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1、心肌顿抑与冬眠心肌顿抑与冬眠 万爽力的潜在作用万爽力的潜在作用戚文航教授上海第二医科大学附属瑞金医院优化心肌能量代谢途径优化心肌能量代谢途径治疗缺血性心脏病治疗缺血性心脏病2021/4/261心肌顿抑与冬眠心肌顿抑与冬眠心肌顿抑与冬眠心肌顿抑与冬眠心肌缺血后心室局限性收缩功能心肌缺血后心室局限性收缩功能心肌缺血后心室局限性收缩功能心肌缺血后心室局限性收缩功能丧失或减退的二种情况丧失或减退的二种情况丧失或减退的二种情况丧失或减退的二种情况2021/4/262心肌顿抑心肌顿抑心肌顿抑心肌顿抑(myocardial (myocardial stunning)stunning)19751975年年年年
2、HeyndrickHeyndrick等首先观察到：等首先观察到：等首先观察到：等首先观察到：实验动物冠状动脉短暂结扎后开放，可见实验动物冠状动脉短暂结扎后开放，可见实验动物冠状动脉短暂结扎后开放，可见实验动物冠状动脉短暂结扎后开放，可见局部心室壁活动消失，随后室壁活动缓慢局部心室壁活动消失，随后室壁活动缓慢局部心室壁活动消失，随后室壁活动缓慢局部心室壁活动消失，随后室壁活动缓慢自行恢复正常自行恢复正常自行恢复正常自行恢复正常 J. Clin. Invest. 56:978, 1975J. Clin. Invest. 56:978, 19752021/4/2631.AMI，血运恢复后，血运恢复后
3、2.运动诱发心肌缺血后运动诱发心肌缺血后3.不稳定心绞痛不稳定心绞痛4.心脏手术后心脏手术后 Vatner SF, Basic Res. Cardiol 90:253,19952021/4/264特点：特点：1.心肌严重缺血后，血流已恢复正常，室壁活心肌严重缺血后，血流已恢复正常，室壁活动动2.外源儿茶酚胺刺激，心肌收缩功能存在外源儿茶酚胺刺激，心肌收缩功能存在3.收缩功能可自行缓慢恢复至正常收缩功能可自行缓慢恢复至正常4.电镜检查：心肌细胞及亚细胞结构正常电镜检查：心肌细胞及亚细胞结构正常 MEDICOGRAPHIA 18(2):10,19962021/4/265机制机制是心肌缺血后再灌注损
4、伤的表现，是一自愈过程是心肌缺血后再灌注损伤的表现，是一自愈过程是心肌缺血后再灌注损伤的表现，是一自愈过程是心肌缺血后再灌注损伤的表现，是一自愈过程（self-healing processself-healing process）1.1.缺血后再灌注，氧自由基缺血后再灌注，氧自由基2.2.心肌细胞内心肌细胞内CaCa2+2+超负荷超负荷3.3.心肌兴奋心肌兴奋 收缩偶联障碍收缩偶联障碍4.4.钙结合蛋白异常（钙结合蛋白异常（SERCA-2, phospholamban, SERCA-2, phospholamban, colmodulincolmodulin等）等）5.5.酶系错位（酶系错位
5、（Translocation of Enzyme SystemsTranslocation of Enzyme Systems） Cir. Res. 76,1995, Cir. 82,1990, Cardiovasc. Res. 27,19932021/4/266心肌冬眠心肌冬眠 (myocardial hibernation)1989年年 Rahimtoola报导并命名的报导并命名的一种临床现象一种临床现象: 缺血心肌、灌注血缺血心肌、灌注血流低下，持续性节段收缩异常，流低下，持续性节段收缩异常，经血运重建后收缩功能显著改善经血运重建后收缩功能显著改善 AHJ 117:211,1989202
6、1/4/267特点：特点：1.心肌严重缺血或梗死（心肌严重缺血或梗死（Q波），血流低下波），血流低下2.持续性梗死节段心肌无收缩持续性梗死节段心肌无收缩3.儿茶酚胺刺激可部分恢复收缩功能儿茶酚胺刺激可部分恢复收缩功能4.血运重建后明显恢复收缩功能血运重建后明显恢复收缩功能5.电镜检查有显著病理异常电镜检查有显著病理异常 肌小节、肌浆网缺失，线粒体变小，数量肌小节、肌浆网缺失，线粒体变小，数量6.PET：无收缩心肌节段：无收缩心肌节段FDG摄取正常或增多摄取正常或增多7.可逐渐进展为凋亡，疤痕形成可逐渐进展为凋亡，疤痕形成 MEDICOGRAPHIA 18(2):10.1996.2021/4/2
7、68机制：机制：收缩收缩 最大的耗氧过程最大的耗氧过程收缩或无收缩收缩或无收缩 以最小的氧以最小的氧耗维持细胞存活耗维持细胞存活 严重缺氧心肌的自身保护机制严重缺氧心肌的自身保护机制 2021/4/269顿抑顿抑冬眠冬眠血流血流正常正常低下低下电镜检查电镜检查正常正常异常异常机制机制再灌注损伤再灌注损伤缺氧保护缺氧保护演变演变自行恢复自行恢复凋亡凋亡/ /恢复恢复共同点：缺血心肌，获得某种程度的血流灌共同点：缺血心肌，获得某种程度的血流灌 注，收缩功能丧失。注，收缩功能丧失。2021/4/2610l9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2024/7/242024/7/24Wednesday
8、, July 24, 2024l10、低头要有勇气，抬头要有低气。2024/7/242024/7/242024/7/247/24/2024 1:57:00 AMl11、人总是珍惜为得到。2024/7/242024/7/242024/7/24Jul-2424-Jul-24l12、人乱于心，不宽余请。2024/7/242024/7/242024/7/24Wednesday, July 24, 2024l13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2024/7/242024/7/242024/7/242024/7/247/24/2024l14、抱最大的希望，作最大的努力。24 七月 20242024/7/
9、242024/7/242024/7/24l15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 242024/7/242024/7/242024/7/247/24/2024l16、业余生活要有意义，不要越轨。2024/7/242024/7/2424 July 2024l17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2024/7/242024/7/242024/7/242024/7/24临床联系临床联系1.AMI后室壁活动后室壁活动，短时恢复，提示顿，短时恢复，提示顿抑抑2.CAD或梗死后心功能减退、心衰患者中，或梗死后心功能减退、心衰患者中，估计估计50%有不同程度冬眠心肌存在有不同程度冬眠心肌存在l
10、必须积极干预必须积极干预 PTCAPTCA、CABGCABG 药物？药物？l治疗的时间窗？治疗的时间窗？2021/4/2612心力衰竭病因心力衰竭病因冠心病冠心病冠心病冠心病 52%52%特发性心肌病特发性心肌病特发性心肌病特发性心肌病 13%13%瓣膜疾病瓣膜疾病瓣膜疾病瓣膜疾病 10%10%酒精性酒精性酒精性酒精性 4%4%高血压高血压高血压高血压 4%4%心房颤动心房颤动心房颤动心房颤动 3%3%其它其它其它其它 17%17% 292000 292000人群中的统计（人群中的统计（人群中的统计（人群中的统计（UKUK） EHJ 2000EHJ 20002021/4/2613冠心病冠心病
11、57%特发性心肌病特发性心肌病 31%高血压高血压 6%其它其它 5+% 5010例心衰病因统计例心衰病因统计 (Val-HeFT 2000年）年）2021/4/2614冠心病冠心病 55.7%风湿性瓣膜病风湿性瓣膜病 8.9%高血压高血压 13.9%扩张性心肌病扩张性心肌病 7.5%其它其它 14% 2178 2178病上海市心衰住院病人调查（病上海市心衰住院病人调查（病上海市心衰住院病人调查（病上海市心衰住院病人调查（20012001年）年）年）年）2021/4/2615提示或诊断梗死后存活心肌提示或诊断梗死后存活心肌1.心绞痛心绞痛2.造影：侧支、再通造影：侧支、再通3.多巴酚丁胺多巴酚
12、丁胺 负荷心超检查：负荷心超检查： 5g/kg/分分20，30 g/kg/分分 双相反应双相反应4.PET、无收缩心肌节段、无收缩心肌节段FDG(18F-deoxy glucose)摄取正常或增多摄取正常或增多 葡萄糖代谢标志葡萄糖代谢标志 提示心肌存活提示心肌存活5.Thallium scan2021/4/2616药物与冬眠心肌药物与冬眠心肌1.传统心肌缺血治疗药物传统心肌缺血治疗药物硝、钙、硝、钙、 主要作用：主要作用：室壁张力，室壁张力，收缩，收缩， 氧耗氧耗 缺血缺血 冬眠心肌氧耗已降至最低冬眠心肌氧耗已降至最低2.冬眠心肌肌浆网缺失，收缩功能冬眠心肌肌浆网缺失，收缩功能 线粒体变小，
13、数量线粒体变小，数量，保持和代偿氧化代谢，保持和代偿氧化代谢 直接作用于细胞内能量代谢的药物可能对冬眠直接作用于细胞内能量代谢的药物可能对冬眠心肌存活或恢复有利。心肌存活或恢复有利。2021/4/2617降低氧耗量降低氧耗量增加供氧增加供氧硝酸酯类硝酸酯类旁路手术旁路手术溶栓治疗溶栓治疗阻滞剂阻滞剂PTCA药物冠脉扩张药物冠脉扩张(硝硝,钙钙)钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂 激光激光, 旋切旋切, 旋磨旋磨主动脉内气囊反搏主动脉内气囊反搏通过药物或机械方法，改变血流动力学，通过药物或机械方法，改变血流动力学， 氧耗，氧耗， 供氧供氧心肌缺血治疗心肌缺血治疗2021/4/2618欧洲心脏病学会欧洲心脏
14、病学会稳定性心绞痛治疗指南稳定性心绞痛治疗指南药物治疗药物治疗v改善临床症状改善临床症状硝酸酯类硝酸酯类 阻滞剂阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂代谢类药物：曲美他嗪代谢类药物：曲美他嗪 曲美他嗪是唯一指出的代谢类药物曲美他嗪是唯一指出的代谢类药物Ref. ESC, the guideline for treatment of stable angina,19962021/4/26192021/4/2620一、氧化磷酸化，需氧一、氧化磷酸化，需氧 占总能量占总能量95%以上，其中三酸循环占以上，其中三酸循环占70% 代谢过程中不断脱氢，氧化（成代谢过程中不断脱氢，氧化（成H2O），）， 产生产生ATP二、
15、底物水平磷酸化，不需氧，无氧酵介二、底物水平磷酸化，不需氧，无氧酵介（酶）占总能量（酶）占总能量5%ATP的生成的生成 - 磷酸化磷酸化 （ADP ATP）2021/4/2621CH3 CH2 CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C 活化合成为软脂酰辅酶活化合成为软脂酰辅酶A CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C 氧化氧化CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - C CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - C 16C共生成共生成8个分子乙酰辅酶个分子乙酰辅酶AOOHOSCOASCOASCOAFFA氧化（氧化
16、（16 碳软脂酸为例）碳软脂酸为例）OOH+，乙酰CoA2021/4/2622 人体各组织，除成熟红细胞（无线粒人体各组织，除成熟红细胞（无线粒体），均有氧化代谢体），均有氧化代谢 糖、脂肪酸、氨基酸糖、脂肪酸、氨基酸乙酰乙酰COA 三羧循环（在线粒体内进行），每循三羧循环（在线粒体内进行），每循环一次，消耗一个乙酰基，生成环一次，消耗一个乙酰基，生成12个个ATP 每每1mM ATP产生产生20.93焦耳能量焦耳能量2021/4/2623A、无氧酵介生成、无氧酵介生成2ATPB、有氧氧化，需、有氧氧化，需6个个O2分子，产生分子，产生36ATP 每每1个个 O2分子产生分子产生6ATP一个葡
17、萄糖分子，分子量一个葡萄糖分子，分子量1802021/4/2624v 氧化，氧化，H+，氧化，产生，氧化，产生35ATP。v 生成生成8个分子乙酰辅酶个分子乙酰辅酶A，氧化产生，氧化产生 96ATP （8 X 12）共共131-2 = 129ATP每一每一O2分子产生分子产生4.3ATP1个个16C软脂酸，分子量软脂酸，分子量256。氧化氧化1分子，需分子，需30个个O2分子。分子。2021/4/2625每消耗每消耗1个个O2分子分子 葡萄糖葡萄糖 Vs 游离脂肪酸游离脂肪酸 6ATP Vs 4.3ATP, 几乎为几乎为1/3.消耗同样的氧消耗同样的氧, 葡萄糖氧化供能比游离葡萄糖氧化供能比游
18、离脂肪酸氧化高脂肪酸氧化高12%-28%(不同不同FFA), 优化心肌能量代谢优化心肌能量代谢, 治疗心肌缺血治疗心肌缺血.- 降低脂肪酸氧化降低脂肪酸氧化- 刺激葡萄糖氧化刺激葡萄糖氧化2021/4/26261、无氧酵介增强、无氧酵介增强2、动员游离脂肪酸、动员游离脂肪酸3、脂肪酸氧化速度增加、脂肪酸氧化速度增加 显著降低葡萄糖氧化显著降低葡萄糖氧化心肌缺血心肌缺血2021/4/2627-氧化直接抑制剂氧化直接抑制剂 曲美他嗪曲美他嗪(万爽力万爽力) Ranolazine- CPT1抑制剂抑制剂 肉碱丙酰转移酶肉碱丙酰转移酶1抑制剂抑制剂抑制游离脂肪酸代谢的药物抑制游离脂肪酸代谢的药物202
19、1/4/2628v 抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化抑制脂肪酸氧化，刺激心肌葡萄糖氧化v 与传统抗心肌缺血治疗药物不同，不通过与传统抗心肌缺血治疗药物不同，不通过血流动力学机制血流动力学机制 作用于线粒体水平，直接细胞保护作用作用于线粒体水平，直接细胞保护作用Direct Cytoprotectionv 减少细胞酸中毒，减少细胞内钙减少细胞酸中毒，减少细胞内钙 超负荷，超负荷， 减少自由基损害减少自由基损害v 是传统治疗的重要补充，可联合应用是传统治疗的重要补充，可联合应用曲美他嗪（曲美他嗪（Trimetazidine，万爽力），万爽力）2021/4/2629乙酰辅酶乙酰辅酶A酰基酰基脱氢酶
20、脱氢酶3-羟酰基羟酰基脱氢酶脱氢酶长链长链3-3-酮基酰基酮基酰基辅酶辅酶A A硫解酶硫解酶 C-CH2-CO-SCoA CH-CH2-CO-SCoA烯酰烯酰水合酶水合酶线粒体线粒体 -氧化链氧化链 CH=CH-CO-SCoAOH=O最新研究最新研究Ref: Gray D.Lapaschuk.Circulation Research. 2000;86;580万爽力万爽力-第一个第一个3-KAT抑制剂抑制剂2021/4/2630曲美他嗪曲美他嗪( (万爽力万爽力) )联合单一药物联合单一药物治疗稳定劳累性心绞痛病人的疗效评治疗稳定劳累性心绞痛病人的疗效评价价中国曲美他嗪多中心临床试验中国曲美他嗪
21、多中心临床试验协作组协作组2021/4/2631万爽力多中心研究参加医院万爽力多中心研究参加医院(10个）个）v首都医科大学附属北京红十字朝阳医院v北京安贞医院v上海医科大学附属华山医院v上海第二医科大学附属瑞金医院v南京军区总医院v同济医科大学附属协和医院v福建医科大学附属第一医院v第一军医大学附属南方医院v广东省人民医院v中山医科大学附属第一医院2021/4/2632试试 验验 目目 的的v开放试验开放试验, , 入选中国稳定劳累性心绞痛病人入选中国稳定劳累性心绞痛病人 v评价曲美他嗪评价曲美他嗪( trimetazidine, TMZ)( trimetazidine, TMZ)与单一与单
22、一传统抗心绞痛药物联合治疗稳定劳累性心绞痛传统抗心绞痛药物联合治疗稳定劳累性心绞痛的有效性和安全性的有效性和安全性2021/4/2633入入 选选 标标 准准v3 3个月以上的劳累性心绞痛病人（其中女性应个月以上的劳累性心绞痛病人（其中女性应有冠脉造影阳性结果）有冠脉造影阳性结果） v两次运动试验阳性，运动间期变异两次运动试验阳性，运动间期变异 = 10%160/95mmHg)v严重的肝肾功能不全2021/4/2635结果结果(1)(1)v在治疗期间因在治疗期间因AMI 而退出而退出1人人v在治疗期间因不稳定性心绞痛退出在治疗期间因不稳定性心绞痛退出1人人v在治疗期间因口腔溃疡退出在治疗期间因
23、口腔溃疡退出1人人v失随访失随访3人人 v因客观原因未做第三次运动试验后发生脑梗死因客观原因未做第三次运动试验后发生脑梗死1人人故完整资料故完整资料131人人 2021/4/2636TMZ治疗前后心绞痛临床变化治疗前后心绞痛临床变化 0 周周 12 周周每周心绞痛发作次数每周心绞痛发作次数 4.51 5.22 1.26 2.16* 每周硝酸盐的消耗量每周硝酸盐的消耗量 3.86 5.44 1.52 3.66* *p0.001结果结果(2)(2)2021/4/2637 TMZ TMZ治疗前后每周心绞痛发作次数治疗前后每周心绞痛发作次数P0.001543210用药前用药前 1212周周4.511.
24、262021/4/2638 TMZ治疗前后每周硝酸盐消耗量治疗前后每周硝酸盐消耗量P0.00143.532.521.510.50用药前用药前 1212周周3.861.522021/4/2639TMZ治疗前后运动试验持续时间治疗前后运动试验持续时间P0.0016005505004504003500 0周周 1212周周488.27546.42021/4/2640TMZ治疗前后总工作量治疗前后总工作量P0.0010 0周周 1212周周1110.5109.598.589.3810.312021/4/2641TMZ治疗前后至心绞痛发作时间对比治疗前后至心绞痛发作时间对比P0.0010 0周周 121
25、2周周440420400380360387.79440.232021/4/2642TMZTMZ治疗前后至治疗前后至STST段下降段下降1mm1mm的时间的时间P0.0010 0周周 1212周周4003002001000303.54370.482021/4/2643TMZTMZ治疗前后劳累性心绞痛分级治疗前后劳累性心绞痛分级 分分 级级 平均值平均值 I II III IV 0 周周 49 58 22 2 1. 87* 12周周 78 41 12 1. 38* *p0.0012021/4/2644不良药物反应v 失眠1人v 上腹部不适1人 v 头痛1人v 面红1人v 眩晕 ,乏力及心率加快1人
26、2021/4/2645结结 论论TMZ 20 mg 每天三次联合单一抗心绞痛药物每天三次联合单一抗心绞痛药物治疗稳定劳累性心绞痛病人治疗稳定劳累性心绞痛病人, 能增加运动耐能增加运动耐量量, 而对血液动力学没有影响。而对血液动力学没有影响。不良反应发生率较低，耐受性好。不良反应发生率较低，耐受性好。 2021/4/2646l9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。24-7月-2424-7月-24Wednesday, July 24, 2024l10、低头要有勇气，抬头要有低气。*7/24/2024 1:57:04 AMl11、人总是珍惜为得到。24-7月-24*Jul-2424-Jul-24
27、l12、人乱于心，不宽余请。*Wednesday, July 24, 2024l13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。24-7月-2424-7月-24*24 July 2024l14、抱最大的希望，作最大的努力。24 七月 2024*24-7月-24l15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 24*24-7月-24*24 July 2024l16、业余生活要有意义，不要越轨。*7/24/2024l17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。*24-7月-24谢谢大家谢谢大家2021/4/2647l9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。24-7月-2424-7月-24Wednesday
28、, July 24, 2024l10、低头要有勇气，抬头要有低气。*7/24/2024 1:57:05 AMl11、人总是珍惜为得到。24-7月-24*Jul-2424-Jul-24l12、人乱于心，不宽余请。*Wednesday, July 24, 2024l13、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。24-7月-2424-7月-24*24 July 2024l14、抱最大的希望，作最大的努力。24 七月 2024*24-7月-24l15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 24*24-7月-24*24 July 2024l16、业余生活要有意义，不要越轨。*7/24/2024l17、一个人
29、即使已登上顶峰，也仍要自强不息。*24-7月-24谢谢大家谢谢大家2021/4/2648l9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2024/7/242024/7/24Wednesday, July 24, 2024l10、低头要有勇气，抬头要有低气。2024/7/242024/7/242024/7/247/24/2024 1:57:05 AMl11、人总是珍惜为得到。2024/7/242024/7/242024/7/24Jul-2424-Jul-24l12、人乱于心，不宽余请。2024/7/242024/7/242024/7/24Wednesday, July 24, 2024l13、生气是
30、拿别人做错的事来惩罚自己。2024/7/242024/7/242024/7/242024/7/247/24/2024l14、抱最大的希望，作最大的努力。24 七月 20242024/7/242024/7/242024/7/24l15、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 242024/7/242024/7/242024/7/247/24/2024l16、业余生活要有意义，不要越轨。2024/7/242024/7/2424 July 2024l17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2024/7/242024/7/242024/7/242024/7/24谢谢大家谢谢大家2021/4/2649
