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1、免疫总结免疫是我个人很喜欢的一门课， 哈，因为能让你尽尝恍然大悟之快感。 不过总结的时间离考试的时间稍稍远了一点儿，必定没有及时总结来的思路清楚， 详尽到位，多多包涵，请按照自己老师的课件和重点删减补充。就像很多学科一样，或者说更加典型一点，免疫学是一个太网络化的综合体系， 毕竟免疫系统也是个网络循环的感觉，不像消化系统，有进有出的。 不论老师从那一点入手，不论从那一点开始去了解这张网，都会发现千头万绪，而没有头绪。但是，当你硬着头皮学完全部，对前面的不着头脑的东西， 立即就能联系起来， 那么在你眼前展现的就是一张无缝之网。 这时候无论从哪一个节点处， 都可以把这张网完完整整的拎起来， 才发现
2、原来是那么简单， 清楚。我就不多感慨了，看看我的思路对你们有没有帮助吧。虽然说考试范围全在老师课件之内， 但是有时候重点却会猜偏。 所以要紧扣课件， 适当拓展，拓展的范围也就是两本书：高晓明的和陈慰峰的。 前者比较有意思，但是不体系。 后者很体系，可是太基本。结合一下就好了。所以，我的经验是，打印出课件，一边看书一边往课件上注字儿，最后就是只要课件了。另外陈慰峰的有不少表格和很清楚的图， 粉好粉好，有助于理解记忆。大体思路可以顺着一次感染来看， 首先有了抗原，那么就要看如何分类，不同的类别引起不同的免疫反应方式，或者同时或先后引起多种免疫。 不论是天然免疫还是获得性免疫， 都要从两个方面考虑，
3、细胞和分子， 然而这两者又是不可分割的。对于细胞，要知道它的膜分子尤其是标志性的，及某些膜分子的结构和功能， 它就是通过这些被活化、 调节或者发挥效应的；其次要知道他产生了什么分子， 某些分子的产生过程， 比如说最重要的就是抗体是如何产生的，并且这些分子有什么作用。 其实说细胞就是再说分子。还有体液里的一些分子，比如说补体系统， 结构次要作用为主。 在分散认识了这些分子和细胞之后， 就要把它们串起来，那就是一些过程，比如说补体活化的三个途径， 抗原识别呈递的途径， 抗体形成的分化及成熟的过程，等等。最后就是临床免疫部分，主要是前面知识的融会贯通，加上一些概念。还是要强调的是，不论是结构还是过程
4、，多多比较有助于记忆。一、抗原（1）概念与特性抗原： （antigen,Ag） ：凡能与 TCR/BCR 或抗体结合，具有诱导免疫系统发生免疫应答潜能的物质，可称之为抗原两种特性：免疫原性和免疫反应性免疫原性(immunogenicity)，指抗原分子能够刺激免疫细胞使之活化、增殖、分化，最终产生抗体及效应T 淋巴细胞的性能。免疫反应性(immunoreactivity)/抗原性(antigenicity)，指抗原能与抗体或效应 T 细胞发生特异性结合的能力。（2）分类A 完全抗原即免疫原(immunogen)：也就是通常所称的抗原，同时具有免疫原性和抗原性的物质。半抗原(hapten)：只具
5、有与抗体结合能力，而单独不能诱导抗体产生的物质。载体(carrier)：使半抗原变成完全抗原的物质。通常用大分子蛋白质作载体，或用非抗原1的物质多聚赖氨酸作载体。B 耐受原(tolerogen)：在某些特定条件下，抗原可诱导相应的淋巴细胞克隆对该抗原表现为特异性无应答状态，称为免疫耐受，这时该抗原又叫耐受原。变应原(allergen):能够刺激机体发生病理性免疫应答即变态反应的抗原C 根据产生抗体时是否需要Th 细胞参与而分类：1)、胸腺依赖抗原（thymus dependent antigen，TD-Ag） ：同时含有 T 细胞表位和 B 细胞表位，需要在 T 细胞的帮助下才能刺激B 细胞产
6、生抗体的抗原。绝大多数的蛋白质抗原为TD 抗原，如病原微生物、血细胞、血清蛋白等。结构复杂，多种抗原表位；多诱导 IgG 抗体；免疫记忆；可体液免疫应答和细胞免疫应答2)、胸腺非依赖抗原（thymus independent antigen，TI-Ag） ：不需要 T 细胞的帮助可直接激活 B 细胞产生抗体的抗原。如细菌脂多糖，荚膜多糖、聚合鞭毛素等。结构单一，抗原表位种类单一，重复排列；仅诱导IgM 类抗体；无免疫记忆；只能引起体液免疫应答根据抗原颗粒大小和溶解性分类1、颗粒性抗原:如细菌，支原体，红细胞等。体外出现凝集反应。2、可溶性抗原:如一些蛋白，多糖等。体外出现沉淀反应。根据抗原的来
7、源和制备方法1、天然抗原 2、人工抗原 3、合成抗原具有异物性的抗原物质可分为三种：1、异种抗原（xenogenic Ag） ：指来自另一物种的抗原性物质，如病原微生物及其产物，均为异种抗原。2、同种异型抗原（allogenic Ag） ：在同一种属不同个体之间所存在的抗原称同种异型抗原。如HLA 抗原，ABO 和 Rh 系统。3、自身抗原（autoantigen） ：外伤，感染，电离辐射或药物作用改变自身物质总的结构，或将隐蔽的自身抗原释放入血即可刺激机体发生免疫应答。如甲状腺球蛋白，葡萄膜色素，2精子等。(3) 抗原决定簇抗原决定簇(antigenic determinant)：抗原分子中
8、决定抗原特异性的特殊化学基团。它是TCR/BCR 及抗体特异结合的基本单位，又称表位(epitope)。分类：1、构象决定簇(conformational determinant)：指序列上不相连的多肽或多糖，在空间构象上相邻形成的决定基，BCR 或抗体识别，一般位于分子表面。线性决定簇(linear determinant)： 指一段序列相连续的氨基酸片段， 多位于抗原分子的内部，主要是 T 细胞决定基。BCR 亦可识别线性决定基。2、功能性抗原决定簇（dominant antigenic determinant) ： 位于抗原分子表面的表位易被 BCR 或抗体结合，称功能性抗原决定簇。隐蔽
9、性抗原决定簇（cryptic antigenic determinant)：位于抗原分子内部，不能被 B细胞识别，或与抗体结合，它可因理化因素而暴露在分子表面成为功能性表位， 或因蛋白酶解或修饰(如磷酸化)产生新的表位，它们均可成为自身抗原，诱发自身免疫病。3、T 细胞表位（T cell epitope)或 T 细胞决定簇：抗原分子中能被T 细胞的 TCR 识别的抗原表位。 T 细胞决定簇位于抗原分子内部， 必须由 APC 将抗原加工处理为小分子多肽并与 MHC 分子结合，然后才能被TCR 所识别。B 细胞表位（B cell epitope）或 B 细胞决定簇:抗原分子中能被 B 细胞的 BC
10、R 或抗体识别的抗原表位。 BCR 能与未经 APC 加工的抗原发生反应，其识别的靶结构主要位于抗原分子表面的决定簇。（4）决定抗原免疫原性的因素异物性理化性质：化学性质，分子量，结构复杂性，分子构象，物理状态宿主因素：遗传，年龄性别和健康状态免疫方法：免疫抗原的剂量、途径、次数以及免疫佐剂的选择都明显影响机体对抗原的应答：一般说抗原剂量要适中， 太低和太高则诱导耐受； 免疫途径以皮内免疫最佳，皮下免疫次之， 腹腔注射和静脉注射效果差，口服易诱导耐受；注射间隔要适当，次数不要太频；要选择好免疫佐剂，弗氏佐剂主要 IgG 类抗体产生，明矾佐剂易诱导IgE 类抗体产生。（5）其他重要抗原自身抗原（
11、Autoantigen） （1）隐蔽的自身抗原指在正常情况下与血流和免疫系统相对隔绝，从未与免疫细胞接触过的组织成分（2）修饰改变的自身抗原异嗜性抗原（heterophilicantigen） ：最初是由 Forssman 发现，故又名 Forssman 抗原。是指一类与种属无关的存在于人、动物、植物和微生物之间的共同抗原。超抗原（superantigen）无需抗原呈递细胞加工处理，可直接与抗原呈递细胞表面的MHC II3类分子的多肽结合槽外侧结合，另一端可与TCR 的某些 Vb 结合就能激活多克隆 T 细胞产生很强的免疫应答。特点： （1）不受 MHC 限制性， （2）无严格抗原特异性， （
12、3）只需极低浓度（1-10ng/ml）即可发挥作用佐剂（adjuvant）属非特异性免疫增强剂。当其与抗原一起注射或预先注入机体时，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型。种类（1）无机物佐剂 如氢氧化铝，明矾等（2）有机物佐剂 包括微生物及代谢产物，如分支杆菌，细菌脂多糖等（3）复合佐剂 不完全弗氏（Freud）佐剂（IFA)完全弗氏（Freud）佐剂(CFA)佐剂增强免疫应答的主要机制： （1）改变抗原物理性状，增加抗原在体内潴留时间； （2）通过刺激单核巨噬细胞，增加对抗原的处理和提呈能力（3）刺激淋巴细胞的增殖分化，从而增强和扩大免疫应答的能力。二、天然免疫又称非特异性免疫或固
13、有免疫， 是指生物有机体与生具有的抵御微生物或外来异物侵袭的能力组成：屏障，包括物理屏障 、化学屏障 和生物屏障等吞噬细胞、NK、T、B1-B、NKT 细胞可溶性分子特点：与生具有（present from birth）宽泛的特异性（broad specificity）迅速（immediate response）（一） 细胞1， 吞噬细胞包括中性粒和单-巨系统通过表面模式识别受体表面模式识别受体 PRRPRR 与病原微生物表面相应配体， 即病原相关分子模式病原相关分子模式 PAMPsPAMPs结合，或通过表面调理性受体与表面调理性受体与 IgGIgG 抗体和抗体和 C3bC3b 结合结合的病原
14、微生物结合，氧依赖的杀菌效应氧依赖的杀菌效应呼吸爆发： 吞噬细胞在吞噬异物后出现有氧代谢活跃、氧耗激增的现象。呼吸爆发过程中产生大量过氧化氢及其它活性离子，是吞噬细胞消化被吞噬微生物或其它异物的主要武器。ROI(reactive oxygen intermediates)系统：超氧离子、游离羟基、过氧化氢和单态氧。RNI(reactive nitrogen intermediates)系统：胍氨酸和一氧化氮。非氧依赖非氧依赖 a. 酸性 PHb. 溶菌酶 （lysosome） c. 防御素 （defensin）主要功能：主要功能： 抗原呈递， 吞噬杀伤病原体， 损伤修复， 杀伤肿瘤细胞， 分泌
15、细胞因子 （IL-1、IL-6、IL-12、TNF-） ，酶、和其他因子。2， NK 细胞4TCR-、mIg-、CD56+、CD16+的淋巴样细胞。识别识别 HLA-IHLA-I 的杀伤活化和杀伤抑制受体的杀伤活化和杀伤抑制受体1.杀伤细胞免疫球蛋白样受体 （killer cellimmunoglobulin-like receptor, KIR）2.杀伤细胞凝集素样受体 （killer cell lectin-likereceptor, KLR）识别非识别非 HLA-IHLA-I 类分子配体的杀伤活化受体类分子配体的杀伤活化受体1. NKG2D2.自然细胞毒性受体（natural cytot
16、oxicity receptor, NCR）NK 细胞杀伤靶细胞的作用机制：颗粒酶，Fas/FasL，IFN-3， NKT主要分布于骨髓、肝脏和胸腺，脾脏、淋巴结和外周血有少量的分布表面标记：NK1.1（mouse) 或 NKR-P1A（CD161,human） 、TCR/、多为 CD4-CD8-识别的配体是糖脂及脂类抗原（CD1 呈递）存在着胸腺内和胸腺外（肝脏）两种发育途径功能：细胞毒、免疫调节4， T主要分布：粘膜和上皮组织中就功能而言， T 细胞应属非特异免疫细胞， 而不是特异性免疫细胞。 表达 TCR(T cell receptor，TCR)缺乏多样性多为 CD4-、CD8-双阴性
17、T 细胞抗感染、抗肿瘤作用杀伤机制与 CD8+T 细胞基本相同5，B1主要分布于腹腔、胸腔和肠壁固有层中抗原识别谱狭窄产生的抗体，可对多种细菌和多种变性自身抗原起作用，缺乏严格特异性在机体抗感染免疫和维持自身稳定过程中具有重要作用（以上细胞可以作名词解释）（二）作用时相即刻非特异性免疫应答阶段即刻非特异性免疫应答阶段发生于感染 0-4 小时之内。主要是屏障作用、补体的激活和吞噬细胞的作用。绝大多数病原体感染被终止于此阶段。早期非特异性免疫应答阶段早期非特异性免疫应答阶段发生在感染后 4-96 小时之内。吞噬细胞活化，产生大量促炎细胞因子（如 IL-1、6、8、12、TNF） ，引起炎症反应，导
18、致吞噬细胞、补体、急性期蛋白等效应分子在感染或损伤局部聚集， 从而清除病原体和修复组织损伤； 此外，还有 NK 细胞、NKT 细胞、T 细胞和 B1 细胞的参与。特异性免疫应答诱导阶段特异性免疫应答诱导阶段 发生在感染 96 小时后。活化的巨噬细胞和树突细胞将抗原携带至局部淋巴结等处，并加工、处理和提呈抗原，诱导特异性免疫应答。意义意义1.天然免疫在感染早期和抗肿瘤中具有重要作用，为免疫防御的第一道防线。2.天然免疫参与特异性免疫应答的启动、效应和调节（三） ，补体系统1，组成(1) 补体的固有成分经典途径成份:C1q, r, s, C4,C2；旁路途径(替代途径 )成份: B 因子, D 因
19、子, P 因子；甘露糖结合蛋白途径成份(MBL 途径)：MBL(mannose-binding lectin, MBL)，MASP(MBL-Associated serum proteinase)；上述三条途径共同末端通路的 C3,C5-C9。(2) 补体调节因子: 以可溶性或膜结合形式存在5备解素, C1 抑制物, I 因子, C4 结合蛋白, H 因子, S 蛋白,促衰变因子, 膜辅助因子蛋白,同种限制因子, 膜反应溶解抑制因子(3) 补体受体:CR1, CR2, CR3, CR4, C3aR, C5aR, C1qR2，激活途径（考试的时候画图就可以了，少量文字说明，大家对着书看图，看一边
20、就差不多能记住了）Classical经典途径级联放大级联放大Terminal Pathway终末途径裂解效应裂解效应启动启动MBP（ C3C3 转化酶）转化酶）甘露糖结合蛋白途径扩增扩增（ C3C3 、 C5C5 转化酶）转化酶）效应效应（ MACsMACs等）等）Alternative替代途径调控(1)经典途径（Classic pathway, CP）定义：以抗原抗体复合物为主要刺激物， 使补体固有成份 C1C9 发生酶促级联反应，产生一系列生物学效应和最终发生细胞溶解作用的补体活化途径。整个过程分为以下三个阶段：识别、启动阶段（Recognition unit）: Ag-Ab，C1q，r，
21、s活化阶段（Activation unit） ：C3 转化酶（C3 convertase，C4b2b） ，C5 转化酶（C5 convertase， C4b2b3b）膜攻击阶段（Membrane attack complex，MAC） ：C5-C9补补体体活活化化的的经经典典途途径径识别识别C1q : r : sC1q : r : sCaCa+CaCa+MgMg+活化活化C4b2bC4b2b（C3C3 转化转化酶）酶）C2aC2aC3C3C3bC3bC3aC3aC5b-C6,7,8,9C5b-C6,7,8,9C4C4C4aC4aC4b + C2C4b + C2C4b2b3bC4b2b3b（C5
22、C5 转化转化酶酶）细胞溶解细胞溶解C5C5a攻击攻击经典途径主要特点：抗原抗体特异结合活化 顺序为 C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9产生 3 个转化酶 C1 酶, C3 转化酶，C5 转化酶产生 3 个过敏毒素（Anaphylatoxin）C3a，C4a，C5a受补体抑制剂控制 如 C1 Inhibitor (C1INH） ，C4bp，H 因子，I 因子， CR1 等6旁路途径病原微生物 (LPS，脂多糖)不经 C1、C4、C2 活化，而是在 B、D、P 因子参与下，直接由 C3b 与激活物结合启 动补体酶促级联反应， 产生一系列生物学效应和最终产生细胞溶解作用的补
23、体活化 途径。旁路途径特点：天然快速活化，LPS 等多糖类物质可促进其活化。含有正反馈调节环路。产生 C3 转化酶和 C5 转化酶P 因子和 C3 肾炎因子（C3 nephritic factor， C3Nef ）增加转化酶的半衰期旁路途径（旁路途径（ Alternative pathwayAlternative pathway）LPSLPS ，多糖，凝聚，多糖，凝聚IgIg等等活化活化C3aC3aBaBaP P因子因子D DC3C3C3b+BC3b+B 因子因子 C3bBb(P)C3bBb(P)正反馈调节环路正反馈调节环路细胞溶解细胞溶解C3bnBb(P)C3bnBb(P)（C3C3转化酶）
24、转化酶）（C5C5转化酶）转化酶）C5bC5b -C6,7,8,9-C6,7,8,9C5C5C5aC5a比较项目比较项目激活物质激活物质参与的补体参与的补体成分成分所需离子所需离子C3C3 转化酶转化酶C5C5 转化酶转化酶作用作用经典活途径经典活途径旁路激活途径旁路激活途径抗原与抗体（抗原与抗体（ IgMIgM、IgG1IgG1、细细胞胞脂脂多多糖糖、凝凝聚聚的的IgG1IgG1、IgG3IgG3）形成的复合物）形成的复合物IgG4IgG4、IgAIgA 等等C1C1C9C9Ca2+,Mg2+Ca2+,Mg2+C42C42（C4b2bC4b2b）C423(C4b2b3b)C423(C4b2b
25、3b)C3C3，C5C5C9C9，B B 因子，因子，D D 因子，因子，P P 因子等因子等Mg2+Mg2+C3bBb(P)C3bBb(P)C3bnBb(P)C3bnBb(P)参与特异性体液免疫的效应参与特异性体液免疫的效应参与非特异性免疫，在参与非特异性免疫，在阶段阶段感染早期即发挥作用感染早期即发挥作用甘露糖结合蛋白途径甘露糖、N 乙酰葡萄糖胺细菌多糖经 MBL（Mannose binding lectin）和 MASP（MBL associated serum protease）活化 C4 和 C2无 C1 的参与73，补体的生物学功能(1) 溶细胞效应(Cell lysis)：(2)
26、 促进中和及溶解病毒作用(3) 调理（Opsonization） 作用(4) 清除免疫复合物：(5) 炎症反应（Inflammation)(6) 免疫调节作用补体成分或裂解补体成分或裂解产物产物C5C5C9C9生物活性生物活性细胞毒作用溶细胞毒作用溶菌、菌、杀菌作用杀菌作用调理作用调理作用免疫粘附作用免疫粘附作用作用机制作用机制嵌入细胞膜的磷脂双层结构中，嵌入细胞膜的磷脂双层结构中，使细胞膜穿孔、细胞内容物渗漏使细胞膜穿孔、细胞内容物渗漏与细菌或细胞结合使之易被吞噬与细菌或细胞结合使之易被吞噬与抗原抗体复合物结合后，粘附与抗原抗体复合物结合后，粘附于红细胞或血小板，使复合物易于红细胞或血小板，
27、使复合物易被吞噬被吞噬增强抗体的中和作用，或直接中增强抗体的中和作用，或直接中和某些和某些 RNARNA 肿瘤毒肿瘤毒C3bC3bC3bC3bC1C1、C4C4中和病毒作用中和病毒作用8C2aC2aC3aC3a、C5aC5a补体激肽补体激肽过敏毒素过敏毒素增强血管通透性增强血管通透性与肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合与肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合后释放同组胺等介质，使毛细胞后释放同组胺等介质，使毛细胞血管扩张血管扩张借其梯度浓度吸引中性粒细胞及借其梯度浓度吸引中性粒细胞及单核细胞单核细胞C3aC3a、C5aC5a趋化因子趋化因子三、获得性免疫应答获得性免疫应答（Adaptive or acquired
28、 immune response）: 指机体受抗原刺激后，抗原特异性淋巴细胞（T 及 B）识别抗原，发生活化、增殖、分化和效应或失能（anergy） 、凋亡，进而表现出一定生物学效应的过程。要了解细胞之间相互作用首先要了解膜分子要了解细胞之间相互作用首先要了解膜分子1、识别受体（直接或间接）及其复合受体TCR（CD3，CD4/8） ，BCR（CD79，CD19） ，Fc 受体，补体受体, NK 受体2、协同刺激或抑制分子（CD28，CTLA-4）3、黏附分子（LFA-2，ICAM-1）4、功能分子（MHC，CD40L，FASL）TCR 的 co-receptor，辅5、细胞因子/趋化因子受体（
29、TNFR，IL-2R）助 TCR 识别转导活T T 细胞相关的细胞相关的 CDCD 分子分子化信号CD4与HIVCD2（即 LFA-2）绵羊红细胞受体感染有关CD3 五种肽链，有免疫受体酪氨酸活化基序ITAM 将活化信号传至胞内CD4CD4+/CD8-：ThCD4MHC II 类抗原，HIV 的 gp120，IL-16CD8CD8+/CD4-：TcCD8MHC I 类抗原均为 B7（APCCD28 与 CD80 或 CD86 结合后产生协同刺激信号使T 细胞活化上）受体CD152（CTLA-4）与 CD80 或 CD86 结合后产生抑制信号，阻止T 细胞的活化CD40L主要分布于活化的CD4T
30、 细胞CD40 主要分布于 B 细胞 CD40 受刺激促进B 细胞的增殖，分化B B 细胞相关的膜分子细胞相关的膜分子mIg 结合抗原，无法传递刺激信号，需辅助，开始表达与不成熟的B 细胞Ig/Ig 二聚体，与 mIg 组成 BCR 复合体，有 ITAM基序传信号，参与 Ig 从胞内向胞膜运输CD19/CD21/CD81/CD225B 细胞特异的多分子活化辅助受体， CD21（CR2）C3d 受体CD40表达与成熟 B 细胞，与 T 的 CD40L 结合，促进刺激活化 BCD80/CD86与 T 的 CD28 结合提供 T 的第二信号能引起急性移植排斥反应的同种异 型抗原称为主要组织相容性抗原
31、 （major（一） 、细胞免疫histocompatibility antigen).编码主要组织相容性抗原的基因称为主要组织相容性基1，T 细胞对抗原的识别因复合体（ major histocompatibility complex,MHCMHC）.1）APC 向 T 细胞提呈抗原抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC） ：是指能表达被特异淋巴细胞识别的抗原肽-MHCMHC 分子分子复合物的任何细胞专职抗原提呈细胞（professional APC） ：能表达 MHC-II 类分子的树突状细胞树突状细胞（DCDC 最大的特点是能够显著刺激初始T 细胞（Naiv
32、e T cells）进行增殖，而 M、B 细胞仅能刺激已活化的或记忆性 T 细胞，因此 DC 是机体免疫应答的始动者） 、巨噬细胞、B 细胞、胸腺上皮细胞。MHC-IMHC-I 和和 MHC-IIMHC-II 分子的结构分子的结构I和II类MHC分子均由一条 a 和 一条 b 链非共9价结合而成。a 链均为跨膜蛋白，MHC-I 的 b 链是可溶性的 b2m，II 类分子的 b 链为跨膜蛋白。从功能上可以将MHC 分子分为抗原肽结合单位，Ig 样单位，跨膜单位和胞浆区。肽结合单位肽结合单位: :HLA 与抗原肽结合的区域,同种异型抗原决定簇的部位,决定抗原分子的多态性.免疫球蛋白样单位免疫球蛋白
33、样单位: :HLA与T细胞CD4/CD8分子结合的区域 氨基酸序列高度稳定, 与Ig恒定区同源.跨膜单位跨膜单位：HLA 分子固定在膜上，与信号传导相关表表 6-1 6-1人人MHC-IMHC-I与与MHC-IIMHC-II分子的组成与分子的组成与结构结构MHC-IMHC-IMHC-IIMHC-II肽链肽链 2m分子量（分子量（kDakDa ）分子式分子式（ ） 2m胞外区结构域胞外区结构域、 、 、 、 m肽结合单位肽结合单位CD8/CD4CD8/CD4结合部位结合部位HLAHLA编码基因座编码基因座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQ组织分布组织分布所有有核细胞所有有核细胞
34、巨噬细胞、巨噬细胞、树突细胞、树突细胞、胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞B B 细胞和活化细胞和活化T T 细胞细胞功能：引起移植排斥反应抗原提呈作用制约免疫细胞间的相互作用-MHC 限制性诱诱导胸腺细胞分化： 胸腺上皮细胞与双阳性前T 细胞通过 HLA 分子相互作用， 阳性选择，阳性选择， 可结合的 T 细胞继续分化为单阳性 T 细胞。胸腺中的巨噬细胞和树突状细胞表面的自身抗原肽-HLA 分子复合物与未成熟 T 细胞相互作用，阴性选择。阴性选择。 不与之高亲和力结合的 T细胞可继续分化发育为成熟 T 细胞。 即诱导对自身抗原形成耐受， 使 T 细胞分化发育为对非己抗原产生应答的具有免疫功能的T 细胞
35、 。人 MHC基因位于第六对染色体的短臂上， 利用分子生物学的手段已经测得了该区全部DNA序列。人 MHC 分为三个区。第 I 和 II 区内的多态基因分别编码HLA-I 和 HLA-II 分子。第III 区内的基因仅有少数与免疫功能有关.第一区第一区8 个 MHC-I 基因，即 HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A 和 MIC-B，散布于一些非免疫相关基因之间。HLA-A、B 和 C 是经典的 I 类 MHC 基因，又称 MHC-Ia 基因。它们具有明显的多态性，而且表达于几乎所有有核细胞的表面。HLA-E、-G 和 -F 属于非典型 MHC 基因，又称 MHC-Ib 基因第
36、二区第二区共有 9 个免疫相关基因座，包括 HLA-DP、DN、DM(DO)、DQ 和 DR 等 5 个基因家族，每个家族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 HLA-IIa 和 b 链。来自同一个 HLA-D 家族的 MHC-II a 和 b 链组成膜表面 MHC-II 分子， 不同家族的 a 和 b链不能配对。第三区第三区主要包括几个与免疫功能相关的基因，如补体 C4、C2 和 B 因子以及 TNF-a 和TNF-b（淋巴毒素）的基因等。此区内的其它基因（如类固醇脱羧酶和热休克蛋白的基因）的总数超过 MHC 基因的总和。遗传特征遗传特征HLA 复合体是紧密连锁的，这些连锁在一条染色体上的
37、等位基因很少发生同源染色体间的互换。在遗传过程中，HLA 单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。单倍型基因非随机分布的现象称为连锁不平衡HLA 呈现复杂的多态性HLA 复合体的每一个位点均存在为数众多的复等位基因，这是HLA 高度多态性的主要原因。 每一个等位基因均为共显性， 没有占主导地位的HLA 复等位基因HLA 不同复等位基因之间的差异明显10-共刺激分子(costimulatory molecule)只高水平的表达在专职 APC 上兼职抗原提呈细胞：内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间皮细胞等亦能加工、处理和提呈抗原，但其能力弱内外源性抗原的胞内处理过程非经典呈递途径（交叉呈递）外源性
38、抗原肽被 MHCI 类分子呈递：外源性抗原从内体逸出或外源性抗原穿细胞膜进入胞质，MHCI 进入内体，与外源性抗原肽发生结合，外源性抗原肽胞吐释放胞外与表面MHCI 分子结合内源性抗原肽被 MHCII 类分子呈递：应激时胞质出现自吞小泡，与内体/溶酶体融合，ER腔中，MHCII 与内源性抗原肽结合2）.APC 与 T 细胞相互作用A）非特异结合：LFA-1=ICAM-1; CD2=LFA-3/CD48B) 特异性结合：TCR-CD4/8=Ag-MHC共刺激分子 CD28=CD80免疫突触：T 细胞在核抗原提呈细胞识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇
39、，形成细胞间相互结合的部位，再免疫突触形成的后期，其中新区为 TCR 和抗原肽-MHC，以及 T 细胞膜辅助分子 CD4、CD28 和相应配体，周围环形分布大量其他黏附分子LFA-1等。有助于 T 细胞的激活和细胞效应的有效发挥。（二） T细胞的活化、增殖和分化1. 1. 参与参与T T 细胞活化的膜表面分子细胞活化的膜表面分子T T细胞细胞CD4CD4TCR/CD3TCR/CD31 1LFA-1LFA-12 2CD28CD28CD28CD28LFA-1LFA-1ICAM-3ICAM-3CD2CD2CD40LCD40LCTLA-4CTLA-4ICAM-1ICAM-1B7-1B7-1B7-2B7
40、-2ICAM-3ICAM-3LFA-1LFA-1LFA-3LFA-3CD40CD40B7-1B7-1MHC-IIMHC-IIAPCAPCLFA -lymphocyte functionassociated antigenICAM - leukocyteintercellular adhesionmolecule2第一信号：TCR-CD3-CD4/8=Ag-MHC (若仅有此则导致无能)第二信号：CD28=B7（活化并增殖）11充分活化：依赖其他多种细胞因子。3，CD8+T 的活化CD8+T 细胞的重要效应细胞是CTL，具有杀伤活性。活化需要更强的共刺激信号。直接激活：如 APC 细胞可提供足够
41、强的共刺激信号，可直接激活CD8+T 细胞，无须Th 细胞辅助。活化过程同 CD4+T 细胞。间接激活：如 APC 细胞不能提供足够强的共刺激信号， CD8+T 细胞的活化则需要 Th 细胞辅助。APC 表面同时表达抗原肽/MHC-I 类分子复合物和抗原肽/MHC-II 类分子复合物， 向 CD8+T细胞和 CD4+T 细胞递呈抗原， CD8+T 细胞和 CD4+T 细胞与同一 APC 结合，CD4+Th 通过分泌 IL-2 辅助 CD8+T 细胞的活化增殖和分化。CD4+Th细胞识别APC递呈的抗原肽/MHC-II类分子复合物， 并通过CD40L和APC的CD40结合，刺激 APC 表达共刺
42、激分子，为 CD8+T 细胞的活化提供第二信号。（4） 、效应 T 细胞1，Th1 型 CD4+T 细胞的免疫效应通过产生多种细胞因子，诱导炎症反应a.募集单个核细胞至炎症部位b.通过 CD40L 和 IFN- 激活巨噬细胞c.分泌 IL-2，促进 Th1 细胞增殖和辅助 CD8+T 细胞活化、增殖和分化为CTLd.辅助 B 细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强吞噬细胞的吞噬作用e.通过 TNF 和 LT活化中性粒细胞，并促进其杀伤病原体的作用f.活化 NK 细胞2，Th2辅助体液免疫应答：通过产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13 等细胞因子，协助和促进B 细胞的增殖和分化为浆细胞
43、，产生抗体参与超敏反应性炎症： Th2 细胞分泌的细胞因子可激活肥大细胞、 嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染3，Th3分泌的 TGF- 抑制 Th1 细胞介导的免疫应答和炎症反应5， CD8+T效靶细胞结合CTL 的极化致死性攻击a.穿孔素/颗粒酶途径：CTL 释放穿孔素，在钙离子的存在下在靶细胞膜形成穿膜孔道，CTL 释放的颗粒酶通过该孔道进入靶细胞，引起靶细胞凋亡。b.死亡受体介导的杀伤：CTL 表达 FasL，并可分泌TNF，分别作用于靶细胞的死亡受体Fas 和 TNFR1，介导靶细胞凋亡。(5)、活化 T 细胞的转归1. 记忆性 T 细胞（memory T cel
44、l，Tm）的形成1.) 概念：记忆性 T 细胞是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T 淋巴细胞。2.) 免疫记忆的特点：当 Tm 再次遇到相同抗原时，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞，产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。3.) 表面标志：记忆性 T 细胞：CD45RA-、CD45RO+初始 T 细胞：CD45RA+、CD45RO-2，T 细胞活化后诱导的的细胞凋亡控制免疫应答的强度，及时终止免疫应答和维持免疫耐受。1)活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD):活化的 T 细胞高表达 Fas 和12FasL，可诱导自身和旁邻 T 细胞凋亡。
45、2)被动细胞死亡（passive cell death, PCD）:免疫应答晚期，大量抗原被清除，淋巴细胞所接受的抗原刺激、生存信号及产生的生长因子均减少， 启动凋亡信号，从而发生被动细胞死亡。（二） 、体液免疫由 B 细胞介导、其终末分化的浆细胞所产生的抗体（存在于体液中）为主要效应分子的免疫应答。参与细胞：B 细胞，Th 细胞，APC应答部位：外周免疫器官包括淋巴结，扁桃体，脾脏和黏膜下淋巴组织等。B 细胞识别的抗原：T 细胞依赖型抗原（TD)，T 细胞不依赖型抗原（TI）1， 对 TD 抗原的应答sIgsIg 结合特异抗原，结合特异抗原，Iga/Igb 将 BCR 识别抗原的信号传入细胞
46、内。BCR 的共受体（BCR 活化辅助受体） ： CD19/CD21/CD81/CD225 复合物。 CD81=CD19；CD21=C3d-抗原，与 BCR桥联，加强抗原诱导下信号转导。产生第一信号，将抗原内吞，并加工处理为抗原肽产生第一信号，将抗原内吞，并加工处理为抗原肽, ,递呈递呈给给 ThTh 细胞并表达细胞并表达 B7B7 分子分子MHC IIMHC II 类分子类分子- -抗原肽复合物，与抗原肽复合物，与ThTh 细胞的细胞的 TCRTCR 结合，产生第一信号。结合，产生第一信号。 B7B7 和和 CD28CD28 结合结合产生第二信号，活化产生第二信号，活化 ThTh 细胞。细胞
47、。活化的活化的 ThTh 细胞表达细胞表达 CD40LCD40L，与，与 B B 细胞表面的细胞表面的 CD40CD40 结合，产生第二信号，结合，产生第二信号，B B 细胞活化。细胞活化。同时，活化的同时，活化的 ThTh 细胞分泌多种细胞因子细胞分泌多种细胞因子如 IL-1、2、4、5、6 等促进促进 B B 细胞增殖分化为浆细胞增殖分化为浆细胞，产生抗体。细胞，产生抗体。2， B 细胞对 TI 抗原的反应TI-1TI-1 抗原抗原：B 细胞丝裂原，如脂多糖；高剂量 TI-1 抗原与 B 细胞丝裂原受体结合，多克隆激活B 细胞，非特异性体液免疫应答。低剂量 TI-1 抗原与相应特异性 BC
48、R 结合，激活特异性 B 细胞克隆，特异性体液免疫应答。TI-1 抗原单独不足以诱导 Ig 类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B 细胞形成等。TI-2TI-2 抗原抗原为细菌胞壁与荚膜，有多糖高度重复结构；TI-2 抗原高度重复表位与多个 BCR 交联，直接激活成熟的 B 细胞，主要是 B1 细胞，产生IgM，发挥调理作用促进对病原体的吞噬、消化和抗原递呈。TI-2 抗原表位密度太低，mIg交联的程度不足以激活细胞；密度太高，会使细胞变为无应答。T 细胞参与 B 细胞对 TI-2抗原的应答，但其机制不详。3， 增值 B 细胞的转归1）分化为浆细胞浆细胞，产生抗体提供即刻防御。2）大部分 B 细胞（
49、少量 T 细胞）迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖形成生发中心。生发中心绝大多数B 细胞发生凋亡。 部分 B 细胞在抗原刺激和 T 细胞辅助下继续分化发育，发生抗原受体编辑、体细胞高频突变、抗原受体亲和力的成熟、抗原受体编辑、体细胞高频突变、抗原受体亲和力的成熟、IgIg 类别转换和记忆类别转换和记忆 B B细胞的形成等变化（见图）细胞的形成等变化（见图） 。抗原受体的编辑（抗原受体的编辑（receptor editingreceptor editing）/ /抗原受体的修正（抗原受体的修正（receptor revisionreceptor revision）逃避中枢耐受和在生发中心体细胞高频突变
50、而形成的自身反应性 B 细胞发生 Ig 基因二次重排，修正BCR，消除对自身抗原的反应性。体细胞高频突变：体细胞高频突变：生发中心母细胞每次细胞分裂中， IgV 区基因约每 1000 个 bp 中有一对发生突变(其它体细胞每次分裂中突变率约为1012bp)IgIg 亲和力成熟：亲和力成熟：只有那些表达高亲和力抗原受体的B 细胞，才能有效地结合抗原，并在抗原特异的 Th 细胞辅助下增殖，产生高亲和力的抗体13IgIg 类别转换：类别转换：抗体及 BCR V 区不变，但重链 C 区基因在抗原诱导和细胞因子调节可发生改变。每个 B 细胞开始时一般均表达 IgM，在免疫应答中首先分泌 IgM。但随后可
51、表达和产生 IgG、IgA 或 IgE，尽管其 Ig V 不发生改变。Bm:Bm: 不产生 Ig ; 再次与同一抗原相遇时可迅速活化，产生大量抗原特异的Ig ; Cd27+,较高水平的 CD44 ; 长寿细胞改变抗原特异性或表达低亲和力 BCR 的 B 细胞因不能与抗原结合或不能得到 T 细胞辅助而发生凋亡抗体：抗体：无限的多样性（diversity)功能与结构的双重性分泌型(secreted Ig)和膜型(membrane Ig)表达结构结构可变区可变区抗原结合 (特异性 specificity )VL：L 链靠近 N 端的 1/2（约含 108 111个氨基酸残基） 。VH： H 链靠近
52、N 端的 1/5 或 1/4（约含 118 个氨基酸残基） 。恒定区恒定区生物学效应功能轻链恒定区(CL): L 链靠近 C 端的 1/2重链恒定区(CH1,CH2,CH3):H 链靠近 C 端的 3/4 区域或 4/5 区域铰链区铰链区（Hinge region）铰链区位于 CH1 和 CH2 之间，可折叠。IgM 和 IgE 缺乏铰链区。有木瓜蛋白酶和胃蛋白酶的酶切位点。木瓜蛋白酶作用于IgG 分子重链间二硫键的N 端侧,将其裂解为Fab段(由一条完整的 L 链和一条约为1/2 的 H 链组成。一个完整的 Fab 段可与抗原结合，表现为单价，但不能形成凝集或沉淀反应。)和 Fc(由连接 H
53、 链二硫键和近C 端两条约 1/2 的 H 链所组成。Ig 在异种间免疫所具有的抗原性主要存在于Fc 段。)段。胃蛋白酶则切在该二硫键之 C 端侧，产生F(ab)2(包括一对完整的 L 链和由链间二硫键相连一对略大于Fab 的 H 链，约含235 个氨基酸残基， 包括 VH1 和铰链区。 F(ab)2 具有双价抗体活性， 与抗原结合可发生凝集和沉淀反应)和 pFc(可继续被胃蛋白酶水解成更小的片段,失去其生物学活性)段。连接链连接链（joining chain, J 链)由浆细胞分泌的一种糖蛋白，存在于IgA 和 IgM。分泌型 IgA 为二聚体；IgM 为五聚体，各单体间由二硫键相连，并通过
54、二硫键与J 链相连。IgG 、IgD、IgE 为单体，故无 J 链。分泌片（分泌片（secretory piece, SP)secretory piece, SP) 分泌成分分泌成分（Secretory component, SC）是分泌型 IgA 上的一个辅助成分，由上皮细胞合成，以共价形式结合到Ig 分子，并一起被分泌到粘膜表面作用：抵抗外分泌液中蛋白水解酶的降解作用。功能区的作用总结：功能区的作用总结：VL 和 VH：是与抗原结合的部位，其中HVR 是 V 区中与抗原决定簇互补结合的部位。 单价 Ig 分子具有 2 个抗原结合位点， 二聚体分泌型 IgA 具有 4 个抗原结合位点，的 知
55、道哪些细胞因子促进那结合图分结合图分种析结构和析结构和类型功能，注功能，注意比较意比较Ig14五聚体 IgM 可有 10 个抗原结合位点。CH2：IgG 的 CH2 具有补体 Clq 结合点，能活化补体的经典活化途径。母体IgG 借助 CH2 部分可通过胎盘主动传递到胎体内。CH3：IgG 的 CH3 具有结合单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、 B 细胞和 NK 细胞 Fc 段受体的功能。IgM 的 CH3 具有补体结合位点。IgE 的 C2 和 C3 功能区与结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞 FCRI 有关。人各类免疫球蛋白主要的理化特性和生物学特性比较IgGIgG重链名称重链名称功能区数目功能区数目4
56、(V4(V ,C,C 1, 1,C C 2,C2,C 3)3)单体单体146 170146 1704 411501150 300300IgAIgA4 (V4 (V ,C,C 1, 1,C C 2,C2,C 3)3)单体、双体单体、双体160 400160 4001010210210 5050IgMIgM5(C5(C ,C,C 1, 1,C C 2,C2,C 3, 3,C C 4 4）五聚体五聚体9709701212150150IgDIgD4(V4(V ,C,C 1, 1,C C 2,C2,C 3)3)单体单体17517518180.340.34IgEIgE5(V5(V ,C,C 1, 1,C
57、C 2,C2,C 3, 3,C C 4 4）单体单体18818812120.0020.002存在形式存在形式MWMW （ KdKd ）平均含碳水平均含碳水化合物化合物(%)(%)成人血清浓成人血清浓度度(mg/dl(mg/dl SD)SD)占血清总占血清总Ig%Ig%存在于外分存在于外分泌液中泌液中经典途径活经典途径活化补体化补体7575+10105 105 10 1 1 0.0010.001IgGIgG替代途径活化替代途径活化补体补体 * *结合吞噬细胞结合吞噬细胞结合肥大细胞结合肥大细胞和嗜碱性粒细和嗜碱性粒细胞胞结合结合 SPASPA半衰期半衰期( (天天 ) )合成部位合成部位开始合成
58、时间开始合成时间IgAIgA+ + +IgMIgM? ?IgDIgD+ +IgEIgE+ + + +4 411501150 300300脾脾 , ,淋巴结淋巴结浆浆生后生后 3 3月月3535 岁岁+ +抗菌抗菌 , ,抗病抗病毒毒 , ,抗毒素抗毒素, ,自身抗体自身抗体1010210210 5050粘膜相关淋粘膜相关淋巴样组织巴样组织4646 月月412412 岁岁1212150150脾脾 , ,淋巴结淋巴结, ,浆浆细胞细胞胚胎后期胚胎后期6 6月月 11 岁岁18180.340.34扁桃体扁桃体, ,脾脾 , ,浆细胞浆细胞较晚较晚较晚较晚SmIgM+SmIgM+SmIgD+SmIgD
59、+正应答正应答12120.0020.002粘膜固有层粘膜固有层浆细胞浆细胞较晚较晚较晚较晚抗寄生虫感抗寄生虫感染染 I I 型超敏型超敏反应反应达成人水平时达成人水平时间间通过胎盘通过胎盘免疫作用免疫作用粘膜局部免粘膜局部免早期防御作用早期防御作用, ,疫作用疫作用, ,抗菌抗菌 , ,溶菌溶菌 , ,溶血溶血 , , 天天抗病毒抗病毒, ,免疫免疫然血型抗体然血型抗体, ,类类排除功能排除功能风湿因子风湿因子决定簇互补区(CDR) 或 高变区（HVR）在 VL 和 VH 中某些局部区域的氨基酸组成和排列顺序具有更高的变化程度， 这些区域称为高变区(hypervariable region)。
60、高变区为直接与抗原接触结合的区域。在 V 区中非 HVR 部位的氨基酸组成和排列相对比较保守，称为骨架区（FR,Framework region)4， 体液免疫应答的一般规律初次与再次体液免疫应答（Primary and secondary humoral response )15初次体液应答初次体液应答： 指宿主第一次接触外来抗原后血清中出现抗原特异性抗体的过程。 特点：（1） 潜伏期比较长， 一般为 6-10 天。 （2） 产生的特异性抗体主要为低亲和力的IgM ，后期为 IgG。 （3）血清中抗体高峰浓度较低，而且维持时间较短。再次体液应答：再次体液应答：指曾被某种抗原免疫后的宿主再次接
61、触该抗原时血清中出现特异性抗体的过程。特点：（1） 潜伏期较短， 大约为初次应答的潜伏期的一半。（2） 抗体浓度增加快。 （3）到达平台期快，平台高，维持时间长。（4）下降期持久，因为机体会长时间合成抗体（5）用较少量抗原刺激即可诱发再次应答。 （6）再次应答中产生的抗体主要为IgG（7）抗体的亲和力高，且较均一5， 体液免疫效应中和作用：阻止病原体入侵活化补体：溶解细胞或细菌，联合调理作用结合 Fc 受体：ADCC，调理作用通过胎盘：被动免疫固有性免疫应答固有性免疫应答适应性免疫应答适应性免疫应答（ innate immune reponseinnate immune reponse）（ a
62、daptive immune reponseadaptive immune reponse）长期进化中逐渐形成长期进化中逐渐形成抗原激发抗原激发种系共有，可遗传种系共有，可遗传个体特有，不可遗传个体特有，不可遗传无免疫记忆无免疫记忆有免疫记忆有免疫记忆粘膜和上皮细胞、吞噬细胞、粘膜和上皮细胞、吞噬细胞、T T 细胞、细胞、B B 细胞、细胞、APCAPCNKNK 细胞、细胞、T T 细胞、细胞、B-1B-1 细胞细胞不针对特定抗原不针对特定抗原针对特定抗原针对特定抗原作用迅速、范围广泛作用迅速、范围广泛分抗原识别、增殖分化、效应阶段分抗原识别、增殖分化、效应阶段细胞因子细胞因子细胞因子是指由机
63、体各种细胞分泌的具有调控细胞分化、 调节免疫功能和生理反应并参与病理反应的小分子蛋白质根据功能分类根据功能分类1.白细胞介素 (Interleukin,IL)2.干扰素 (Interferon, IFN)3.集落刺激因子 (Colony Stimulating Factor,CSF)4.肿瘤坏死因子 (tumor Necrosis Factor, TNF)5.生长因子 (Growth Factor,GF)6.趋化因子 (Chemokine, CK)细胞因子的理化特性和分泌特点细胞因子的理化特性和分泌特点由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质 (分子量60,000)， 介导免疫细胞间的相互作用
64、。多数细胞因子以单体存在, 少数以双体 (IL-10, IL-12, M-CSF)或三体 (TNF) 存在.绝大多数细胞因子以自分泌或旁分泌形式发挥作用 ,少数细胞因子以内分泌形式发相对对立但是无处不在16挥作用.细胞因子的作用特点细胞因子的作用特点1.细胞因子通常以非特异方式发挥作用.2.细胞因子与相应受体结合具有很高的亲和力,极少量就能产生明显生物学反应.3.一种细胞因子可对多种靶细胞发生作用 ,即具有多效性; 细胞因子对靶细胞的作用还具有重叠性, 协同性和拮抗性4. 细胞因子的作用具有网络性细胞因子是如何发挥作用的细胞因子是如何发挥作用的?和细胞因子受体结合引发信号传导引起新蛋白质的合成
65、细胞因子和激素的作用的区别细胞因子和激素的作用的区别: :细胞因子与内分泌激素不同,它们不由专门腺体分泌,而是来自多种不同的组织细胞,尤其是免疫细胞.激素通常作用于远距离的位点细胞因子作用于产生地附近细胞因子的主要生物学作用细胞因子的主要生物学作用(1)(1)抗感染和抗肿瘤作用细胞因子可作为免疫效应分子直接对组织细胞或肿瘤细胞作用 , 产生抗感染和抗肿瘤效应.eg: IFN 抗病毒; TNF 抗病毒，抑瘤、杀瘤有些细胞因子可通过激活效应细胞而发挥作用. eg: IL-2;IFN免疫调节作用大多数细胞因子具有上调免疫功能作用.eg: IL-1有些细胞因子具有免疫抑制作用. eg: TGF-、IL
66、-10刺激造血细胞增殖分化eg: GM-CSF参与和调节炎症反应eg: TNF-炎症反应（Inflammation)炎症是机体对外界因素刺激的反应，正常可清除外界因子，病理情况下可导致机体组织细胞损伤。诱导活化 T、B 细胞增殖分化增强 NK 细胞、 单核巨噬细胞具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子I 型干扰素:IFN-,IFN-主要由白细胞成纤维细胞和病毒感染细胞产主要由抗原活化的主要由抗原活化的 T T 细胞分泌的细胞因子细胞分泌的细胞因子生;具有抗病毒作用. IFN-是最早发现的细胞因子.Th1 型细胞：IL-2、IFN-、II 型干扰素:IFN-,主要由活化 T 细胞和 NK 细胞产生
67、;具有重要的免促进 CTL 的增殖、分化，促进其杀伤活性疫调节作用促进 NK 细胞的细胞毒活性TNFTNF 能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子 TNF-、促进巨噬细胞活性生物学活性： 杀瘤、抑瘤作用：直接或激活 NK、巨噬细胞免疫Th2 型细胞：IL-4、IL-5、IL-13刺激 B 细胞的增殖和分化协同作用于 Ig 的类别转换主要由单核主要由单核- -巨噬细胞分泌的细胞因子巨噬细胞分泌的细胞因子抗病毒细胞因子：I 型干扰素IL-15IL-12前炎症因子：TNFIL-1IL-6主要由巨噬细胞产生的细胞因子主要由巨噬细胞产生的细胞因子IL-1, IL-6, IL-12, IL-18, IL-19,
68、 IL-23, TNF-引起局部炎症反应、发热和急性期反应,参与抗感染免疫上调 APC 细胞 MHC I 类、II 类分子表达,增强抗原呈递功能刺激、活化 B 细胞、Th 细胞和 NK 细胞17免疫调节免疫调节概念概念免疫调节（immune regulation） ：是指在免疫应答过程中，各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制，形成正负作用的网络结构， 在遗传基因的控制下，与神经内分泌系统一起调控免疫系统对抗原的识别和应答，从而维持内环境的稳定。免疫调节的层次免疫调节的层次基因水平：如 MHC 参与对 T 细胞发育、T 细胞识别抗原及 B 细胞对 TD 抗原应答的调节；分子水平：抗原（抗原的性质
69、蛋白质抗原激发体液和细胞免疫应答；多糖和脂类抗原诱导T 细胞非依赖性体液免疫应答；核酸的免疫原性较弱；细胞外寄生的病原体主要诱导体液免疫应答，细胞内寄生病原体主要诱导细胞免疫应答；免疫原诱导免疫应答，耐受原诱导免疫耐受。抗原剂量大或小剂量抗原导致免疫耐受，适中剂量皮内、 皮下接种易诱导免疫应答， 静脉或口服抗原易诱导耐受。结构相似抗原的竞争干扰结构相似的肽段和MHC 分子结合但不能被T 细胞识别。抗体、抗原抗体复合物 （正调节作用正调节作用IgG 本身具有调理作用；IgM、IgG 可激活补体，后者发挥调理作用。 负负调节作用调节作用中和清除抗原B 细胞 Fc 受体（FcRII-B）与 BCR
70、交联抗独特型抗体抗原抗体复合物） 、补体(补体活化片段 C3b、C4b、iC3b 可作为调理素，促进抗原提呈细胞对抗原的捕获和递呈。滤泡树突状细胞（FDC）表面的 C3bR 捕捉 C3b-Ag-Ab 复合物，向 B 细胞提供识别的抗原辅助 B 细胞活化膜辅助受体：CD19/CD21/CD81/CD225)抗原诱导免疫应答。抗原进入机体途径和免疫细胞激活或抑制性受体等的免疫调节蛋白的磷酸化和脱磷酸化：磷酸化的ITAM招募蛋白酪氨酸激酶（PTK）磷酸化的 ITIM 招募蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP） ；免疫细胞B 细胞T 细胞NK 细胞肥大细胞激活性受体BCR-IgIgTCR-CD3, CD28CD1
71、6, KARFcRI抑制性受体FcRII-BCTLA-4, PD-1, KIR*KIR , CD94/NKG2FcRII-B, gp49B1细胞水平：APC、T 细胞亚群(自然调节 T 细胞 胸腺中天然存在，主要为 CD4+CD25+T 细胞（FoxP3+)适应性调节 T 细胞在外周由抗原诱导产生的，可以来自初始T 细胞，也可从自然调节性T 细胞分化而来 Th1Th2NKT，gdT 细胞、B 细胞作为 APC 提呈抗原、提供共刺激信号和细胞因子正调免疫应答- 产生抗体对免疫应答起正调和负调作用、 NK、 细胞凋亡 FAS (CD95)和 FASL （CD178）Fas 在多种组织中普遍存在 F
72、asL 主要表达于活化 T 细胞和 NK 细胞T 细胞表面也表达有 Fas，活化的 Tc表达 FasL，也可杀死自身或相邻表达 Fas 的 T 细胞，即为活化诱导细胞死亡(activationinduced cell death)，等的调节18独特型网络的调节；一个淋巴细胞克隆的抗原受体上存在的区别于其他淋巴细胞克隆的抗原受体的独特的结构或决定簇，称为独特位（idiotope)，一个抗原受体分子上的独特位的集合称为该抗原受体的独特型（idiotype，Id)，针对独特型的抗体称为抗独特型抗体（anti-idiotype antibody，Ab2 or AId)。独特型存在于抗原受体可变区的抗原
73、结合部位及骨架部位，针对 CDR 部位的独特型抗体称为 b 型（Ab2 b )，又称为抗原内影像（internal image )，针对骨架的独特型抗体称为 a 型（Ab2 a ） 。整体水平：神经-内分泌-免疫网络的调节；群体水平：MHC 多态性、BCR/TCR 库的多样性对群体水平的免疫调节。意义：意义：1)当某一特定抗原进入机体时， 机体通过各种正负免疫调节机制控制免疫应答的强度和时限，以清除病原体，维持自身耐受；2)当针对特定抗原的应答不在需要时，机体通过多种调控机制使免疫系统恢复到静止状态，使机体自身保持自身平衡与稳定。3)免疫应答过强会导致自身免疫病、 超敏反应，过弱会发生免疫缺陷
74、， 导致持续感染和肿瘤等疾病的发生。临床免疫（主要是概念）临床免疫（主要是概念）超敏反应超敏反应主 要特征一型又称过敏反应， 主要有特异性 IgE 抗体介导，发生快消退快， 引起生理功能紊乱， 不发生严重组织细胞损伤， 具有明显个体差异和遗传背景二型由IgG IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应。变 应原变应原靶细胞表面抗原：同种异型抗原、共同抗原、改变的自身抗原、结合在自身组织细胞表面的药物抗原表位或抗原抗体复合物分子参 与细胞机制IgE肥大细胞，嗜碱性粒细胞，嗜酸性粒细胞致敏阶段：IgE 再不结合抗原的情况
75、下以 Fc 段与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面相应的受体 FcRI 结合， 使机体处于对该变应原的致敏状态激发阶段： 再次接触相同变应原是， 变应原欲致敏免疫复合物量过大， 补体功能障碍或缺陷， 吞噬细胞功能异常或缺陷IgG,IgM,补体IgG,IgM,补体中性粒细胞，血小板细胞因子APC，CD4+T，CD8+T三型由可溶性免疫复合物沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜后， 通过激活补体和在一些效应细胞参与作用下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤可溶性抗原和抗体 IgG 或四型是抗原诱导的一种细胞性免疫应答。 效应 T 细胞与特异性抗原结合后引起的以单个核细胞
76、浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应。迟发型超敏反应，与抗体补体无关， 而与效应 T 细胞和吞噬细胞以及其产生的细胞因子或细胞毒性介质有关胞内寄生菌、病毒、寄生虫和化IgM 形成免疫复合物沉淀，学物质，19的肥大细胞或嗜碱性细胞表面的IgR抗体特异性结合， 使细胞活化释放生物活性介质如组胺、 激肽原酶、前列腺素效应阶段：常 见病全身过敏反应： 药物过敏性休克，血清过敏性休克；呼吸道过敏反应；消化道过敏反应和皮肤过敏反应输血反应：溶血反应；新生儿溶血；自身免疫性贫血；药物过敏性学细胞减少；肺 出 血 - 肾炎 综 合症；甲亢防治变应原检测：皮肤试验；脱敏治疗： 异种免疫血清脱敏疗法， 特异性变应原
77、脱敏疗法；局部免疫复合物病：Arthus反应， 类 Arthus 反应； 全身免疫复合物病：血清病，链球菌感染后肾小球肾炎， 类风湿性关节炎感染性：肉芽肿接触性：接触性皮炎免疫耐受概念：对抗原特异应答的T 与 B 细胞，在抗原刺激下，不能被激活产生特异免疫效应细胞，从而不能执行正免疫应答的现象，具有特异性。形成：胚胎期前接触同种异型抗原，相应免疫细胞被克隆清除后天接触抗原导致的免疫耐受（重点） ：抗原剂量：高带耐受（诱导应答细胞凋亡或诱导调节型 T 细胞活化抑制免疫应答）和低带耐受（不足以激活T 及 B 细胞）T 细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，持续时间长；B 细胞反之。抗原类型：单体易诱导抗
78、原免疫途径：耐受分离（口服抗原经胃肠道诱导局部粘膜免疫却致全身免疫耐受）抗原表位特点：耐受原表位（能诱导Ts细胞活化）抗原变异：产生模拟抗原（能与特异应答的 T 与 B 细胞表达的受体结合却不能产生噬细胞活化的第一信号）机制：中枢耐受：在胚胎期及出生后T 及 B 细胞发育的过程中，与自身抗原所形成的耐受阴性选择致克隆清除，或者克隆无能或克隆不活化状态（自身免疫病潜在危险）外周耐受：成熟的 T 及 B 细胞与内源性或外源性抗原不产生正免疫应答。克隆清除（高亲且该自身抗原浓度高时） 免疫忽视（亲和力低或该自身抗原浓度低）克隆无能及不活化（仅接受第一信号没有第二信号）免疫调节（抑制）细胞的作用，细胞
79、因子的作用，信号转到障碍与免疫耐受， 免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答。建立免疫治疗：口服，静脉注射，移植骨髓及胸腺，打破免疫耐受自身免疫自身免疫机体免疫系统对自身成分发生免疫应答的现象自身免疫性疾病机体免疫系统对自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态20自身免疫性疾病的基本特征自身免疫性疾病的基本特征 存在自身抗体和/或自身应答性 T 细胞 表达自身抗原的组织细胞损伤或功能障碍 可复制出动物模型；患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移 病情转归与自身免疫应答强度密切相关 反复发作和慢性迁延 有遗传倾向 部分疾病易发于女性损伤机制损伤机制 1 1、 （1）隐蔽抗原的释放与免疫系统在解剖
80、位置上隔绝的抗原成分（2）自身抗原发生改变生物、物理、化学以及药物等因素（3）分子模拟(molecular mimicry)微生物与宿主细胞或细胞外成分相类似（4）决定基扩展优势决定基隐蔽决定基决定基扩展：先优势后隐蔽对自身抗原隐蔽决定基的 T 细胞克隆可能逃逸胸腺阴性选择，成为存在于正常T淋巴细胞库中的自身应答性淋巴细胞。 相继识别自身抗原隐蔽抗原决定基， 使疾病迁延不愈或加重2. 免疫调节异常(1)打破 T 细胞的免疫忽视多克隆刺激剂等刺激耐受T 活化(2)T-B间的旁路活化(3)Th1 和 Th2 细胞功能失衡3. Fas/FasL 表达异常Fas/FasL 基因缺陷4. 遗传因素MHC
81、 基因型典型疾病典型疾病 1. 由自身抗体引起的： 抗血细胞表面抗原抗体抗细胞表面受体抗体 自身抗原、抗体免疫复合物2自身反应性 T 细胞引起的：CTL 和 Th1 都可造成自身细胞免疫损伤肿瘤免疫肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原 TSATSA肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原,多为突变基因产物肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原 TAATAA非肿瘤细胞所特有的、正常细胞和其他组织上也存在的抗原，在细胞癌变时明显增高。只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性胚胎抗原：甲胎蛋白 AFP 癌胚抗原CEA抗肿瘤免疫应答抗肿瘤免疫应答1.细胞免疫机制T 细胞、 NK 细胞、巨噬细胞2.体液免疫机
82、制ADCC 效应抗体的调理作用抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体抗体使肿瘤细胞粘附特性改变或丧失激活补体系统溶解肿瘤细胞肿瘤细胞的免疫逃逸机制肿瘤细胞的免疫逃逸机制与肿瘤细胞相关因素：1.肿瘤抗原变异：高频基因突变2.肿瘤抗原调变：肿瘤细胞内吞 Ag-Ab 复合物3.肿瘤细胞分泌抑制因子：如 TGF,PGE2,IL-104.MHC 分子表达下调：MHC 基因突变或缺失5.肿瘤细胞分泌粘液脂多糖蛋白复合物形成包被6.粘附分子表达 : 与 T 细胞结合能力下降7.凋亡信号受阻,表达 FasL，诱导活化 T 细胞凋亡与宿主免疫系统有关的因素： 1.处于免疫功能低下状态或免疫缺陷状态;2.免疫不应答、免疫忽
83、视3.宿主的抗原提呈细胞的功能低下或缺陷 ;4.免疫细胞和免疫分子的保护肿瘤作用巨噬细胞亚类分泌 EGF、TGF-促肿瘤生长“增强抗体”阻碍 T细胞识别杀伤21移植免疫移植免疫被识别分子的形式抗原提呈细胞（APC）被激活的 T 细胞排斥反应强度参与排斥反应的类型对环胞菌素的敏感性防止：交叉配型防止：交叉配型移植排斥反应类型移植排斥反应类型宿主抗移植物反应宿主抗移植物反应排斥类型超急性排斥效应机制体内存在抗同种异型组织抗原的天然抗体，其与血管内皮细胞表面相应抗原结合，激活补体系统和凝血系统病理变化血管内凝血急性血管炎急性间质炎间质纤维化、血管硬化直接识别未经加工处理的同种异型 MHC分子供者 A
84、PCCD8+CTL, CD4+Th非常强烈急性排斥反应（早期）敏感间接识别经处理的同种异型 MHC 抗原受者 APCCD4+Th 为主较弱或未知急性排斥反应（中、晚期） 、慢性排斥反应不敏感急性体液性排斥机体产生抗 MHC 分子抗体和抗内皮细胞胞面分子的抗体，而这与相应抗原结合，通过激活补体而导致血管损害急性细胞性排斥CD8+T 细胞毒作用是主要的效应机制，另外炎症性 CD4+T 细胞/巨噬细胞也可导致间质细胞损害慢性排斥急性排斥所致细胞坏死的延续和结果；炎症 CD4+T 细胞/巨噬细胞介导慢性炎症；抗体或效应细胞介导反复多次的内皮细胞损害，致血管壁增厚和间质纤维化。移植物抗宿主反应，前提是：
85、受者与供者HLA 性别不配，移植物中含足够数量的免疫细胞尤其是成熟的 T 细胞，受者处于免疫功能极度低下的状态。免疫缺陷免疫缺陷（主要是概念，知道哪些疾病是免疫系统的什么成分缺陷引起的）免疫缺陷病：是免疫系统先天发育不全喉后天损害而是免疫细胞的发育、 分化、增殖和代谢异常，并导致免疫功能障碍所出现的临床综合征。 分为原发性和获得性两类。 主要临床特点是：感染，肿瘤，自身免疫，有遗传倾向。分类分类B 细胞缺陷：X-性连无丙种球蛋白血症，胞外菌、病毒感染X-性连搞 IgM 综合征，胞外菌感染选择性 IgA 缺乏综合征，呼吸道感染T 细胞缺陷：DiGeorge 综合征联合免疫缺陷病：严重联合免疫缺陷性连重症免疫缺陷吞噬细胞缺陷病：慢性肉芽肿，胞外菌、真菌感染补体缺陷病：遗传性血管神经性水肿，胞外菌感染22
