受性好，预期生存期可提高50（7.5个月）个月）11Marimastat (MMPs抑制剂）抑制剂）III期临床试验表明，口服期临床试验表明，口服Marimastat，对于不能
5、手术对于不能手术的胃癌病人，其无病进展生存期得到明显改善的胃癌病人，其无病进展生存期得到明显改善12AGC全身化疗最新进展全身化疗最新进展泰索帝泰索帝(Taxotere) RCT()试验试验(V325)乐沙定乐沙定(Eloxatin)二联、三联方案二联、三联方案13泰索帝联合方案泰索帝联合方案(DCF)治疗治疗AGC14DCT(泰索帝)治疗AGC新进展 Taxane类中最早最多单药治疗AGC(1994-)，RR20-24% ASCO(2003)新药治疗AGC联合方案含泰索帝者30% Taxane 类中泰索帝首先完成RCT(III)：DCF vs CF(V325) RCT结果推荐DCF为AGC一
6、线治疗 泰索帝联合治疗AGC受到欧美亚各国重视15MAGIC 试验试验: 研究设计研究设计围手术期化疗围手术期化疗503例胃癌患例胃癌患者者单手术治疗单手术治疗ECF x 3 手术手术 ECF x 3Allum WH, et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:2493 (abst 998)R16Allum et al. ASCO, 2003MAGIC trial最新生存结果 (ASCO 2005):HR: 0.75, p=0.00917关键信息关键信息说明胃癌围手术期化疗的益处说明胃癌围手术期化疗的益处新的辅助治疗试验新的辅助治疗试验 (PETACC)将对将
7、对 TXT/ELX 联合方案进行探索联合方案进行探索184014摘要摘要: 泰索帝泰索帝,卡铂及卡铂及5FU 与表柔比星与表柔比星,顺铂及顺铂及5FU 对于局部进展期胃癌治疗的一项对于局部进展期胃癌治疗的一项 III 期随期随机试验的最后结果机试验的最后结果Elsaid AA, Elkerm 19Study design SWOG 9504泰索帝泰索帝 (75 mg/m2) 5-FU (1200 mg/m2)Carboplatin (AUC6)(n=30)R REpirubicinCisplatin5-FU(n=34)G-CSF support provided to both groupsD
8、F-carbo ECFElsaid et al, ASCO 2005, Abstract 401420Efficacy results response to treatment DF-carboECFp (n=30) (n=34)ORR (%) 67 46Median survival (mo) 12.4 8.70.00052-yr survival (%) 20 140.03Elsaid et al, ASCO 2005, Abstract 401421Tolerability 3.33.33.30.010.070.02.913.841.25.929.42.92.95.964.710.03
9、3.33.301020304050607080NeutropeniaThrombocytopeniaAnemiaFatigueNausea/vomitingMyalgiaNeuropathyDiarrheaAlopeciaPercent of ptsDF-carboECFElsaid et al, ASCO 2005, Abstract 401422Conclusions与与ECF相比相比,DF-Carbo在有效率及生存期上更具优势在有效率及生存期上更具优势.DF-Carbo增加了残余病灶切除术后长期生存的可能性增加了残余病灶切除术后长期生存的可能性. 这项试验观察到这项试验观察到DF-Car
10、bo作为新辅助化疗具有高有效率作为新辅助化疗具有高有效率 (包包含泰索帝的联合化疗与其他治疗手段相结合对于疾病早期的治疗也是有效含泰索帝的联合化疗与其他治疗手段相结合对于疾病早期的治疗也是有效的的)通过这项随机试验通过这项随机试验,证明了以泰索帝为基础的化疗对于进展期证明了以泰索帝为基础的化疗对于进展期胃癌的治疗价值胃癌的治疗价值. Elsaid et al, ASCO 2005, Abstract 401423伊立替康伊立替康 (CPT-11) + 5FU/叶酸叶酸 (FA) 与与 CDDP + 5FU 在进展期胃癌一线治在进展期胃癌一线治疗的随机疗的随机 3期试验期试验.Dank M, Z
11、aluski J, Barone C, et al.24CPT-11研究设计研究设计IFFA 500 mg/m2; 5-FU 2000 mg/m2 as 22 h ci伊立替康伊立替康 80 mg/m2每周每周 6 周周 q7wN=172 (FAP n=170)CF(5-FU 1000 mg/m2 as 24h ci x 5 d CDDP 100 mg/m2 d 1) q4wN=165 (FAP n=163)R25有效性结果有效性结果HR: 1.23 (0.971.57)Log rank p=0.088HR: 1.43 (1.141.78)Log rank p=0.002HR: 1.08 (1
12、.081.35)Log rank p=0.5326结论结论与与CF相比，在安全性方面有一定优势，但在有效性方面并不突出相比，在安全性方面有一定优势，但在有效性方面并不突出在与在与CF对比的进展期胃癌研究中，对比的进展期胃癌研究中，Tax325试验是唯一一项更具生试验是唯一一项更具生存优势的研究存优势的研究27泰索帝泰索帝 (D)联联合合顺铂顺铂 (C), 5-FU(F)方案方案对对比比顺铂顺铂 (C)联联合合5-FU (F)方案用于未接受方案用于未接受过过化化疗疗的的远处转远处转移或局部复移或局部复发发，不可切除的胃癌患者，不可切除的胃癌患者: 一一项项随机随机对照对照III期期临临床床试验试
13、验的中期的中期结结果果 (V 325)JA Ajani, E Van Cutsem, V Moiseyenko, S Tjulandin, M Fodor, A Majlis, C Boni 28研究研究设计设计 (1)V 325研究研究 包括包括2阶段阶段:第一第一阶阶段段 : 随机随机II期期临临床床试验试验: DCF vs CF (n=155)IDMC 基于以下原因基于以下原因选择选择试验组试验组:缓解率缓解率 安全性安全性DCF 入入选选总缓解率总缓解率: DCF 43%; DC 26%可接受的毒性反可接受的毒性反应应第二第二阶阶段段：针对针对162例例 TTP事件的比事件的比较较DC
14、F方案和方案和CF方案方案积积极控制作用的随机极控制作用的随机III 期期试试验验的中期分析的中期分析29随随机机泰索帝泰索帝 75 mg/m2 IV 1 hr, D1顺铂顺铂 75 mg/m2 IV 1- 3 hrs, D1 5-FU 750 mg/m2/day （ CIV） 5 daysQ3W 227个患者个患者顺铂顺铂 100 mg/m2 IV 1-3 hrs, D1 5-FU 1000 mg/m2/day ( CIV ) 5 daysQ4W 230个患者个患者 胃腺癌可测量的或可评估的转胃腺癌可测量的或可评估的转移灶或是可测量的局部复发病灶移灶或是可测量的局部复发病灶 年龄年龄 18
15、岁岁 KPS 70 适当的血液及生化值适当的血液及生化值 签署书面的知情同意书签署书面的知情同意书分层因素分层因素: 肝脏累及肝脏累及 (y/n) 既往的胃切除术既往的胃切除术 (y/n) 可测量及可评估的疾病可测量及可评估的疾病 过去过去3个月内体重减轻个月内体重减轻 (5% 及及 5%) 中心中心计划每计划每8周对两组病例进行肿瘤的评估周对两组病例进行肿瘤的评估 Tax325 III期期2005ASCO报告报告治疗直至治疗直至PD,同意退出或是毒性反应难以承受同意退出或是毒性反应难以承受30入入组标组标准准V 325研究研究 III期期 转转移或局部复移或局部复发发的胃腺癌，包括胃食管的胃
16、腺癌，包括胃食管连连接部接部年年龄龄 18 岁岁; KPS 70%未接受未接受过过化化疗疗*合适的血液和生化检查值合适的血液和生化检查值书书面知情同意面知情同意书书*原原辅辅助化助化疗结疗结束到复束到复发时间间发时间间隔隔12月月可当作未接受过化疗可当作未接受过化疗31研究研究终终点点 V 325研究研究 III 期期主要研究主要研究终终点点 疾症疾症进进展展时间时间首位的次要研究终点首位的次要研究终点 总总生存期生存期其他其他的次要研究终点的次要研究终点 缓解率缓解率 安全性安全性 32患者特征患者特征 (1)V 325 III期期研究研究 中期分析中期分析DCF n=111CF n=112
17、男性男性69%71%年年龄龄 (岁岁): 中位年中位年龄龄 (范范围围) 52 (26-79)54 (25-74) 65 岁岁24%23%KPS: 90-100KPS: 8055% 55%近近3个月体重减个月体重减轻轻 5% 63%37%63%35% 33给药给药V 325 III期期研究研究 中期分析中期分析中位周期数中位周期数64中位中位 Tx 持持续时间续时间 (周周) 1916中位中位给药剂量强度给药剂量强度:顺铂顺铂 (mg/m2/周周) 2324 5-FU (mg/m2/周周) 11101194泰索帝泰索帝 (mg/m2/周周)23NA药物减量的周期数药物减量的周期数12%12%非
18、血液学毒性非血液学毒性9%10%DCF n=111CF n=11234治治疗终疗终止原因止原因 V 325研究研究 III期期 中期分析中期分析(%)(%)继续继续治治疗疗 3 (3) 2 (2)终终止治止治疗疗:108 (97)110 (98)疾病疾病进进展展 30 (27) 53 (47)不良事件不良事件: 25 (23) 23 (21) 相关性相关性 22 (20) 23 (21) 非相关性非相关性 3 (3) 0 (0)同意退出同意退出 30 (27) 18 (16)DCF n=111CF n=11235 14.3% 未未能评估能评估DCFn=111CFn=112 CR 2.7% 2.
19、7%PR36.0%20.5%总缓总缓解率解率 (CR+PR) 38.7%23.2%95% CI29.6 - 48.5 15.8 - 32.1 P-值值 Chi Squarep=0.012NC/SD30.6%34.8%PD 17.1%27.7%13.5% 缓解率缓解率 V 325研究研究 III期期 中期分析中期分析通过外部缓解的评估确认疗效通过外部缓解的评估确认疗效36*p 1 favors TCF)EORTC QLQ-C30 ( 5% 明确恶化的时间明确恶化的时间)整体健康状况整体健康状况 (n=384)躯体功能躯体功能 (n=389)社会功能社会功能 (n=387)恶心呕吐恶心呕吐 (n=
20、390)疼痛疼痛 (n=391)胃纳减退胃纳减退 (n=388)EQ-5D体温体温 (n=223)临床获益临床获益KPS 更差的时间更差的时间(n=444)体重减轻体重减轻5% 的时间的时间(n=444)胃纳更差的时间胃纳更差的时间 (n=425)无痛生存无痛生存 (n=200)癌痛首次需要阿片类药物的时间癌痛首次需要阿片类药物的时间 (n=355)0.40.81.21.62.02.44646结论结论 1.泰索帝联合CF是进展期胃癌的新的标准治疗方案. 2.在这项大型III期试验中, 泰索帝在各项参数中都证明其更为有效 RR(37%vs25%), TTP(5.6vs3.7m) and SURVIVAL( 危险度 23%, 9,2vs8.6m)!3.QoL能保持更长的时间 4747
