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1、第六第六章章 胆碱受体激动药胆碱受体激动药1 1 1 1、M M M M胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药: : : :临床药物较多，具有较好的临床实用价临床药物较多，具有较好的临床实用价临床药物较多，具有较好的临床实用价临床药物较多，具有较好的临床实用价值。值。值。值。2 2、MM，NN胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药 : :对胆碱受体没有选择性，作用广泛，对胆碱受体没有选择性，作用广泛，对胆碱受体没有选择性，作用广泛，对胆碱受体没有选择性，作用广泛，不良反应较多，临床应用少。乙酰胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆不良反应较多，临床应用少。乙酰胆碱、卡巴胆碱
2、、醋甲胆不良反应较多，临床应用少。乙酰胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆不良反应较多，临床应用少。乙酰胆碱、卡巴胆碱、醋甲胆碱碱碱碱。 3 3 3 3、N N N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药胆碱受体激动药: : : :主要有尼古丁，对主要有尼古丁，对主要有尼古丁，对主要有尼古丁，对 N N N N1 1 1 1、N N N N2 2 2 2受体均有激动受体均有激动受体均有激动受体均有激动作用，无实用价值，仅具毒理学上的意义。作用，无实用价值，仅具毒理学上的意义。作用，无实用价值，仅具毒理学上的意义。作用，无实用价值，仅具毒理学上的意义。 能选择性地与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰
3、胆能选择性地与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，分为：碱相似的作用。按其对不同胆碱受体亚型的选择性，分为： 7/24/20247/24/20241 1 一、一、M M、N N 胆碱受体激动药胆碱受体激动药乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱(Ach)(Ach)(Ach)(Ach) 乙酰胆碱是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分乙酰胆碱是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分解。由于作用广泛，且在体内为胆碱酯酶迅速破坏，故除作为解。由于作用广泛，且在体内为胆碱酯酶迅速破坏，故除作为药理学研究的工具药外，无药理学研究的工具药外，无临床临床实用价
4、值。实用价值。 AchAch在体内选择性差，在体内选择性差，既用于节后胆碱能神经支配的效应器内既用于节后胆碱能神经支配的效应器内的的MM胆碱受体，也作用于神经节和骨骼肌的胆碱受体，也作用于神经节和骨骼肌的N N胆碱受体。胆碱受体。7/24/20247/24/20242 2n nMM样作用：静脉注射小剂量样作用：静脉注射小剂量样作用：静脉注射小剂量样作用：静脉注射小剂量AchAch即能激动即能激动即能激动即能激动MM胆碱受体，胆碱受体，胆碱受体，胆碱受体，产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心产生
5、与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加等。等。等。等。n nNN样作用：剂量大时，样作用：剂量大时，样作用：剂量大时，样作用：剂量大时，AchAch也能激动也能激动也能激动也能激动NN胆碱受体，引起胆碱受体，引起胆碱受体，引起胆
6、碱受体，引起节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即：节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即：节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即：节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋。即：许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的。的。的。的。n n例如，在胃肠道、膀例如，在胃肠道、膀例如，在胃肠道、膀例如，在胃肠道、膀胱胱胱胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经平滑肌和腺体是以胆碱能神经平滑肌和腺体是以胆碱能神经平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势
7、，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素占优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素占优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素占优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神经占优势。能神经占优势。能神经占优势。能神经占优势。n n药理作用药理作用7/24/20247/24/20243 3n n在大剂量在大剂量AchAch作用下，胆碱能神经占优势，全部神作用下，胆碱能神经占优势，全部神经节（经节（N1N1胆碱受体）兴奋的结果是胃肠道、膀胱等胆碱受体）兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力加强，小血管收缩，血压升高
8、。强，小血管收缩，血压升高。n nAchAch还激动运动神经终板上的还激动运动神经终板上的N2N2胆碱受体，表现为胆碱受体，表现为骨骼肌兴奋。过大剂量的骨骼肌兴奋。过大剂量的AchAch很易使神经节从兴奋很易使神经节从兴奋转入抑制。转入抑制。7/24/20247/24/20244 4n n卡巴胆碱(carbachol)n n卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水解，故作用时间较长。由于体内作用广泛，选择性较差，副作用较多，很少全身给药。目前主要用于局部滴眼以治疗青光眼。n n醋甲胆碱(methacholine)n n可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长。对心血管系统作用明显，副作
9、用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。 7/24/20247/24/20245 5二、二、二、二、M M M M受体激动药受体激动药受体激动药受体激动药毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine,(pilocarpine,匹鲁卡品匹鲁卡品) )：从美洲植物从美洲植物- -毛果云香叶子中提取的毛果云香叶子中提取的一种生物碱。叔胺，水溶液中稳定。一种生物碱。叔胺，水溶液中稳定。n n 药理作用药理作用 作用机制：选择性作用机制：选择性( (直接直接) )激动激动M M受受体，产生体，产生M M样作用。对眼睛和腺体样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。的作用明显，对心血管的影响小。7/24/
10、20247/24/20246 6n n1.对眼睛的作用n n(1)缩瞳：n n虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受胆碱能神经支虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受胆碱能神经支配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔开大配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔开大肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周收缩，瞳孔扩大。收缩，瞳孔扩大。 毛果芸香碱兴奋瞳孔虹膜括约肌上的毛果芸香碱兴奋瞳孔虹膜括约肌上的MM受体，使虹膜括约肌收受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。缩，瞳孔缩小。n n 7/24/20247/24/20
11、247 7n n(2)降低眼内压n n房水产生及回流房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经瞳孔流入前房，到达前房角间隙，主要经滤帘（小梁网）流入巩膜静脉窦，最后进入血循环。如果房水回流受阻，使眼内压升高，将导致青光眼。 7/24/20247/24/20248 8n n(2)降低眼内压毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水易于通过滤帘及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下降。 7/24/20247/24/20249 9n n(3)调节痉挛n n使睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈
12、光度增大,近物清楚,远物模糊。称调节痉挛。n n n n 睫状肌n n n n 悬韧带n n n n 7/24/20247/24/202410107/24/20247/24/20241111n n2.2.对腺体作用对腺体作用n n皮下注射皮下注射1015mg1015mg毛果芸香碱，激动腺体的毛果芸香碱，激动腺体的MM胆胆碱受体，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。碱受体，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。 7/24/20247/24/20241212 临床应用临床应用 n n1.1.青光眼青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。毛果芸香碱是青光眼首选药物。n n特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。
13、特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。n n2.虹膜炎n n与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。n n3.口腔干燥n n口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。7/24/20247/24/20241313n n不良反应n n眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状，如汗腺分泌、哮喘、恶心等。可用阿托品对抗。7/24/20247/24/20241414三、三、N胆碱受体激动药胆碱受体激动药n n 烟碱(Nicotine,尼古丁）n n烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。7/24/2
14、0247/24/20241515n n药理作用n n小剂量激动,大剂量阻断受体。n n1、对N1受体兴奋n n2、对N2受体兴奋n n3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。7/24/20247/24/20241616第七章第七章 抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药胆碱酯酶(ChE)1 1、乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶( (真性胆碱酯酶，真性胆碱酯酶，真性胆碱酯酶，真性胆碱酯酶，AChE)AChE) 主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动
15、神经终板突主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的皱摺中聚集较多。触后膜的皱摺中聚集较多。触后膜的皱摺中聚集较多。触后膜的皱摺中聚集较多。 2 2、丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）、丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）、丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）、丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶） 假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。对中。对中。对中。对AchAch的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯的特异性较低，假性胆碱酯
16、酶可水解其他胆碱酯的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。类，如琥珀胆碱。类，如琥珀胆碱。类，如琥珀胆碱。7/24/20247/24/20241717Glu:Glu:谷氨酸谷氨酸谷氨酸谷氨酸 Ser: Ser:丝氨酸丝氨酸丝氨酸丝氨酸 His: His:组氨酸组氨酸组氨酸组氨酸 1、胆碱酯酶蛋白分子、胆碱酯酶蛋白分子表面的活性中心有两个表面的活性中心有两个能与乙酰胆碱结合的部能与乙酰胆碱结合的部位，即位，即带负电荷的阴离带负电荷的阴离子部位和酯解部位子部位和酯解部位。2、酯解部位含有一个、酯解部位含有一个由丝氨酸的羟基构成的由丝氨酸的
17、羟基构成的酸性作用点和一个由组酸性作用点和一个由组氨酸咪唑环构成的碱性氨酸咪唑环构成的碱性作用点，作用点，两者通过氢键两者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合于与乙酰胆碱结合。胆碱酯酶的结构基础：胆碱酯酶的结构基础：7/24/20247/24/20241818胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分为三个步骤：分为三个步骤：乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子基团，以静电引力与胆碱酯铵阳离子基团，以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时乙酰胆酶的阴离子部位相结合；同时乙酰胆
18、碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。胆碱和乙酰化胆碱酯酶。乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。乙酸，酶的活性恢复。 7/24/20247/24/20241919n n抗胆碱酯酶药：能与胆碱酯酶结合，抑 制胆碱酯酶活性的一类药物。n n 易逆性抗胆碱酯酶药：n n 新斯的明等n n抗胆碱酯酶药n n 难逆性抗胆碱酯
19、酶药：n n 有机磷酸酯类药7/24/20247/24/20242020作用机理： 抗胆碱酯酶药类似乙酰胆碱，能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性，导致胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱大量堆积，表现出M及N样作用 。7/24/20247/24/20242121n n 新斯的明新斯的明n n易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药n n 体内过程体内过程体内过程体内过程 n n1 1、具有季胺基团，不通过血脑屏障，无、具有季胺基团，不通过血脑屏障，无、具有季胺基团，不通过血脑屏障，无、具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢作中枢作中枢作中枢作 用；不
20、透过角膜，用；不透过角膜，用；不透过角膜，用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。对眼睛无明显作用。对眼睛无明显作用。对眼睛无明显作用。n n2 2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大1010倍以上。临床可倍以上。临床可倍以上。临床可倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后510min510min起作起作起作起作 用，维持
21、用，维持用，维持用，维持0.51h0.51h。n n3 3、体内被血浆中的胆碱酯酶水解而失活。、体内被血浆中的胆碱酯酶水解而失活。、体内被血浆中的胆碱酯酶水解而失活。、体内被血浆中的胆碱酯酶水解而失活。N,N,N-三甲基三甲基-2-（二甲氨基）甲酰氧基（二甲氨基）甲酰氧基苯胺苯胺7/24/20247/24/20242222n n 药理作用药理作用 n n1 1、可逆地可逆地抑制抑制AchEAchE，使，使AchAch增加增加，产生，产生乙酰胆碱的乙酰胆碱的MM和和N N样作用。样作用。对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱，对胃肠道和膀作用较弱，对胃肠道和膀胱
22、胱平滑肌有较强的兴奋作用；平滑肌有较强的兴奋作用；而对骨骼肌的兴奋作用最强而对骨骼肌的兴奋作用最强 。n n2 2、直接激动直接激动N N2 2受体受体。n n3 3、促进运动神经末梢释放促进运动神经末梢释放AchAch。7/24/20247/24/20242323作用机制：1、新斯的明新斯的明新斯的明新斯的明分子结构中的季铵阳分子结构中的季铵阳离子以静电引力与胆碱酯酶的阴离离子以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时子部位相结合；同时新斯的明新斯的明新斯的明新斯的明分子分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，丝氨酸的羟基以共价键形式结
23、合，形成形成新斯的明新斯的明-胆碱酯酶胆碱酯酶的复合物。的复合物。2、新斯的明新斯的明-胆碱酯酶胆碱酯酶复合物裂解复合物裂解成成3-羟基苯甲基胺和二甲胺基甲酰羟基苯甲基胺和二甲胺基甲酰化胆碱酯酶。化胆碱酯酶。3、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解缓慢，胆碱酯酶较长时间受到抑制，缓慢，胆碱酯酶较长时间受到抑制，使内源性胆碱酯酶大量积聚而产生使内源性胆碱酯酶大量积聚而产生明显的乙酰胆碱生物学效应。明显的乙酰胆碱生物学效应。4、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后脱掉二甲胺基甲酰基，分离出二后脱掉二甲胺基甲酰基，分离出二甲胺基甲酸，酶的活性恢复。甲胺基甲酸，酶
24、的活性恢复。 7/24/20247/24/20242424n n 临床应用临床应用 n n1 1、重症肌无力：、重症肌无力：、重症肌无力：、重症肌无力：主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现肌无力症状。皮下或肌内注射新斯的明后，约经肌无力症状。皮下或肌内注射新斯的明后，约经肌无力症状。皮下或肌内注射新斯的明后，约经肌无力症状。皮下或肌内注射新斯的明后，约经1515分钟左右即可分钟左右即可分钟左右即可分钟左右即可使症状减轻，约维持使症状减轻，约维持使症状减轻，约维持使症状减轻
25、，约维持2 24 4小时左右。小时左右。小时左右。小时左右。n n2 2、术后腹胀气：、术后腹胀气：、术后腹胀气：、术后腹胀气：能兴奋胃肠道平滑肌及膀能兴奋胃肠道平滑肌及膀能兴奋胃肠道平滑肌及膀能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱胱胱胱逼尿肌，促进排气逼尿肌，促进排气逼尿肌，促进排气逼尿肌，促进排气和排尿，适用于手术后腹气胀。和排尿，适用于手术后腹气胀。和排尿，适用于手术后腹气胀。和排尿，适用于手术后腹气胀。n n3 3、阵发性室上性心动过速：、阵发性室上性心动过速：、阵发性室上性心动过速：、阵发性室上性心动过速：在压迫眼球兴奋迷走神经措施无效在压迫眼球兴奋迷走神经措施无效在压迫眼球兴奋迷走神经措施无效在
26、压迫眼球兴奋迷走神经措施无效时，可用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢。时，可用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢。时，可用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢。时，可用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢。n n4 4、非去极化肌松药过量中毒的解救。、非去极化肌松药过量中毒的解救。、非去极化肌松药过量中毒的解救。、非去极化肌松药过量中毒的解救。7/24/20247/24/20242525不良反应n n胆碱能危象：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。n n禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。7/24/20247/2
27、4/20242626毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提取的生物碱，现已人工合成。本品从非洲毒扁豆种子中提取的生物碱，现已人工合成。本品从非洲毒扁豆种子中提取的生物碱，现已人工合成。本品从非洲毒扁豆种子中提取的生物碱，现已人工合成。本品水溶液不稳定，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺本品水溶液不稳定，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺本品水溶液不稳定，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺本品水溶液不稳定，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。激性大。激性大。激性大。n n作用机制：作用机制：作用机制：作用机制：n n抑制抑制抑制抑制AchEA
28、chE，使，使，使，使AchAch增加，通过增加，通过增加，通过增加，通过AchAch兴奋虹膜括约肌上的兴奋虹膜括约肌上的兴奋虹膜括约肌上的兴奋虹膜括约肌上的MM受受受受体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼内压。内压。内压。内压。7/24/20247/24/20242727n n特点：特点：1 1、主要用于治疗青光眼。、主要用于治疗青光眼。2 2、作用快、强、持久，可维持、作用快、强、持久，可维持1212天。天。3 3、局部
29、刺激性大，滴眼后可引起明显的睫、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状状 肌收肌收缩，引起头痛。缩，引起头痛。4 4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5 5、本品对、本品对MM、N N受体兴奋作用选择性差，副作用大，受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻毒时可引起呼吸麻痹。痹。7/24/20247/24/20242828难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类有机磷酸酯类 有机磷酸脂
30、类与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难有机磷酸脂类与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。主要用作农业杀虫剂、环境卫生杀虫剂，如敌百虫、乐果、马拉硫磷、业杀虫剂、环境卫生杀虫剂，如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏等。少数可医用的，作为滴眼剂如异氟磷敌敌畏等。少数可医用的，作为滴眼剂如异氟磷（isoflurophate）等发挥缩瞳作用。）等发挥缩瞳作用。 二异丙基氟磷酸二异丙基氟磷酸7/24/20247/24/20242929【作用机制】 作用机制与可逆性抗胆碱酯酶作用机制与可逆性抗胆碱酯酶药相似，只
31、是药相似，只是与胆碱酯酶的结与胆碱酯酶的结合更为牢固合更为牢固。结合点在胆碱酯结合点在胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸的羟基。酶的酯解部位丝氨酸的羟基。此羟基的氧原子具有亲核性，此羟基的氧原子具有亲核性，而有机磷酸酯类分子中的磷原而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的，因此磷、氧子是亲电子性的，因此磷、氧二原子间易于形成二原子间易于形成共价键结合共价键结合，生成难以水解的生成难以水解的磷酰化胆碱酯磷酰化胆碱酯酶酶。结果使胆碱酯酶失去水解。结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力，造成乙酰胆乙酰胆碱的能力，造成乙酰胆碱在体内大量积聚，引起一系碱在体内大量积聚，引起一系列中毒症状。列中毒症状。7/24/20
32、247/24/20243030【体内过程及中毒途径】 有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。吸收后可分布全身，以肝浓度最高，大部分经肾排泄，吸收后可分布全身，以肝浓度最高，大部分经肾排泄，一般不易蓄积。一般不易蓄积。 【急性毒性】【急性毒性】 阻扰乙酰胆碱的消除，而乙酰胆碱的作用又极其广泛，阻扰乙酰胆碱的消除，而乙酰胆碱的作用又极其广泛，故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以M样症样症状为主，中度者可同时有状为主，中度者可同时有M样症状和样症状和N样症状，严重中毒样症状，严重中毒者除外周
33、者除外周M样和样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状。样症状外，还出现中枢神经系统症状。二异丙基氟磷酸二异丙基氟磷酸7/24/20247/24/20243131胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物。常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类化合物。物。常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类化合物。碘解磷定 ： 碘解磷定（碘解磷定（PAM），为最早应用的胆碱酯酶复活药。），为最早应用的胆碱酯酶复活药。水溶性水溶性 较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘。 碘化碘
34、化2-羟基亚氨甲基羟基亚氨甲基-N-甲基吡啶甲基吡啶7/24/20247/24/20243232【药理作用】1、碘解磷定进入有机磷酸酯类、碘解磷定进入有机磷酸酯类中毒者体内，其中毒者体内，其带正电荷的季带正电荷的季铵基团与被磷酰化的胆碱酯酶铵基团与被磷酰化的胆碱酯酶的阴离子部位以静电引力相结的阴离子部位以静电引力相结合，结合后使其肟基趋向磷酰合，结合后使其肟基趋向磷酰化胆碱酯酶的磷原子，进而与化胆碱酯酶的磷原子，进而与磷酰基形成共价键结合，生成磷酰基形成共价键结合，生成磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复磷酰化胆碱酯酶和碘解磷定复合物合物；2、后者进一步裂解成为磷酰化、后者进一步裂解成为磷酰化碘解磷定。
35、同时使胆碱酯酶游碘解磷定。同时使胆碱酯酶游离出来，恢复其水解乙酰胆碱离出来，恢复其水解乙酰胆碱的活性。的活性。3、此外，、此外，碘解磷定也能与体内碘解磷定也能与体内游离的有机磷酸酯类直接接合游离的有机磷酸酯类直接接合，成为无毒的磷酰化碘解磷定，成为无毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出，从而阻止游离的有由尿排出，从而阻止游离的有机磷酸脂类继续抑制胆碱酯酶。机磷酸脂类继续抑制胆碱酯酶。7/24/20247/24/20243333【体内过程】 静脉注射后在肝、肾、心等器官的含量较多，肺、骨骼肌和血中次静脉注射后在肝、肾、心等器官的含量较多，肺、骨骼肌和血中次之。从临床对中枢症状有效来看，似有少量进入脑内的
36、可能。本药之。从临床对中枢症状有效来看，似有少量进入脑内的可能。本药在肝代谢，由肾脏排泄。静脉注射碘解磷定后，在肝代谢，由肾脏排泄。静脉注射碘解磷定后，30分钟内即有原形分钟内即有原形药物由尿中排出，药物由尿中排出，6小时内约排出小时内约排出80%，故治疗中毒时需足量和反复，故治疗中毒时需足量和反复给药。给药。【不良反应】 一般治疗量时，毒性不大，但如静脉注射过快和剂量超过一般治疗量时，毒性不大，但如静脉注射过快和剂量超过2g时，可时，可产生轻度乏力、视力模糊、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速产生轻度乏力、视力模糊、眩晕，有时出现恶心、呕吐和心动过速等。剂量过大，碘解磷定本身也可抑制胆碱酯酶
37、。等。剂量过大，碘解磷定本身也可抑制胆碱酯酶。碘化碘化2-羟基亚氨甲基羟基亚氨甲基-N-甲基吡啶甲基吡啶7/24/20247/24/20243434氯磷定 氯磷定（PAM-CI）的药理作用和用途与碘解磷定相似，但水溶性高，溶液较稳定，可肌内注射或静脉给药。适用于初步急救。氯磷定经肾排泄较快，生物t1/2约1.5小时。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐等。 。氯化氯化2-羟基亚氨甲基羟基亚氨甲基-N-甲基吡啶甲基吡啶7/24/20247/24/20243535第八章第八章 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 n n M M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药n n胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药n
38、 n N N胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药n n 能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能阻能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能阻止乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而拮抗止乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱作用。拟胆碱作用。 7/24/20247/24/20243636一、一、M M 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药n n n n M M1 1胆碱受体阻断药：阿托品胆碱受体阻断药：阿托品n n 哌仑西平哌仑西平n nM M胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药 M M2 2胆碱受体阻断药：阿托品胆碱受体阻断药：阿托品n n M M3 3胆碱受体阻断药：
39、阿托品胆碱受体阻断药：阿托品n n 异丙基阿托品异丙基阿托品7/24/20247/24/20243737从植物中提取的M胆碱受体阻断药有阿托品(阿托品是从茄科阿托品是从茄科阿托品是从茄科阿托品是从茄科植物中分离出的生物碱，为消旋莨菪碱。现已人工合成。植物中分离出的生物碱，为消旋莨菪碱。现已人工合成。植物中分离出的生物碱，为消旋莨菪碱。现已人工合成。植物中分离出的生物碱，为消旋莨菪碱。现已人工合成。)、东莨菪碱和山莨菪碱等。 -羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮杂双氮杂双环环3,2,1-3-辛酯辛酯6，7-环环氧氧-3-羟羟基基-8-丁丁基基-1H，5H-托烷（托烷（-）-托品酸酯托
40、品酸酯7/24/20247/24/202438387/24/20247/24/20243939 药理作用药理作用 1 1 1 1）、）、）、）、阿托品竞争性阻断阿托品竞争性阻断阿托品竞争性阻断阿托品竞争性阻断M M M M胆碱受体，对胆碱受体，对胆碱受体，对胆碱受体，对M M M M胆碱受体有高度的选胆碱受体有高度的选胆碱受体有高度的选胆碱受体有高度的选择性及有较强的亲和力，阻断择性及有较强的亲和力，阻断择性及有较强的亲和力，阻断择性及有较强的亲和力，阻断AchAchAchAch对对对对M M M M胆碱受体的激动。胆碱受体的激动。胆碱受体的激动。胆碱受体的激动。n n2 2 2 2）、阿托品
41、与）、阿托品与）、阿托品与）、阿托品与M M M M胆碱受体结合后内在活性很小，一般不产生胆碱受体结合后内在活性很小，一般不产生胆碱受体结合后内在活性很小，一般不产生胆碱受体结合后内在活性很小，一般不产生激动作用。激动作用。激动作用。激动作用。n n3 3 3 3）、阿托品对）、阿托品对）、阿托品对）、阿托品对M M M M胆碱受体亚型的选择性较低，对胆碱受体亚型的选择性较低，对胆碱受体亚型的选择性较低，对胆碱受体亚型的选择性较低，对M M M M1 1 1 1M M M M2 2 2 2M M M M3 3 3 3受体均受体均受体均受体均有阻断作用。有阻断作用。有阻断作用。有阻断作用。n n
42、4 4 4 4）、大剂量阿托品对）、大剂量阿托品对）、大剂量阿托品对）、大剂量阿托品对N N N N1 1 1 1 ( ( ( (神经节神经节神经节神经节) ) ) )胆碱受体有阻断作用。胆碱受体有阻断作用。胆碱受体有阻断作用。胆碱受体有阻断作用。阿托品阿托品阿托品阿托品7/24/20247/24/202440405 5 5 5）、阿托品对）、阿托品对）、阿托品对）、阿托品对AchAchAchAch的生物合成、贮存、释放过程均无影响。的生物合成、贮存、释放过程均无影响。的生物合成、贮存、释放过程均无影响。的生物合成、贮存、释放过程均无影响。6 6 6 6）、阿托品的作用广泛，各器官对阿托品敏感
43、性不同。随）、阿托品的作用广泛，各器官对阿托品敏感性不同。随）、阿托品的作用广泛，各器官对阿托品敏感性不同。随）、阿托品的作用广泛，各器官对阿托品敏感性不同。随剂量的增加可依次出现下列现象：腺体分泌减少，瞳孔扩剂量的增加可依次出现下列现象：腺体分泌减少，瞳孔扩剂量的增加可依次出现下列现象：腺体分泌减少，瞳孔扩剂量的增加可依次出现下列现象：腺体分泌减少，瞳孔扩大和调节麻痹，膀大和调节麻痹，膀大和调节麻痹，膀大和调节麻痹，膀胱胱胱胱和胃肠道平滑肌兴奋性下降，心率加和胃肠道平滑肌兴奋性下降，心率加和胃肠道平滑肌兴奋性下降，心率加和胃肠道平滑肌兴奋性下降，心率加快，中毒剂量则出现中枢作用。快，中毒剂量
44、则出现中枢作用。快，中毒剂量则出现中枢作用。快，中毒剂量则出现中枢作用。 7/24/20247/24/20244141n n1.1.腺体腺体n n阿托品阻断阿托品阻断M M胆碱受体抑制腺体分泌，唾液腺、汗胆碱受体抑制腺体分泌，唾液腺、汗腺对阿托品最敏感，抑制作用最强。腺对阿托品最敏感，抑制作用最强。n n0.5mg0.5mg阿托品可产生明显抑制作用；对泪腺及呼吸阿托品可产生明显抑制作用；对泪腺及呼吸道腺体的分泌有较强的抑制作用；道腺体的分泌有较强的抑制作用；n n大剂量阿托品可减少胃液及胃酸的分泌量。大剂量阿托品可减少胃液及胃酸的分泌量。对各器官的作用对各器官的作用对各器官的作用对各器官的作用
45、7/24/20247/24/20244242n n2.眼n n阿托品阻断阿托品阻断MM胆碱受体，因而使瞳孔括约肌和胆碱受体，因而使瞳孔括约肌和睫状肌松弛，出现扩瞳、眼内压升高和调节麻睫状肌松弛，出现扩瞳、眼内压升高和调节麻痹，导致畏光。痹，导致畏光。 (1)扩瞳：阿托品松弛瞳孔括约肌，使去甲肾上阿托品松弛瞳孔括约肌，使去甲肾上腺素能神经支配的瞳孔扩大肌的功能占优势，腺素能神经支配的瞳孔扩大肌的功能占优势，从而扩瞳从而扩瞳 。7/24/20247/24/20244343n n(2)眼内压升高由于瞳孔扩大，使虹膜退向四周边缘，因而前房角间隙变窄，阻碍房水回流入巩膜静脉窦，造成眼内压升高。 7/24
46、/20247/24/20244444n n(3)调节麻痹n n睫状肌M受体阻断,睫状肌松弛而退向外缘,悬韧带拉紧,晶状体变扁平,屈光度减低,近物模糊,远物清楚称调节麻痹。n n 睫状肌n n 悬韧带7/24/20247/24/202445457/24/20247/24/20244646n n3.平滑肌n n阿托品阻断平滑肌的阿托品阻断平滑肌的MM受体，对多种平滑肌受体，对多种平滑肌 产生松弛作用，尤其是过度活动或痉挛状态的平滑产生松弛作用，尤其是过度活动或痉挛状态的平滑肌松弛作用更为明显。肌松弛作用更为明显。n n(1)(1)胃肠平滑肌：抑制胃肠平滑痉挛，降低蠕胃肠平滑肌：抑制胃肠平滑痉挛，降
47、低蠕 动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。动的幅度和频率，缓解胃肠绞痛。n n(2)(2)对尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低张对尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低张力的作用。力的作用。7/24/20247/24/20244747n n(3)(3)对胆道、输尿管、子宫和支气管的平滑肌松弛作对胆道、输尿管、子宫和支气管的平滑肌松弛作用较弱。用较弱。n n(4)(4)阿托品对胃肠括约肌的松弛作用不太明显，常取阿托品对胃肠括约肌的松弛作用不太明显，常取决于括约肌的功能状态。决于括约肌的功能状态。n n4.心脏n n(1)(1)心率心率n n心率减慢心率减慢：阿托品：阿托品0.40.6mg0.40.6m
48、g时可出现心率减慢，但时可出现心率减慢，但作用短暂。原因作用短暂。原因是阿托品阻断突触前膜是阿托品阻断突触前膜M1M1受体，从而受体，从而减少突触中减少突触中AchAch对递质释放的抑制作用对递质释放的抑制作用（突触前膜（突触前膜MM1 1受体激动时负反馈抑制受体激动时负反馈抑制AchAch的释放）。的释放）。 7/24/20247/24/20244848n n心率加快心率加快心率加快心率加快：阿托品心率加快作用比较明显，心率加快：阿托品心率加快作用比较明显，心率加快：阿托品心率加快作用比较明显，心率加快：阿托品心率加快作用比较明显，心率加快作用取决于迷走神经的张力。阿托品阻断心脏的作用取决于
49、迷走神经的张力。阿托品阻断心脏的作用取决于迷走神经的张力。阿托品阻断心脏的作用取决于迷走神经的张力。阿托品阻断心脏的M2M2受受受受体，解除迷走神经对心脏的抑制作用。体，解除迷走神经对心脏的抑制作用。体，解除迷走神经对心脏的抑制作用。体，解除迷走神经对心脏的抑制作用。n n(2)(2)房室传导：解除迷走神经对心脏的抑制作用，使房房室传导：解除迷走神经对心脏的抑制作用，使房房室传导：解除迷走神经对心脏的抑制作用，使房房室传导：解除迷走神经对心脏的抑制作用，使房室传导加快。室传导加快。室传导加快。室传导加快。7/24/20247/24/20244949n n5.5.血管与血压血管与血压n n治疗量
50、阿托品对血管与血压无明显影响，大剂治疗量阿托品对血管与血压无明显影响，大剂量阿托品可解除小血管痉挛，增加组织灌注量，量阿托品可解除小血管痉挛，增加组织灌注量，改善微循环。改善微循环。n n阿托品对皮肤血管扩张作用明显，出现潮红、阿托品对皮肤血管扩张作用明显，出现潮红、湿热。湿热。n n阿托品的血管扩张作用与阿托品的血管扩张作用与MM受体阻断无关，可受体阻断无关，可能是由于直接血管扩张作用或是由于体温升高能是由于直接血管扩张作用或是由于体温升高后的代偿性散热反应所导致。后的代偿性散热反应所导致。7/24/20247/24/20245050n n6.6.中枢作用中枢作用n n较大剂量（较大剂量（1
51、2mg12mg）可兴奋延脑呼吸中枢）可兴奋延脑呼吸中枢 和大脑皮层。此作用可用于有机磷中毒呼吸抑制和大脑皮层。此作用可用于有机磷中毒呼吸抑制作用的解救。作用的解救。n n中毒剂量（中毒剂量（10mg)10mg)可出现明显中枢中毒症状，如可出现明显中枢中毒症状，如烦躁不安，多言，幻觉，运动失调，惊厥等。烦躁不安，多言，幻觉，运动失调，惊厥等。7/24/20247/24/20245151n n 临床应用临床应用 n n1.1.解除平滑肌痉挛：解除平滑肌痉挛：适用于各种内脏绞痛，如适用于各种内脏绞痛，如胃肠绞痛及膀胃肠绞痛及膀胱胱刺激症状如尿频、尿急等，疗刺激症状如尿频、尿急等，疗效较好。对胆绞痛及
52、肾绞痛的疗效较差。在治效较好。对胆绞痛及肾绞痛的疗效较差。在治疗这两种绞痛时，常和吗啡类镇痛药合用。疗这两种绞痛时，常和吗啡类镇痛药合用。 n n2.2.抑制腺体分泌：抑制腺体分泌：n n(1)(1)用于全身麻醉给药，用于全身麻醉给药，以减少呼吸道分泌，以减少呼吸道分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的发生 。n n(2)(2)用于严重的盗汗及流涎症。用于严重的盗汗及流涎症。7/24/20247/24/20245252n n3.眼科n n(1)虹膜睫状体炎：0.5%0.5%1%1%阿托品溶液阿托品溶液滴眼，松弛虹膜括约肌和睫状肌，使之充分休滴眼，松弛虹膜
53、括约肌和睫状肌，使之充分休息，有利于炎症的消退；同时还可预防虹膜与息，有利于炎症的消退；同时还可预防虹膜与晶状体的粘连。晶状体的粘连。 n n(2)验光配眼镜：滴用阿托品类可使睫状肌的调节功能充分麻痹，晶状体固定，以便正确地检验出晶状体的屈光度。 7/24/20247/24/20245353n n(3)(3)眼底检查：局部滴眼后瞳孔散大，用于检查眼底。眼底检查：局部滴眼后瞳孔散大，用于检查眼底。n n4.4.心动过缓及房室传导阻滞：心动过缓及房室传导阻滞：常用阿托品治疗迷走神经常用阿托品治疗迷走神经过度兴奋所致房室阻滞等缓慢型心律失常等。过度兴奋所致房室阻滞等缓慢型心律失常等。 n n5.5.
54、抗休克：抗休克：对暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、对暴发型流行性脑脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克，可用大剂量阿托品中毒性肺炎等所致的感染性休克，可用大剂量阿托品治疗，可能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循治疗，可能解除血管痉挛，舒张外周血管，改善微循环。环。 n n6.6.解除有机磷酸酯中毒：主要用来对抗有机磷酸酯类中解除有机磷酸酯中毒：主要用来对抗有机磷酸酯类中毒的毒的MM样症状。样症状。7/24/20247/24/20245454n n不良反应n n1.口干、皮肤干燥（0.5mg），心率加快、n n瞳孔散大、视力模糊（1mg）。 n n2.阿托品中毒（510mg）
55、，致死量：成人80130mg，儿童10mg 。n n禁忌症n n青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品。7/24/20247/24/20245555n n 山莨菪碱山莨菪碱n n特点：特点：n n1.1.扩瞳作用及抑制腺体分泌作用为阿托品的扩瞳作用及抑制腺体分泌作用为阿托品的1/201/101/201/10。n n2.2.解除胃肠平滑肌痉挛及血管痉挛作用比较明显，临床主要解除胃肠平滑肌痉挛及血管痉挛作用比较明显，临床主要用于感染性休克及内脏绞痛。用于感染性休克及内脏绞痛。n n3.3.本品不通过血脑屏障，中枢兴奋作用很少。本品不通过血脑屏障，中枢兴奋作用很少。n n4.4.青光眼及前列腺肥大者禁用。青
56、光眼及前列腺肥大者禁用。()-6-羟基1aH，5aH托烷3a醇托品酸酯7/24/20247/24/20245656n n 东莨菪碱东莨菪碱n n特点：特点：n n1.1.东莨菪碱易进入中枢，中枢东莨菪碱易进入中枢，中枢抑制作用强，小剂量镇静，抑制作用强，小剂量镇静，较大剂量催眠。较大剂量催眠。n n2 .2 .麻醉前给药麻醉前给药n n3.3.抗晕动病抗晕动病n n4.4.治疗帕金森病治疗帕金森病n n禁忌症同阿托品禁忌症同阿托品6，7-环环氧氧-3-羟羟基基-8-丁丁基基-1H，5H-托烷（托烷（-）-托品酸酯托品酸酯7/24/20247/24/20245757选择性M受体阻断药n n 哌仑
57、西平 n n特点：特点：n n选择性阻断选择性阻断MM1 1受体，抑制胃酸及胃蛋白酶的分受体，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，用于消化性溃疡病的治疗。泌，用于消化性溃疡病的治疗。5,11-二氢-11-(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰-6H-吡啶并(2,3-b)1,4苯并二氮卓-6-酮7/24/20247/24/20245858二、二、 N胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药1 1、N N1 1胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药( (神经节阻滞药神经节阻滞药) )： 能选择性地与神经节细胞的能选择性地与神经节细胞的N1N1胆碱受体结合，胆碱受体结合，竞争性地阻断竞争性地阻断AChACh与受体结合，使与受体结合，使ACh
58、 ACh 不能引不能引起神经节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动起神经节细胞的除极化，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递，故也称神经节阻断药在神经节中的传递，故也称神经节阻断药 。2 2、 N N2 2胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药( (骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药) )： 阻断神经肌肉接头的阻断神经肌肉接头的N2N2胆碱受体妨碍神经冲动胆碱受体妨碍神经冲动的传递，使骨骼肌松弛。的传递，使骨骼肌松弛。 7/24/20247/24/20245959细胞除极化细胞除极化细胞在静息状态下，细胞膜外带正电荷，细胞在静息状态下，细胞膜外带正电荷，膜内带同等数量的负电荷，这种电荷稳膜内带同等数量的负电荷，这种电荷
59、稳定的分布状态称为极化状态。定的分布状态称为极化状态。细胞在刺细胞在刺激作用下发生兴奋时，由于钠通道的开激作用下发生兴奋时，由于钠通道的开放，放，Na+顺浓度梯度从膜外进入膜内，顺浓度梯度从膜外进入膜内，使膜内负电位迅速转为正电位，这一过使膜内负电位迅速转为正电位，这一过程称为除极。程称为除极。 7/24/20247/24/20246060 神经节阻滞药神经节阻滞药 (N1胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药)n n美卡拉明美卡拉明美卡拉明美卡拉明( (美加明美加明美加明美加明) )n n六甲双铵六甲双铵六甲双铵六甲双铵n n本类药物能选择性阻断神经的本类药物能选择性阻断神经的本类药物能选择性阻断神经
60、的本类药物能选择性阻断神经的N N1 1受体，阻滞受体，阻滞受体，阻滞受体，阻滞AchAch与与与与N N1 1受体的结合，从而阻滞神经节的冲动传递作用。受体的结合，从而阻滞神经节的冲动传递作用。受体的结合，从而阻滞神经节的冲动传递作用。受体的结合，从而阻滞神经节的冲动传递作用。盐酸美卡拉明盐酸美卡拉明; 异坎胺异坎胺; N,2,3,3-四甲基四甲基双环双环2.2.1庚庚-2-胺盐酸盐胺盐酸盐 六甲双铵，六亚甲基六甲双铵，六亚甲基-1,6-双双(三甲基氯化铵三甲基氯化铵)7/24/20247/24/20246161n n药物对神经节的阻滞作用无选择性，交感和副交感神经节药物对神经节的阻滞作用无
61、选择性，交感和副交感神经节药物对神经节的阻滞作用无选择性，交感和副交感神经节药物对神经节的阻滞作用无选择性，交感和副交感神经节均阻断均阻断均阻断均阻断。n n1.1.阻断交感神经节，产生药理效应阻断交感神经节，产生药理效应阻断交感神经节，产生药理效应阻断交感神经节，产生药理效应。n n小动脉扩张，外周阻力降低；静脉血管扩张，回心血量减小动脉扩张，外周阻力降低；静脉血管扩张，回心血量减小动脉扩张，外周阻力降低；静脉血管扩张，回心血量减小动脉扩张，外周阻力降低；静脉血管扩张，回心血量减少，血压降低。少，血压降低。少，血压降低。少，血压降低。n n目前临床主要用于麻醉时控制血压，以减少手术区的出血。
62、目前临床主要用于麻醉时控制血压，以减少手术区的出血。目前临床主要用于麻醉时控制血压，以减少手术区的出血。目前临床主要用于麻醉时控制血压，以减少手术区的出血。也用于主动脉瘤手术。也用于主动脉瘤手术。也用于主动脉瘤手术。也用于主动脉瘤手术。n n2.2.阻断阻断阻断阻断副交感神经节，产生不良反应副交感神经节，产生不良反应副交感神经节，产生不良反应副交感神经节，产生不良反应。n n如口干、便秘、扩瞳及尿潴留等。如口干、便秘、扩瞳及尿潴留等。如口干、便秘、扩瞳及尿潴留等。如口干、便秘、扩瞳及尿潴留等。7/24/20247/24/20246262 骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药 (N2胆碱受体阻断药胆碱受体阻
63、断药)n n 非去极化型肌非去极化型肌松药松药 n n骨骼肌松弛药骨骼肌松弛药n n 去极化型肌去极化型肌松药松药 7/24/20247/24/20246363n n 非去极化型肌非去极化型肌松药松药 n n作用机制：作用机制：n n药物与运动神经终板膜上的药物与运动神经终板膜上的N2N2胆碱受体结合，能竞胆碱受体结合，能竞争性地阻断争性地阻断AChACh的除极化作用，使骨骼肌松弛。的除极化作用，使骨骼肌松弛。 运动终板运动终板: : 运动神经元运动神经元 的轴突终末与的轴突终末与 骨骼肌纤维共同形成骨骼肌纤维共同形成的的 效应器效应器 ，分布于骨骼肌内，支配肌纤维的收缩，分布于骨骼肌内，支配
64、肌纤维的收缩. . 7/24/20247/24/20246464n n作用特点：作用特点：作用特点：作用特点：n n在同类阻断药之间有相加作用。在同类阻断药之间有相加作用。在同类阻断药之间有相加作用。在同类阻断药之间有相加作用。n n吸入性全麻药（特别如乙醚等）和氨基甙类吸入性全麻药（特别如乙醚等）和氨基甙类吸入性全麻药（特别如乙醚等）和氨基甙类吸入性全麻药（特别如乙醚等）和氨基甙类抗生素（如链霉素）能加强和延长此类药物的抗生素（如链霉素）能加强和延长此类药物的抗生素（如链霉素）能加强和延长此类药物的抗生素（如链霉素）能加强和延长此类药物的肌松作用。肌松作用。肌松作用。肌松作用。n n与抗胆碱
65、酯酶药之间有拮抗作用，过量时可与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，过量时可与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，过量时可与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，过量时可用适量的新斯的明解毒。用适量的新斯的明解毒。用适量的新斯的明解毒。用适量的新斯的明解毒。n n兼有程度不等的神经节阻断作用，可使血压兼有程度不等的神经节阻断作用，可使血压兼有程度不等的神经节阻断作用，可使血压兼有程度不等的神经节阻断作用，可使血压下降。下降。下降。下降。 7/24/20247/24/20246565n n筒箭毒碱筒箭毒碱n n 药理作用药理作用药理作用药理作用 n n1.1.肌松作用肌松作用肌松作用肌松作用n n静脉注射后静脉注射后静脉
66、注射后静脉注射后3 34 4分钟即产生肌松作用，头颈部小肌肉首先分钟即产生肌松作用，头颈部小肌肉首先分钟即产生肌松作用，头颈部小肌肉首先分钟即产生肌松作用，头颈部小肌肉首先受累；然后波及四肢、躯干和颈部的其它肌肉；继而因肋受累；然后波及四肢、躯干和颈部的其它肌肉；继而因肋受累；然后波及四肢、躯干和颈部的其它肌肉；继而因肋受累；然后波及四肢、躯干和颈部的其它肌肉；继而因肋间肌松弛，出现腹式呼吸；如剂量过大，进而累及膈肌，间肌松弛，出现腹式呼吸；如剂量过大，进而累及膈肌，间肌松弛，出现腹式呼吸；如剂量过大，进而累及膈肌，间肌松弛，出现腹式呼吸；如剂量过大，进而累及膈肌，病人可因呼吸肌麻痹而死亡病人
67、可因呼吸肌麻痹而死亡病人可因呼吸肌麻痹而死亡病人可因呼吸肌麻痹而死亡 。双苄基异喹啉型生物碱 7/24/20247/24/202466662、神经节阻断和促进组胺释放：、神经节阻断和促进组胺释放：具有神经节阻断和促进组胺释放等作用，可使血压短时下降、心跳减慢、具有神经节阻断和促进组胺释放等作用，可使血压短时下降、心跳减慢、支气管痉挛和唾液分泌过多。支气管痉挛和唾液分泌过多。组胺是自体活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧基而成。当机体受到理化组胺是自体活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧基而成。当机体受到理化刺激或发生过敏反应时，导致组胺释放，与组胺受体结合而产生生物效应刺激或发生过敏反应时，导致组胺释
68、放，与组胺受体结合而产生生物效应 n n 临床应用临床应用临床应用临床应用 n n1.1.松弛咽喉肌，以利于插管。支气管、食管检查。松弛咽喉肌，以利于插管。支气管、食管检查。松弛咽喉肌，以利于插管。支气管、食管检查。松弛咽喉肌，以利于插管。支气管、食管检查。n n2.2.浅麻醉辅助用药，以利于肌肉松弛，有利于手术的进行。浅麻醉辅助用药，以利于肌肉松弛，有利于手术的进行。浅麻醉辅助用药，以利于肌肉松弛，有利于手术的进行。浅麻醉辅助用药，以利于肌肉松弛，有利于手术的进行。n n 不良反应不良反应不良反应不良反应 n n1. 1. 窒息窒息窒息窒息 过量呼吸麻痹过量呼吸麻痹过量呼吸麻痹过量呼吸麻痹n
69、 n2.2.肌束颤动肌束颤动肌束颤动肌束颤动7/24/20247/24/20246767去极化型肌松药去极化型肌松药n n作用机制：作用机制：作用机制：作用机制： 药物与运动终板膜上的药物与运动终板膜上的药物与运动终板膜上的药物与运动终板膜上的N2N2胆碱受体相结合，产生与乙酰胆胆碱受体相结合，产生与乙酰胆胆碱受体相结合，产生与乙酰胆胆碱受体相结合，产生与乙酰胆碱相似但较持久的去极化作用，使终板不能对乙酰胆碱起碱相似但较持久的去极化作用，使终板不能对乙酰胆碱起碱相似但较持久的去极化作用，使终板不能对乙酰胆碱起碱相似但较持久的去极化作用，使终板不能对乙酰胆碱起反应，骨骼肌因而松弛。反应，骨骼肌因
70、而松弛。反应，骨骼肌因而松弛。反应，骨骼肌因而松弛。 7/24/20247/24/20246868作用特点：肌肉松弛前常先出现短时的肌束颤动。原因是不同部位的骨骼肌在药物作用下除极化出现的时间先后不同所致。连续用药可产生快速耐受性。抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗这类药的肌松作用，却反能加强之。在临床用量时，并无神经节阻断作用。7/24/20247/24/20246969琥珀胆碱琥珀胆碱 ：（由琥珀酸和两分子胆碱组成）（由琥珀酸和两分子胆碱组成）药理作用：药理作用： 静脉注射静脉注射1030mg后，患者先出现短时间肌束颤动。后，患者先出现短时间肌束颤动。一分钟内转为松弛，通常从颈部肌肉开始，逐渐波及肩
71、一分钟内转为松弛，通常从颈部肌肉开始，逐渐波及肩胛胛、腹部和四肢。约在腹部和四肢。约在2分钟时肌松作用最明显，在分钟时肌松作用最明显，在5分钟内作分钟内作用消失。为了达到较长时间的肌松作用，可采用持续静脉用消失。为了达到较长时间的肌松作用，可采用持续静脉滴注法。肌松作用出现时，四肢和颈部肌肉所受影响最大，滴注法。肌松作用出现时，四肢和颈部肌肉所受影响最大，舌、咽、喉部肌肉次之，呼吸肌无力现象不明显，肺通气舌、咽、喉部肌肉次之，呼吸肌无力现象不明显，肺通气量仅降低量仅降低25%。7/24/20247/24/20247070体内过程：体内过程：琥珀胆碱在血液中被血浆假性胆碱酯酶迅速水解，琥珀胆碱在
72、血液中被血浆假性胆碱酯酶迅速水解，1分钟内分钟内血浆中总量的血浆中总量的90%被水解，其余部分在肝中被水解。首先被水解，其余部分在肝中被水解。首先水解成琥珀单胆碱，肌松作用大为减弱；然后又缓慢水解水解成琥珀单胆碱，肌松作用大为减弱；然后又缓慢水解成为琥珀酸和胆碱，肌松作用消失。仅有不到成为琥珀酸和胆碱，肌松作用消失。仅有不到2%琥珀胆碱琥珀胆碱以原形从肾排泄。新斯的明抑制血浆假性胆碱酯酶而加强以原形从肾排泄。新斯的明抑制血浆假性胆碱酯酶而加强和延长琥珀胆碱的作用。和延长琥珀胆碱的作用。 临床应用：临床应用：静脉注射作用快而短暂，对喉肌的麻痹力强，适用于气管内静脉注射作用快而短暂，对喉肌的麻痹力
73、强，适用于气管内插管、气管镜、食道镜等短时的操作。静脉滴注适用于较长插管、气管镜、食道镜等短时的操作。静脉滴注适用于较长时手术。时手术。 7/24/20247/24/20247171不良反应及应用注意：不良反应及应用注意：1、过量致呼吸肌麻痹；、过量致呼吸肌麻痹；2、遗传性血浆胆碱酯酶活性降低的特异质病人和有机磷酸、遗传性血浆胆碱酯酶活性降低的特异质病人和有机磷酸酯类中毒者对琥珀胆碱高度敏感，易中毒。酯类中毒者对琥珀胆碱高度敏感，易中毒。3、琥珀胆碱能使肌肉持久性除极化而释出钾离子，使血钾、琥珀胆碱能使肌肉持久性除极化而释出钾离子，使血钾升高，在烧伤，广泛性软组织损伤、偏瘫和脑血管意外的患升高
74、，在烧伤，广泛性软组织损伤、偏瘫和脑血管意外的患者，禁用琥珀胆碱。者，禁用琥珀胆碱。 4、严重肝功能不全、营养不良和电解质紊乱者慎用。、严重肝功能不全、营养不良和电解质紊乱者慎用。7/24/20247/24/20247272非去极化型肌非去极化型肌非去极化型肌非去极化型肌松药松药松药松药去极化型肌去极化型肌去极化型肌去极化型肌松药松药松药松药作用机制作用机制作用机制作用机制与运动神经终板膜上的与运动神经终板膜上的与运动神经终板膜上的与运动神经终板膜上的N2N2N2N2胆碱受体胆碱受体胆碱受体胆碱受体结合，能竞争性地阻断结合，能竞争性地阻断结合，能竞争性地阻断结合，能竞争性地阻断AChAChAC
75、hACh的除极的除极的除极的除极化作用，使骨骼肌松弛化作用，使骨骼肌松弛化作用，使骨骼肌松弛化作用，使骨骼肌松弛与运动终板膜上的与运动终板膜上的与运动终板膜上的与运动终板膜上的N2N2N2N2胆碱受体结胆碱受体结胆碱受体结胆碱受体结合，产生与乙酰胆碱相似但较持合，产生与乙酰胆碱相似但较持合，产生与乙酰胆碱相似但较持合，产生与乙酰胆碱相似但较持久的去极化作用，使终板不能对久的去极化作用，使终板不能对久的去极化作用，使终板不能对久的去极化作用，使终板不能对乙酰胆碱起反应，骨骼肌松弛乙酰胆碱起反应，骨骼肌松弛乙酰胆碱起反应，骨骼肌松弛乙酰胆碱起反应，骨骼肌松弛作用特点作用特点作用特点作用特点在同类阻
76、断药之间有相加作用。在同类阻断药之间有相加作用。在同类阻断药之间有相加作用。在同类阻断药之间有相加作用。吸入性全麻药（如乙醚）和氨基吸入性全麻药（如乙醚）和氨基吸入性全麻药（如乙醚）和氨基吸入性全麻药（如乙醚）和氨基甙类抗生素（如链霉素）能加强和甙类抗生素（如链霉素）能加强和甙类抗生素（如链霉素）能加强和甙类抗生素（如链霉素）能加强和延长此类药物的肌松作用。延长此类药物的肌松作用。延长此类药物的肌松作用。延长此类药物的肌松作用。与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用，过量时可用适量的新斯的明解毒。过量时可用适量的新
77、斯的明解毒。过量时可用适量的新斯的明解毒。过量时可用适量的新斯的明解毒。兼有程度不等的神经节阻断作用，兼有程度不等的神经节阻断作用，兼有程度不等的神经节阻断作用，兼有程度不等的神经节阻断作用，可使血压下降。可使血压下降。可使血压下降。可使血压下降。 肌肉松弛前常先出现短时的肌肌肉松弛前常先出现短时的肌束颤动。原因是不同部位的骨骼束颤动。原因是不同部位的骨骼肌在药物作用下除极化出现的时肌在药物作用下除极化出现的时间先后不同所致。间先后不同所致。连续用药可产生快速耐受性。连续用药可产生快速耐受性。抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗这抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗这类药的肌松作用，却反能加强之。类药的肌松作用，却反能加强之。无神经节阻断作用。无神经节阻断作用。7/24/20247/24/20247373
