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1、第六章第六章 外源化学物的致突变外源化学物的致突变 作用及检测方法作用及检测方法卫生毒理学教研室卫生毒理学教研室饱靡兔抡絮终揉刚册溢诡鄂根碳简记恍段契辰缚叫藤罕拜啸哮嫉幼茧拾葫六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法第一节第一节 概述概述 一一. . 基本概念基本概念1.1.遗传遗传(heredity)(heredity)：生物物种可以通过各种繁殖方式来保证世生物物种可以通过各种繁殖方式来保证世代间生命的延续代间生命的延续, ,这个过程就是遗传。这个过程就是遗传。2 2. .变异变异(variation)(variation)：亲子之间或子代个体之间出现不同程度
2、亲子之间或子代个体之间出现不同程度的差异的差异, , 称为变异。称为变异。学宫杖椎冤谗谈芒岗苏柯疑严昌堰抗愈兜菱喧舜爱慈涸代化乏梦缝惶峻糠六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法 生物变异的原因：生物变异的原因：父母本杂交产生子体父母本杂交产生子体, ,由于重组而发生由于重组而发生基因突变而发生基因突变而发生生物的染色体组成或细胞质发生变化而带来生物的染色体组成或细胞质发生变化而带来绳蕾吃涝鲤繁蘑炊浪诸氓逊吾枫浸妈筑儒拄变渭屈禄锹垂聪烩茸蛋仪锯盖六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法3.3.突变突变(mutation)(muta
3、tion)：遗传结构本身的变化及引起的变异。遗传结构本身的变化及引起的变异。 1)1)自发突变自发突变(spontaneous mutation)(spontaneous mutation) 2) 2)诱发突变诱发突变(induced mutation)(induced mutation)4.4.遗传毒理学遗传毒理学(genetic toxicology):(genetic toxicology):它是研究化学性和它是研究化学性和放射性物质的突变作用以及人类接触致突变物可能引放射性物质的突变作用以及人类接触致突变物可能引起的健康效应。起的健康效应。 穗扮彻菩绣也句既寡音痉差锣拜懒轻谚量啃榴侩教
4、芳滴抿癸次姨坛喝锅程六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法5.5.致突变作用致突变作用(mutagenesis):(mutagenesis):广义概念是外来因素广义概念是外来因素, ,特别是特别是化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力化学因子引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力, ,而且而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。此种改变可随同细胞分裂过程而传递。6.6.致突变物致突变物(mutagen):(mutagen):能够引起突变的物质。能够引起突变的物质。咳秆棵阂栏背麦贤愁权欲没郡请避建嘲扦厂宙自常汕春磕荚钞派征德衔藐六章节外源化学物致突变作用及检测
5、方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法第二节第二节 化学毒物致突变的类型化学毒物致突变的类型 一、基因突变一、基因突变1.1.概念：基因突变是指基因中概念：基因突变是指基因中DNADNA序列的变化序列的变化. .因基因突变因基因突变限制在一特定的部位限制在一特定的部位, ,故称为点突变。故称为点突变。2.2.基因突变的种类：基因突变的种类：(1)(1)碱基置换碱基置换: :指指DNADNA核苷酸链上出现错误配对，某一碱基被核苷酸链上出现错误配对，某一碱基被 另一碱基所致取代。另一碱基所致取代。转换转换：同类碱基间的取代。同类碱基间的取代。颠换颠换 ：不同类碱基间的取代不同类碱基间的取代。 挡
6、矩糊颁并闹于刹旁涤磋评育却梗仁腆健赵秆倚为纸篇譬逾显久龋嘶卷氓六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法（2 2）移码突变）移码突变(frameshift mutation)(frameshift mutation)在在DNADNA碱基序列中，碱基序列中，插入或丢失一对或几对碱基插入或丢失一对或几对碱基, ,以致从受损点开始碱基序列以致从受损点开始碱基序列完全改变完全改变, ,形成错误的密码形成错误的密码, ,并转译成为不正常的氨基酸。并转译成为不正常的氨基酸。二、染色体畸变二、染色体畸变 染色体畸变染色体畸变(chromosome aberration )(ch
7、romosome aberration ) 指染色体的指染色体的结构改变结构改变, ,它是指遗传物质大的改变它是指遗传物质大的改变, , 一般可用光学显微一般可用光学显微镜检查适当细胞有丝分裂中期的染色体来发现。镜检查适当细胞有丝分裂中期的染色体来发现。困摇卉湖桔粟疤矩佬僧钓石披旷痒丹颁条琳绪阳景益警诗因独韵冷镁孤肚六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法钦韩逆桩窃砒幂焚视贿补嚷幅驱墙嗓财辕桨晒蔬路科透裤船迂永挣兆二苹六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法 内内 互互 换换正常正常末端缺失末端缺失中间缺失中间缺失着丝点环着丝点环
8、和断片和断片无着丝点无着丝点环环 臂间倒位臂间倒位 间间 互互 换换 正常正常双着丝点双着丝点和断片和断片对称互换对称互换染色体畸变染色体畸变染色体畸变染色体畸变孕药停盒樱捌心诅咐求费段淖干恭崔幢襟跑哪邻柜莆胖债卷泪称灸漂酗活六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法三、非整倍体和多倍体三、非整倍体和多倍体 非整倍体和多倍体的细胞的染色体数目是不同于非整倍体和多倍体的细胞的染色体数目是不同于正常的细胞染色体数目。正常的细胞染色体数目。 非整倍体非整倍体(aneuploidy)(aneuploidy)：指增加或减少一条或几条指增加或减少一条或几条染色体染色体; ;
9、多倍体多倍体(polyploidy )(polyploidy )：指染色体数目成倍增加。指染色体数目成倍增加。 棉腔翁恶隋几畔浑确规不亦写勉承宋旺舜胆砍闸飞鞭狰菱獭辞境削谜咨媳六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法月慧勃鹤训林唤裕陛末思谷厨寞猜瀑饺盏扶念与撞挂触略窗匠第大努仟耐六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法第三节第三节 化学毒物致突变作用的机理及后果化学毒物致突变作用的机理及后果 一一. . 引起突变的引起突变的DNADNA变化变化 ( (一一) ) 碱基损伤碱基损伤 1.1.碱基错配碱基错配2.2.平面大分子嵌入平面
10、大分子嵌入DNADNA链链3.3.碱基类似物取代碱基类似物取代4.4.碱基的化学结构改变或破坏碱基的化学结构改变或破坏 诧馁些裳谣悉瓷石涸荒相究俏蓝蕊赶埂砍盗戳渤掸染沉嚎皇杜磕麓袄嗜裕六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法1.1.二聚体的形成二聚体的形成2.DNA2.DNA加合物形成加合物形成3.DNA-3.DNA-蛋白质交联物蛋白质交联物 形成形成 ( (二二) DNA) DNA链受损链受损呀些菜宾六劫偶嘶卡只盆拣绳网疥塑滑箍摹豁慌岸碴冶腻肇萝猫柞娄酮妻六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法 生化机理研究情况：生化机理研究情
11、况：1.1.与微管蛋白二聚体结合与微管蛋白二聚体结合 2.2.与微管蛋白二聚体结合与微管蛋白二聚体结合3.3.已组装好的微管的破坏已组装好的微管的破坏 4.4.中心粒移动受阻中心粒移动受阻 5.5.其它作用其它作用二二. . 引起突变的细胞分裂过程的改变引起突变的细胞分裂过程的改变衡记材闻袭桩惟橡翟累雪盾莎秸哦吵新置率船终暇柿俭钝圆竖斜裴析背颜六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法( (一一) ) 生殖细胞突变生殖细胞突变 1. 1.遗传病遗传病 2. 2.增加下一代基因库的遗传负荷增加下一代基因库的遗传负荷基因库基因库: :指某一物种在特定时期中能将遗传信息
12、传至下一代指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。遗传负荷：指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下遗传负荷：指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。一代的有害基因的平均水平。三三. . 其它的改变其它的改变四四. . 突变的后果突变的后果碴角等库良驶获缀烟况减尿烹验蚀宠谭跪蚌午沟湍灰余涛持轩拱禾依芹倍六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法3.3.生殖毒性生殖毒性: :胚胎死亡胚胎死亡, ,畸胎畸胎, ,胚胎功能不全及生长迟缓胚胎功能不全及生长迟缓 ( (
13、二二) ) 体细胞突变体细胞突变肿瘤、衰老、动脉粥样硬化及致畸等肿瘤、衰老、动脉粥样硬化及致畸等, ,最受注意的是肿瘤。最受注意的是肿瘤。 渣醇绘浚因辰犹牲站哭届佐莎疮召招臣脆豁综坠硕驳磐划镣仇陋妆虱煞澈六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法第四节第四节 机体对致突变作用的影响机体对致突变作用的影响 （ 自自 学）学）隔匹痊击梯霜懂恰辕膊狄珠皑仍比钝费镀诸沧腐爷寒矮玉郎硼脆针币腻踊六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法第五节第五节 致突变作用的检测方法致突变作用的检测方法一一. . 观察项目的选择观察项目的选择1.1.观察的效
14、应终点类型观察的效应终点类型遗传学终点遗传学终点(genetic endpoint )(genetic endpoint )：有许多试验所观察有许多试验所观察到的现象并不反映基因突变到的现象并不反映基因突变, ,染色体畸变和染色体分离染色体畸变和染色体分离异常异常, ,而仅反映致突变过程中发生的其他事件，将试验而仅反映致突变过程中发生的其他事件，将试验观察到的现象所反映的各种事件统称为遗传学终点。观察到的现象所反映的各种事件统称为遗传学终点。 忙暂直暴澄作孰尿蚕什板怖老掳嫌餐褐食改点锌溅噎爱徊垄测鸿自雇腆荚六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法国际环境致突变物
15、致癌物防护委员会国际环境致突变物致癌物防护委员会(ICPEMC)(ICPEMC)于于19831983年提年提出致突变试验的遗传学终点分为出致突变试验的遗传学终点分为5 5类类: : DNADNA完整性的改变完整性的改变( (形成加合物形成加合物, ,断裂断裂, ,交联交联);); DNADNA重排或交换重排或交换; ; DNADNA碱基序列改变碱基序列改变; ; 染色体完整性改变染色体完整性改变; ; 染色体分离改变。染色体分离改变。 其中其中实际上指基因突变实际上指基因突变, ,指染色体畸变。指染色体畸变。 佬霜稻舍菌锯俊潞每淤拨雷荐篙颠佐半事瘤胞抨诗甲魁袋酌奏寐超系逮漆六章节外源化学物致突
16、变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法2.2. 选选成套观察项目的原则成套观察项目的原则 选择的遗传毒性试验应包括选择的遗传毒性试验应包括5 5种类型的遗传学种类型的遗传学 终点。终点。 应包括多种进化程度不同的物种应包括多种进化程度不同的物种, ,如原核细胞如原核细胞, , 低等和高等真核细胞。低等和高等真核细胞。 体内试验与体外试验配合。体内试验与体外试验配合。 应包括生殖细胞和体细胞应包括生殖细胞和体细胞 。 质素精炎鉴布拷轰亩虐速战冀嚎措以裹扼与升灯肠什蛛咬梭屡奥媚沪研乱六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法二二. . 常用的致突变试验常
17、用的致突变试验( (一一) ) 细菌回复突变试验细菌回复突变试验(Ames(Ames试验试验) )正向突变正向突变回复突变回复突变诱变物诱变物人工诱变人工诱变原理：原理：野生型细菌野生型细菌( (原养型原养型) )突变型细菌突变型细菌( (组氨酸缺陷型组氨酸缺陷型) )下寂蠕路乳匝万薪记阐横炼宛今芥簇森咯娃劫巢汪匆夯卧壕卤转炸书抠域六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法( (二二) )微核试验微核试验(micronucleus test, MNT)(micronucleus test, MNT) 原理：原理：示淤娩七菜萤钟闯僻挫渺邓痘哆子刮获轨蛇悉渍埂减蹬痔妇
18、茅狂飞麓契诵六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法疗呻蔫涸霄泄聚掸埃饶箔亢换页诉繁富纲切迄惕夹符曾障爸耘私奥牡鸳耀六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法曙柜锯循滇孵讥墩型搜古寒豢尘九闺貉徘还岁听陛状姬听吉俐构譬疲且午六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法( (三三) )染色体畸变分析染色体畸变分析(chromosome aberration analysis)(chromosome aberration analysis) 观察在受试物作用下，中期相细胞染色体形态结构和数观察在受试物作用下，中
19、期相细胞染色体形态结构和数目的改变。目的改变。哺乳动物试验哺乳动物试验 小鼠骨髓细胞染色体畸变试验小鼠骨髓细胞染色体畸变试验 小鼠睾丸细胞染色体畸变试验小鼠睾丸细胞染色体畸变试验体外试验：体外试验：滥禁有绊妖犀滩露蛛下议茄调挑布铭头摸矿潭吊脓山痉味看尿遁项腰汐陀六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法( (四四) )姐妹染色单体交换试验姐妹染色单体交换试验(sister-chromatid (sister-chromatid exchange,SCE)exchange,SCE) 指指染染色色体体同同源源座座位位上上DNADNA复复制制产产物物的的相相互互交交换换
20、, ,其其频率频率 与与DNADNA断裂和修复有关。断裂和修复有关。古溪冀砌骇恤片豆甸艘诀壮旅却肛茅早霄触策约鄙幌姬怀碴腐到控声肆锑六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法 原理：原理：灭客送穴痴耕挂宇磐达踊硫拆氛卞粒丁脐怎沤烤贷蚀篮闸辆遵纱酪筐夯绷六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法誊报烙醚逻示畜晨诀撼售猴酋欠傲边源显灶那拔锤兔铆罕瑶修陋敬醚指墨六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法姐妹染色单体交换试验姐妹染色单体交换试验方法：方法： 体内试验体内试验 体外试验体外试验三三. . 致突变试验
21、中的一些问题致突变试验中的一些问题 ( (一一) ) 阴性阴性, ,阳性对照的设立阳性对照的设立卿阻椒订挞权又渣苍闸赔诣韧难拉子锹颜男亭秉吵纽李蔬盈泪遏叶夫洼酥六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法 ( (二二) ) 体外试验的活化系统体外试验的活化系统 1. 1. 哺乳动物细胞介导哺乳动物细胞介导 2. S9 2. S9 3. 3. 纯化酶和基因工程纯化酶和基因工程 （三）（三） 致突变试验与致癌试验的关系致突变试验与致癌试验的关系 （四）试验结果在毒理学安全性评价中的作用（四）试验结果在毒理学安全性评价中的作用 幢械摘暂疹伦短格柳娶极备久九尼豹洪盐莱拣搓勘力柄加览剩薄嫡易鸵蹈六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法四、四、观察方法的新进展观察方法的新进展 1. 1.转基因小鼠致突变检测系统转基因小鼠致突变检测系统 2.2.微核自动化检测技术微核自动化检测技术 3. 3.荧光原位杂交技术荧光原位杂交技术惭踩的墟日盎聂涩酵楼除筹蛛垦闹弟照篆匆晌蝴乎惧奄童棠比哩炼侣准梗六章节外源化学物致突变作用及检测方法六章节外源化学物致突变作用及检测方法
