9月9日混合血脂修订

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1、贝特类药物在糖尿病血管病变治贝特类药物在糖尿病血管病变治贝特类药物在糖尿病血管病变治贝特类药物在糖尿病血管病变治疗中的地位和作用疗中的地位和作用疗中的地位和作用疗中的地位和作用关注糖尿病患者关注糖尿病患者关注糖尿病患者关注糖尿病患者LDL-C,HDL-CLDL-C,HDL-C和和和和TGTG的全面控制的全面控制的全面控制的全面控制山西医科大学第一医院山西医科大学第一医院山西医科大学第一医院董董董 进进进201020102010年年年040404月月月 太原太原太原内容内容2009ADA2009ADA指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风

2、险混合型血脂异常与心血管风险2 2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2 2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验贝特类药物的相关临床试验2009ADA指南指南糖尿病患者血脂异常及其治疗建议糖尿病患者血脂异常及其治疗建议所有下列糖尿病患者，无论血脂水平如何，在生所有下列糖尿病患者，无论血脂水平如何，在生活方式干预的前提下，都建议使用他汀类降脂药：活方式干预的前提下，都建议使用他汀类降脂药：1.有明确的有明确的CVD(A)2.没有没有CVD年龄年龄40岁岁具有具有CVD一个或一个或一个以上高危因素（一个以上

3、高危因素（高血压、心高血压、心血管病病史、血脂异常、微量白蛋白尿，或吸烟血管病病史、血脂异常、微量白蛋白尿，或吸烟）的患者的患者(A)3.患者患者LDL-C100mg/dl具有具有CVD一个或一个或一个以上高危因素一个以上高危因素4.糖尿病患者没有糖尿病患者没有CVD，LDL-C应该控制在应该控制在100mg/dl(2.6mmol/l)以下以下(A)5.糖尿病患者伴有糖尿病患者伴有CVD，LDL-C应该控制在应该控制在70mg/dl(1.8mmol/l)以下，合理加大他汀降脂药用药剂量以下，合理加大他汀降脂药用药剂量是适宜的。是适宜的。6.如果最大剂量他汀类降脂药没有达到治疗目标，使如果最大剂

4、量他汀类降脂药没有达到治疗目标，使得得LDL-c降低降低30-40%也是可以接受的也是可以接受的(A)TG降至降至40mg/dl(1.0mmol/l)女性患者的女性患者的HDL-C50mg/dl(1.3mmol/l)他汀类降脂药依然是控制他汀类降脂药依然是控制LDL-C最佳选择（最佳选择（C）中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南20072007版版高TG的治疗： 首先改变生活方式、减轻体重、限制首先改变生活方式、减轻体重、限制饮酒和严格控制血糖，对降低饮酒和严格控制血糖，对降低TGTG非常有非常有效。效。 在血糖已尽可能得到控制后，可考虑在血糖已尽可能得到控制后，可考虑药物治疗，药物治疗，可选

5、择可选择TGTG在在2.32.34.5mmol/L4.5mmol/L时开始药物治疗。首选贝特类药物。时开始药物治疗。首选贝特类药物。混合性高脂血症（高LDL-C和TG）的治疗： 在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物，如在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物，如LDL-CLDL-C已达标，已达标，TG2.3mmol/LTG2.3mmol/L可考虑替换为贝特可考虑替换为贝特类或与他汀类合用，这种合用会增加肌病的危险，类或与他汀类合用，这种合用会增加肌病的危险，应特别谨慎使用。应特别谨慎使用。 在某些情况下，在某些情况下，TG5.6mmol/LTG5.6mmol/L，治疗目标首先，治疗目标首先是通过降低是

6、通过降低TGTG来防止急性胰腺炎来防止急性胰腺炎，只有当，只有当TG5.6mmol/LTG5.6mmol/L时，才能将注意力集中在降低时，才能将注意力集中在降低LDL-LDL-C C上。上。 中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南20072007版版中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南20072007版版低HDL-C血症的治疗： 尽管减轻体重、运动、戒烟和控制血糖对提高HDL-C有效，但多数情况下需要药物治疗。烟酸类药物能有效升高HDL-C，但应谨慎使用，此外可选用贝特类药物。 内容内容2009ADA指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风

7、险混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验贝特类药物的相关临床试验中国中国2型糖尿病患者脂代谢异常型糖尿病患者脂代谢异常分布特点分布特点l与西方人相比，中国人以甘油三脂增高为主的血脂异与西方人相比，中国人以甘油三脂增高为主的血脂异常人群占多数常人群占多数升高升高升高升高糖尿病人的脂质代谢紊乱特点糖尿病人的脂质代谢紊乱特点降低降低降低降低nTGnVLDLnLDL and 小而密小而密 LDLnApo B nHDLnApo A-I 糖尿病高糖尿病

8、高TG的原因的原因INS抵抗2型糖尿病脂肪动员LPLTG水解TG脂蛋白的大小脂蛋白的大小0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度密度 (g/ml) (g/ml)直径直径 (nm) (nm)VLDL510IDLVLDL乳糜残粒HDL3HDL2乳糜乳糜微粒微粒LDL外源性外源性 - - 途径途径 - - 内源性内源性饮食中胆固醇饮食中胆固醇胆酸胆酸+ +胆固醇胆固醇甘油三酯脂酶甘油三酯脂酶肝肝周围组织周围组织游离胆固醇游离胆固醇l l脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶脂蛋白脂酶游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸肠肠LDLLDLHDLHDLIDLIDLVLDL

9、VLDL乳糜微粒乳糜微粒乳糜微粒残余乳糜微粒残余TGTG脂蛋白的结构胆固醇磷 脂载脂蛋白胆固醇酯甘油三酯ECB-100VLDL甘油三酯导致动脉粥样硬化的理论基础甘油三酯导致动脉粥样硬化的理论基础 u 甘油三酯与甘油三酯与sLDL的形成有关的形成有关u甘油三酯水平与高密度脂蛋白浓度呈负相关甘油三酯水平与高密度脂蛋白浓度呈负相关u甘油三酯水平越高，低密度脂蛋白中的胆固甘油三酯水平越高，低密度脂蛋白中的胆固醇酯越多醇酯越多u甘油三酯的促凝作用甘油三酯的促凝作用u高甘油三酯血症与胰岛素抵抗综合征高甘油三酯血症与胰岛素抵抗综合征甘油三酯与冠心病甘油三酯与冠心病小而密LDL甘油甘油三酯三酯被被氧化修氧化修

10、饰的饰的LDL泡沫细胞泡沫细胞粥粥样硬化样硬化在糖尿病患者中小而密的在糖尿病患者中小而密的LDL-C 颗粒颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用具有更强的致动脉粥样硬化作用糖尿病糖尿病LDL 颗粒然而糖尿病患者正常然而糖尿病患者正常LDL-CLDL-C的水平的水平: :“正常” LDL-C 水平非糖尿病非糖尿病 LDL 颗粒LDL颗粒数量apoB的浓度低低冠心病的危险冠心病的危险高高含更多apoB的sLDLAdapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260

11、:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582. apoBapoB LDL-C LDL-CTGTG长期与葡萄糖竞争进入细胞内长期与葡萄糖竞争进入细胞内, ,使葡萄糖氧化利使葡萄糖氧化利用障碍导致胰岛素抵抗用障碍导致胰岛素抵抗; ;高高TGTG伴随高游离脂肪酸干扰胰岛素在周围组织中伴随高游离脂肪酸干扰胰岛素在周围组织中与受体结合与受体结合, ,使胰岛素的生物效应降低使胰岛素的生物效应降低; ;TGTG血症常伴有肥胖血症常伴有肥胖, ,肥大的脂肪细胞上胰岛素受体肥大的脂肪细胞上胰岛素受体数目和活性下降数目和活性下降, ,表现

12、为胰岛素抵抗表现为胰岛素抵抗TGTG水平增高常常是水平增高常常是IRIR的早期表现的早期表现甘油三酯甘油三酯(TG)与胰岛素抵抗与胰岛素抵抗p逆胆固醇运输,增加胆固醇从泡沫细胞的外流p加速富含甘油三酯颗粒的清除p刺激合成前列环素，稳定前列环素p抑制LDL的氧化p抗炎症：减少黏附因子的表达高密度脂蛋白的作用高密度脂蛋白的作用HDL-CHDL-C减轻血管壁动脉粥样硬化减轻血管壁动脉粥样硬化HDL与冠心病与冠心病0LDLLDLLDLLDLLDLLDLMiyazaki A et al. Biochim Biophys Acta 1992;1126:73-80.内皮内皮血管腔血管腔血管腔血管腔单核细胞单

13、核细胞单核细胞单核细胞被修饰的被修饰的 LDL LDL巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞巨噬细胞MCP-1MCP-1黏附分子黏附分子细胞因子细胞因子细胞因子细胞因子内膜内膜内膜内膜1.HDL 1.HDL 促进胆固醇溢出促进胆固醇溢出泡沫细胞泡沫细胞 2.HDL 2.HDL 抑制抑制LDLLDL氧化氧化3.HDL 3.HDL 抑制黏附因子表达抑制黏附因子表达低低HDL-C与冠心病危险与冠心病危险The independent effect of raising HDL-C and lowering triglycerides on the risk of coronary and cardiovascul

14、ar morbidity and mortality has not been determined.Systolic blood pressure=135 mmHgKannel WB. Am J Cardiol. 1987;59:80A90A.LDL-CCHDrelativerisk2.6mmol/L4.1mmol/L2.2mmol/L00.51.01.52.03.02.51.7mmol/L1.2mmol/L0.6mmol/L5.7mmol/LHDL-CFramingham Heart Study抗氧化作用抗氧化作用抗血栓形成作用抗血栓形成作用胆固醇逆向胆固醇逆向转运运细胞内胆固醇流出胞内胆

15、固醇流出凋亡抑制作用凋亡抑制作用抗炎作用抗炎作用HDL抗感染作用抗感染作用Chapman MJ et al. Curr Med Res Opin. 2004,20:1253-1268,Assmann G et al. Annu Rev Med. 2003,54:321-341.内皮修复内皮修复血管舒血管舒张作用作用HDL的抗动脉粥样硬化作用的抗动脉粥样硬化作用TG与与CHD危险危险:Meta-Analysis*Individuals in top vs bottom third of usual log-TG values, adjusted for at least age, sex, sm

16、oking status, lipid concentrations, and blood pressure (most).Sarwar N et al. Circulation. 2007;115:450-458,N = 262,52512CHD Risk Ratio* (95% CI)1.72 (1.561.90)AdjustedforHDLFastingstatusDurationoffollow-up5689No4469Yes2674Nonfasting7484Fasting1994Female7728Male425610years5902 10yearsCHDCasesGroupsS

17、exLDL颗粒体积亚类：小而致密颗粒体积亚类：小而致密LDL颗粒颗粒IDLIDLL3L3L2L2L1L1large, large, buoyantbuoyantsmall, densesmall, dense内容内容2009ADA指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验贝特类药物的相关临床试验糖尿病与心血管疾病糖尿病与心血管疾病 Bell DSH

18、. Diabetes Care. 2003;26:2433-41.Centers for Disease Control (CDC). .2型糖尿病的型糖尿病的心血管并发症心血管并发症65%的患者死于的患者死于CV冠心病死亡冠心病死亡 2-4倍倍中风中风 2-4倍倍心衰心衰 2-5倍倍2 2型糖尿病血脂代谢异常的特点型糖尿病血脂代谢异常的特点 血清富含血清富含甘油三酯的脂蛋白（甘油三酯的脂蛋白（TRL） TG、VLDL明显升高明显升高 血清血清HDL-C水平降低水平降低 血清血清LDL-C中是中是sLDL水平升高水平升高2型糖尿病血脂代谢异常主要是混合型血脂异常型糖尿病血脂代谢异常主要是混合型

19、血脂异常胰岛素抵抗和糖尿病胰岛素抵抗和糖尿病增加小而致密增加小而致密LDL颗粒的数量颗粒的数量LDL = low-density lipoprotein; SD = standard deviation; IS = insulin-sensitive; IR = insulin resistance.Garvey WT, et al. Diabetes. 2003;52:453-462.ConcentrationofSmallDenseLDL,mg/dL(meanSD)2型糖尿病：高型糖尿病：高TG和低和低HDL-C的的常见共同病因常见共同病因低低HDL-C血症的常见原因血症的常见原因Elev

20、ated triglyceridesOverweight and obesityPhysical inactivityCigarette smokingVery high carbohydrate intakes Type 2 diabetesCertain drugs (beta-blockers, anabolic steroids,progestational agents)高甘油三酯血症的常见原因高甘油三酯血症的常见原因Obesity and overweightPhysical inactivityCigarette smokingExcess alcohol intakeHigh

21、carbohydrate dietsType 2 diabetesSeveral diseases（chronic renal failure, nephrotic syndrome)Certain drugs (corticosteroids, estrogens, retinoids, higher doses of beta-blockers)Various genetic dyslipidemiasfamilial combined hyperlipidemia and 家族性低alpha球蛋白血症 each affect about 1% of the general populat

22、ion, and type 2 diabetes affects more than 5%. Together, these three disorders have been purported to account for up to 50% of premature coronary artery disease events.N Engl J Med 2007;357:1009-17.心血管医生面临处理糖尿病患者心血管医生面临处理糖尿病患者的两大问题的两大问题冠心病患者普遍合并冠心病患者普遍合并2型糖尿病或存在未明型糖尿病或存在未明确诊断的糖代谢异常确诊断的糖代谢异常合并糖尿病的急性冠

23、脉综合症或稳定性冠心合并糖尿病的急性冠脉综合症或稳定性冠心病的介入操作临床疗效显著不理想病的介入操作临床疗效显著不理想冠心病患者的糖代谢状况冠心病患者的糖代谢状况欧洲心脏研究欧洲心脏研究包括包括2107急性冠心病住院患者和急性冠心病住院患者和2854例稳定性冠心病门诊患者例稳定性冠心病门诊患者Bartnik M et al. Bartnik M et al. Eur Heart J.Eur Heart J. 2004;25:1880-90. 2004;25:1880-90.Totalpatients(%)OGTT*n=1920withoutknowndiabetesOGTT=oralgluco

24、setolerancetest;IGT=impairedglucosetolerance;IFG=impairedfastingglucose糖尿病病史糖尿病病史5851IGTIFGNewDMPatients*(%)中国冠心病住院患者的糖代谢异常中国冠心病住院患者的糖代谢异常 冠心病住院患者中糖尿病检出率为冠心病住院患者中糖尿病检出率为52.9% 糖调节受损检出率为糖调节受损检出率为24.0% 总的糖代谢异常检出率为总的糖代谢异常检出率为76.9%单纯单纯FPG检测的漏诊率检测的漏诊率:糖尿病糖尿病80.5%,IGT:87.4%中华内分泌和代谢杂志.2006,22(1)7-10调查包括中国调查

25、包括中国7大城市共大城市共52所三级医院所三级医院3513例冠心病患者例冠心病患者全体全体3513例例:过去确诊糖尿病过去确诊糖尿病1153例例;入院后入院后2次次FPG确诊糖尿病确诊糖尿病97例例;其余其余2263例例中通过中通过OGTT发现糖尿病发现糖尿病609例例;所有糖尿病患者为所有糖尿病患者为1859例例.血管再通术操作血管再通术操作糖尿病患者获益并不理想糖尿病患者获益并不理想JAMA. 2005;293:1501-1508CABG围围手术期和手术期和长期存活长期存活率率PCI患者患者长期存活长期存活率率PCI患者患者再狭窄与再狭窄与重复血运重复血运重建需要重建需要糖尿病合并糖尿病合

26、并冠心病冠心病患者的冠脉斑块特征：患者的冠脉斑块特征：p尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干尸检资料显示糖尿病冠脉病变多累计左冠状动脉主干p血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累血管病变多呈现弥漫性分布，多血管受累p动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差动脉斑块脂质含量丰富，稳定性较差p糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环糖尿病患者血管病变缺乏良好的侧支循环p糖尿病患者多存在冠脉糖尿病患者多存在冠脉阴性阴性血管重构，斑块再狭窄发生率高血管重构，斑块再狭窄发生率高与糖尿病相关的心血管危险因子与糖尿病相关的心血管危险因子高血压高血压高胰岛素血症高胰岛素血症低低HDL-C高高TG小而密小而密LDL

27、颗粒颗粒ApoBApoA-1降低降低内皮功能紊乱内皮功能紊乱纤维蛋白原升高纤维蛋白原升高PAI-1升高升高CRP和其他炎症标和其他炎症标志物升高志物升高血流变异常血流变异常微量白蛋白尿微量白蛋白尿高血糖高血糖Apo = apolipoprotein; PAI-1 = plasminogen activator inhibitor-1.McFarlane SI, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:713-718.Reusch JEB. Am J Cardiol. 2002;90(5A):19G-26G.糖尿病血脂异常的特征及与糖尿病血脂异常的特征及与

28、心血管危险的相关程度心血管危险的相关程度 TGTG水平上升水平上升 LDL-CLDL-C在平均水平至中度上升在平均水平至中度上升 致粥样硬化的脂蛋白颗粒致粥样硬化的脂蛋白颗粒 乳糜微粒和极低密度脂蛋白乳糜微粒和极低密度脂蛋白(VLDL)(VLDL)残粒残粒 异常的残粒构成伴有载脂蛋白异常的残粒构成伴有载脂蛋白(Apo) CIII(Apo) CIII的上升的上升 低水平低水平HDL-CHDL-C 小而密的颗粒小而密的颗粒 UKPDSUKPDS心血管危险因素回归分析心血管危险因素回归分析 CHD CHD危险危险 LDL-C LDL-C 1 mmol/L1 mmol/L 5757 HDL-C HDL

29、-C 0.1 mmol/L 0.1 mmol/L 15 15 SBP SBP 10 mmHg 10 mmHg 15 15 HbA HbA1c1c 1% 1% 11 11“Triglyceride concentration was a risk factor for coronary artery disease after adjustment for age and sex, but it was “Triglyceride concentration was a risk factor for coronary artery disease after adjustment for ag

30、e and sex, but it was notnot an independent risk factor when the other variables were included in the model.” an independent risk factor when the other variables were included in the model.”Turner RC et al Turner RC et al BMJBMJ 1998;316:823-828. 1998;316:823-828.LDL-C,HDL-C和和TG水平都与糖尿病患者水平都与糖尿病患者的冠心

31、病风险显著相关的冠心病风险显著相关UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study; HbA1c = hemoglobin A1c.Turner RC, et al. BMJ. 1998;316:823-828.Level (mg/dL) 冠心病致命或非致命心梗致命性心梗LDL-C (n = 3055)117111117-1491.41(1.05-1.90)1.41(1.00-2.00)1.15(0.67-1.97) 1502.26(1.70-3.00)2.11(1.50-2.95)2.32(1.41-3.81)HDL-C (n = 3055)

32、 3711137-440.90(0.71-1.15)0.94(0.70-1.26)1.16(0.73-1.84) 440.55(0.41-0.73)0.65(0.47-0.91)0.84(0.51-1.39)Triglycerides (n = 2693)10811108-1651.631.40 1661.931.72P value.0001.011.079混合型血脂指标与糖尿病患者的冠脉狭窄和混合型血脂指标与糖尿病患者的冠脉狭窄和血管事件的相关性强于单纯血管事件的相关性强于单纯LDL相关指标相关指标Diabetes Care.2005,28(1):102-107A:Logistic回归分析显

33、回归分析显示不同糖代谢状况患者示不同糖代谢状况患者冠脉造影显示冠脉造影显示狭窄狭窄与不与不同血脂指标的相关性同血脂指标的相关性B:COX回归分析显示不回归分析显示不同糖代谢状况患者同糖代谢状况患者血管血管事件事件与不同血脂指标的与不同血脂指标的相关性相关性内容内容2009ADA指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验贝特类药物的相关临床试验*然而

34、, 缓释烟酸对于糖尿病患者高血糖症的影响较轻.21. Isles CG et al. QJM. 2000;93:567-574. 2. Guyton JR. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:1385-1398. Isles CG et al. Q J Med. 2000;93:567-574,药物物类别血脂参数血脂参数变化化强强度度获益益不良事件不良事件/评论LDL-CHDL-CTG他汀他汀 降低降低总死亡率和死亡率和冠心病死亡冠心病死亡耐受性良好耐受性良好,没有非心血管死亡的没有非心血管死亡的额外外风险烟酸烟酸降低降低总死亡率和死亡率和冠心病死亡冠心病死亡脸

35、部潮部潮红,胃胃肠道不适降低依从性道不适降低依从性;高血糖症限制它在糖尿病患者上高血糖症限制它在糖尿病患者上的使用的使用*贝特特 降低冠心病死亡降低冠心病死亡增加非冠心病死亡的增加非冠心病死亡的额外外风险树脂脂 降低冠心病降低冠心病风险降低降低许多多药物吸收物吸收,不方便使用不方便使用;口感差口感差血脂治疗药物血脂治疗药物LDL-C:他汀临床研究关注的主要血脂指标他汀临床研究关注的主要血脂指标Adapted from Ballantyne CM. Am J Cardiol. 1998;82:3Q-12Q.二级预防-安慰剂二级预防-他汀一级预防-安慰剂一级预防-他汀051015202530809

36、0100 110120 130140 150 160170 180190 200LDL-CAchieved(mg/dL)AFCAPSAFCAPSWOSCOPSWOSCOPSCARECARELIPIDLIPID4S4SEventRate(%)HPSHPS常规剂量他汀降脂治疗常规剂量他汀降脂治疗并不能完全降低心血管危险并不能完全降低心血管危险研究 (入选患者人数)他汀治疗临床事件*对照安慰剂相对风险下降WOSCOPS*(6595)Pravastatin40mg31%AFCAPS/TexCAPS*(6605)Lovastatin20or40mg40%ASCOT-LLA*(10,305)Atorvas

37、tatin10mg38%4S*(4444)Simvastatin20mg26%CARE*(4159)Pravastatin40mg24%LIPID*(9014)Pravastatin40mg24%HPS*(20,536)Simvastatin40mg27%PROSPER*(5804)Pravastatin40mg24%*Nonfatal myocardial infarction and coronary heart death; *Primary prevention trial; *Secondary prevention trialWOSCOPS=West of Scotland Cor

38、onary Prevention Study; AFCAPS/TexCAPS=Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; ASCOT-LLA=Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialLipid Lowering Arm; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in

39、 Ischemic Disease; HPS=Heart Protection Study; PROSPER=Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at RiskAdapted from Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2006:933966; Bays HE. Expert R

40、ev Cardiovasc Ther. 2004;2:485501; Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:13011307; Downs JR et al. JAMA. 1998;279:16151622; Sever PS et al. Lancet. 2003;361:11491158; Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:13831389; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:10011009; Long-Te

41、rm Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Eng J Med. 1998;339:13491357; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:722; Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:16231630.剩余风险69%60%62%74%76%76%73%76%FIELD研究研究:非诺贝特治疗糖尿病患者获益分非诺贝特治疗糖尿病患者获益分析析11% ReductionP

42、= 0.1624% ReductionP = 0.0111% ReductionP = 0.03521% ReductionP = 0.003CHD Events*(首要终点)Nonfatal MITotal CVDEvents(次要终点)Coronary RevascularizationCHD Death19% IncreaseP = 0.22*Nonfatal MI and CHD death.CHD events, stroke, CVD death, revascularizations.Keech A et al. Lancet. 2005;366:1849-1861. Place

43、boFenofibrateNCEP血脂治疗指南推荐血脂治疗指南推荐LDL-C为为糖尿病患者的首要治疗目标糖尿病患者的首要治疗目标“尽管高尽管高TG和和/或低或低HDL-C在糖尿病患者中是常见的在糖尿病患者中是常见的,临床研究结果支持把临床研究结果支持把LDL-C作为治疗的首要目标作为治疗的首要目标Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adu

44、lts (Adult Treatment Panel III) Final ReportNCEP ATP III. Circulation. 2002;106: 3143-3421.-TG*-20-43LDL-C*-26-31SAFARI:辛伐他汀与非诺贝特联用辛伐他汀与非诺贝特联用N = 618.*P 0.001 vs simvastatin.SAFARI = sdf. Grundy SM et al. Am J Cardiol. 2005;95:462-468. （终点证据?安全证据？)VLDL-CHDL-C*-2410-4919-60-50-40-30-20-100102030Chang

45、e From Baseline, %Simvastatin 20 mgSimvastatin 20 mg + Fenofibrate 160 mgHATS:伴与不伴代谢综合症伴与不伴代谢综合症辛伐他汀与烟酸联用辛伐他汀与烟酸联用*P 0.05 vs placebo.P = 0.02 vs metabolic syndrome placebo.Zhao X et al. J Am Coll Cardiol. 2002;39(suppl A):242A; abstract 1130-73.Change in Stenosis, %CVD Event Rate, %*40% Reduction90%

46、 Reduction*代谢综合征n = 69非代谢综合征n = 77代谢综合征 n = 77非代谢综合征 n = 83*冠脉造影冠脉造影心血管事件心血管事件PlaceboNiacin + Simvastatin内容内容2009ADA指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）指南（糖尿病患者血脂异常及治疗建议）混合型血脂异常与心血管风险混合型血脂异常与心血管风险2型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后型糖尿病混合型血脂异常与心血管预后2型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据型糖尿病混合型血脂异常干预的终点证据贝特类药物的相关临床试验贝特类药物的相关临床试验贝特类贝特类( (又称苯氧芳酸类）又称苯氧芳酸类）氯

47、贝特氯贝特(clofibrate)(clofibrate)，安妥明，安妥明苯扎贝特苯扎贝特(bezafibrate)(bezafibrate)，阿贝他，阿贝他吉非贝齐（吉非贝齐（gemfibrozilgemfibrozil），诺衡），诺衡非诺贝特非诺贝特(fenofibrate)(fenofibrate)，力平之，力平之益多酯（益多酯（etofylline clofibrate), etofylline clofibrate), 多多利酯利酯利贝特（利贝特（lifibrate)lifibrate)，降脂新，降脂新辛普贝特（辛普贝特（ciprofibateciprofibate）研发背景研发背景

48、上世纪上世纪60年代开发年代开发最早开发的产品为氯贝丁酯最早开发的产品为氯贝丁酯第二代产品：第二代产品：苯扎贝特苯扎贝特、非诺贝特、吉、非诺贝特、吉非贝奇非贝奇阿贝他阿贝他阿贝他的作用机制阿贝他的作用机制PPARPPARl阿贝他作为配体，可以激活核膜中类固醇激素受体阿贝他作为配体，可以激活核膜中类固醇激素受体类核受体类核受体过氧化物酶体增殖激活受体过氧化物酶体增殖激活受体（PPARPPAR ）lPPARPPAR通过调控与脂质代谢有关的基因的表达通过调控与脂质代谢有关的基因的表达, ,参与参与对体内脂质代谢的调节对体内脂质代谢的调节lPPARPPAR主要在脂肪细胞内表达，在肥胖及胰岛素抵主要在脂

49、肪细胞内表达，在肥胖及胰岛素抵抗的发病机制中具有十分重要的意义，是治疗糖尿抗的发病机制中具有十分重要的意义，是治疗糖尿病、肥胖等代谢性疾病的重要药靶病、肥胖等代谢性疾病的重要药靶调节LPL的表达增加LPL活性调节apoAI, apoAII的表达增加apoAI 、apoAII的分泌调节apoCIII的表达降低apoCIII转录注：注： LPL：脂蛋白酯酶，促进甘油三酯水解apoCIII：该载脂蛋白抑制LPL活性，抑制肝细胞的apoE 受体，而apoE 受体参与LDL的识别apoAI：识别HDL的受体apoAII：稳定HDL促进HDL的成熟PPARPPAR的调脂机制的调脂机制临床心血管药理学阿贝他

50、药理作用阿贝他药理作用通过增强脂蛋白脂酶的活性，加快通过增强脂蛋白脂酶的活性，加快VLDLCMVLDLCM中中甘油三酯的水解甘油三酯的水解, ,降低血浆中的甘油三酯降低血浆中的甘油三酯抑制肝脏合成甘油三酯抑制肝脏合成甘油三酯, ,降低血浆中的甘油三降低血浆中的甘油三酯酯增加细胞表面的增加细胞表面的LDLLDL受体活性受体活性, ,有利于胆固醇有利于胆固醇进入细胞内代谢进入细胞内代谢, ,降低降低LDL-C.LDL-C.通过诱导肝脏载脂蛋白通过诱导肝脏载脂蛋白apoAIapoAI和和apoAIIapoAII的表达的表达, ,促进胆固醇的逆转运，增加血中促进胆固醇的逆转运，增加血中HDL-CHDL

51、-C水平水平. .适应症适应症高甘油三酯血高甘油三酯血症症高胆固醇血症高胆固醇血症混合型高脂血混合型高脂血症症药代动力学药代动力学药代动力学参数药代动力学参数结果结果达峰时间达峰时间1-1.5小时小时半衰期半衰期2.1小时小时血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率94-96%肾脏排出率95%2.临床作用特点临床作用特点全面调脂全面调脂(有效降低甘油有效降低甘油三酯三酯,上调高密度脂蛋白上调高密度脂蛋白)延缓动脉粥样斑块的形延缓动脉粥样斑块的形成成降低胰岛素抵抗降低胰岛素抵抗副作用低副作用低,耐受性好耐受性好 不良反应的登记、上报不良反应的登记、上报不良反应的登记、上报不良反应的登记、上报 不良反应通报不

52、良反应通报不良反应通报不良反应通报关于横纹肌溶解关于横纹肌溶解关于肾功能不全关于肾功能不全肾功能障碍时按肌酐清除率调整剂量：40-60ml/min时，每日2次，每次200mg；15-40ml/min时，每日或隔日1次，每次200mg；低于15ml/min时，每3日1次，每次400mg。 3.不良反应不良反应关于阿贝他胆道不良反应关于阿贝他胆道不良反应 1 1 胆胆道道不不良良反反应应属属于于贝贝特特类类这这一一类类药药物物的的不不良良反反应应，氯氯贝贝特特发生最多。发生最多。2 2 消消化化道道症症状状：少少数数患患者者用用药药后后出出现现恶恶心心、呕呕吐吐、纳纳差差、腹腹胀胀、烧烧心心等等，

53、罕罕见见引引起起胆胆石石症症。消消化化道道症症状状与与用用药药剂剂量量有有关，减少剂量后症状可以减轻或消失，必要时停药。关，减少剂量后症状可以减轻或消失，必要时停药。3 3 机机制制：不不清清，可可能能是是药药物物可可增增加加胆胆固固醇醇向向胆胆汁汁的的排排泌泌，引引起胆汁的成分的改变，从而引起胆结石。起胆汁的成分的改变，从而引起胆结石。4 4 发发生生率率：不不清清。据据称称国国外外曾曾有有病病例例，但但是是国国内内文文献献未未有有相相关报告关报告5 5 注注意意事事项项：正正如如同同类类作作用用药药物物一一样样，都都不不能能确确定定长长期期服服用用苯苯扎扎贝贝特特能能造造成成或或增增大大胆

54、胆石石。但但由由于于存存在在造造成成胆胆石石病病之之可可能，服用者如出现类似胆石病等病状，请接受有关检测。能，服用者如出现类似胆石病等病状，请接受有关检测。调脂药物的比较调脂药物的比较分类代表药物TGTCHDLLDL副作用他汀类他汀类辛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀西立伐他汀+横纹肌溶解，横纹肌溶解，肝素性肝素性贝特类贝特类苯扎贝特、非诺贝特、苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐吉非罗齐+胃肠道反应胃肠道反应烟酸类烟酸类尼古丁酸、阿西莫司尼古丁酸、阿西莫司+肝素性、高血肝素性、高血糖，高尿酸症糖，高尿酸症胆酸结胆酸结合树脂合树脂消胆胺消胆胺+胃肠道反应，胃肠道反应，减少其他药物减少其

55、他药物的吸收的吸收PPARsPPARs激动剂代表药物激动剂代表药物激动剂 类 型 代 表 药 物PPAR激动剂PPAR激动剂贝特类药物格列酮药物氯贝特、苯扎贝特*、吉非贝齐、环丙贝特、非诺贝特罗格列酮、比格列酮、曲格列酮、环格列酮Eur Heart J, 2005: 26, 20322038 苯扎贝特为非选择性的苯扎贝特为非选择性的苯扎贝特为非选择性的苯扎贝特为非选择性的PPARPPARPPARPPAR激动剂，除激动剂，除激动剂，除激动剂，除激动激动激动激动PPARPPARPPARPPAR 外，对外，对外，对外，对PPARPPARPPARPPAR 也可激动也可激动也可激动也可激动Attenua

56、tionofProgressionofInsulinResistanceinPatientsWithCoronaryArteryDiseasebyBezafibrateArch Intern Med. 2006;166:737-741苯扎贝特心肌梗死预防研究（苯扎贝特心肌梗死预防研究（ BIP）The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) StudyThe BIP Study Group(Circulation. 2000;102:21-27.)研究对象和随访研究对象和随访3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者稳定性心绞痛）随访：6.2年观察终点：致死

57、性或非致死性心肌梗死或猝死苯扎贝特降脂疗效（苯扎贝特降脂疗效（% %）BIP研究：联合一级终点（致死研究：联合一级终点（致死/非致死性心梗，非致死性心梗，猝死和全因死亡）猝死和全因死亡）Rate%Rate%PEP*(Fatal&NonfatalMIorSuddenDeath)All-causeMortalityPlaceboBezafibrate0123456Time(Years)0123456Time(Years)Circ. 2000;102:21-27.10%* PEP=primary endpoint (fatal & nonfatal MI or sudden death)BIP研究亚

58、组分析研究亚组分析Rate%Rate%TG200mg/dlPlaceboBezafibrate0123456Time(Years)0123456Time(Years)Circulation. 2000;102:21-27.*PEP=primaryendpoint(fatal&nonfatalMIorsuddendeath)39.5%BIP结论结论苯扎贝特能有效升高HDL-C、降低TG。对于冠心病患者，升高HDL-C具有减少致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死的趋势。对于甘油三酯较高的冠心病患者，苯扎贝特能明显降低致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死发生的危险。苯扎贝特对代谢综合征患者的苯扎贝特

59、对代谢综合征患者的 心肌梗死二级预防作用心肌梗死二级预防作用BIP延长观察结果1470例/3090例（48%）有代谢综合征Conclusion: Bezafibrate reduces the incidence of MI in patients with MS during long-term follow-up.Archinternmed2005;165:1154-1160Archinternmed2005;165:1154-1160 降低降低39%降低降低26%苯扎贝特对年轻心梗病人冠心苯扎贝特对年轻心梗病人冠心病进展影响研究（病进展影响研究（BECAIT）研究目的：评价45岁以下男性

60、心梗存活者，血脂代谢异常进行治疗后对延缓动脉粥样硬化病变的作用受试对象： 92名年龄在45岁以下的男性心梗病人 ，血浆胆固醇5.2mmol/l（210mg/dl）或者甘油三酯1.6mmol/l（140mg/dl）,而且冠脉造影中至少有一处90以上的狭窄。 BECAITBECAIT治疗和随访治疗和随访随机、双盲、安慰剂对照治疗组：苯扎贝特200mg,Qd研究开始、治疗2年和5年后进行冠脉造影平均最小管径直径变化为主要观察指标BECAIT结果结果治疗组血管的变窄较对照组减少0.13mm(p0.05)最最小小管管径径变变化化（ mm)BECAIT结果结果苯扎贝特治疗组总苯扎贝特治疗组总CHD事件发生

61、率明显减少事件发生率明显减少（P=0.019）事事件件发发生生率率 %BECAIT结论结论苯扎贝特有效治疗血脂异常苯扎贝特降低血浆纤维蛋白原苯扎贝特延缓冠脉粥样病变的进程苯扎贝特降低年轻心梗存活患者的冠心病事件发生率Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetes mellitus in obese patientsEur Heart J, 2005: 26, 20322038苯扎贝特对于肥胖患者苯扎贝特对于肥胖患者2 2型糖尿病型糖尿病发生率的影响发生率的影响目的和方法目的和方法目的 通过平均6.3年的随访，研究苯扎贝特对于肥胖患者2

62、型糖尿病发生率的影响。方法 入选了4274岁的非糖尿病肥胖患者共339例（体重指数30.0kg/m2） 治疗组(178例)服用苯扎贝特400mg/d； 对照组(161例)服用安慰剂每日一次。Eur Heart J, 2005: 26, 20322038Eur Heart J, 2005: 26, 20322038研究流程研究流程对照组对照组(161(161例例) )服用服用安慰剂每日一次安慰剂每日一次治疗组治疗组(178(178例例) )服用服用苯扎贝特苯扎贝特400mg/d400mg/d血糖（mg/dl）HDL-C（mg/dl）BMI（kg/m2）TG（mg/dl）结果：两组患者随访期间每年

63、空腹血糖（结果：两组患者随访期间每年空腹血糖（A A，mg/dl)mg/dl)、BMI(B, kg/mBMI(B, kg/m2 2) )、HDL-CHDL-C（C, mg/dl)C, mg/dl)、和甘油三酯（、和甘油三酯（D, mg/dl)D, mg/dl)平均水平变化比较平均水平变化比较 P=0.003P0.001P0.05结结果果苯扎贝特苯扎贝特（n=178n=178）安慰剂安慰剂（n n161161）P P值值 新发新发糖尿病糖尿病4242（27.1%27.1%）5656(37.0%)(37.0%)0.01应用苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖尿病应用苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖

64、尿病的危险性进一步降低的危险性进一步降低4242此外，苯扎贝特还能够明显延迟糖尿病的发生时此外，苯扎贝特还能够明显延迟糖尿病的发生时间，间，P=0.002 P=0.002 Eur Heart J, 2005: 26, 20322038结结 果果苯扎贝特组和安慰剂组糖尿病发生率苯扎贝特组和安慰剂组糖尿病发生率Kaplan-MeierKaplan-Meier曲线曲线多因素分析显示：苯扎贝特治疗是降低新发糖尿病的独立预测因子，其多因素分析显示：苯扎贝特治疗是降低新发糖尿病的独立预测因子，其HRHR为为0.59(95%CI0.39-0.91) 0.59(95%CI0.39-0.91) Eur Hear

65、t J, 2005: 26, 20322038结结 果果Subgroupanalysesfordiabetesmellitusincidencerateamongthestudypatientsaccordingtothelevelofglucoseonbaseline,LDL-cholesterol,triglycerides,orthepresenceofACE-I.（KM%,KaplanMeier%）ConclusionBezafibrate, when compared withplacebo, reduced the incidence and delayed the onset o

66、ftype 2 diabetes in obese patients over a long-term follow-up period.国产苯扎贝特对高三酰甘油血症国产苯扎贝特对高三酰甘油血症国产苯扎贝特对高三酰甘油血症国产苯扎贝特对高三酰甘油血症脂代谢及糖代谢影响的研究脂代谢及糖代谢影响的研究脂代谢及糖代谢影响的研究脂代谢及糖代谢影响的研究中国实用内科杂志中国实用内科杂志中国实用内科杂志中国实用内科杂志 20092009年年年年4 4月第月第月第月第2929卷第卷第卷第卷第4 4期期期期国产苯扎贝特对高三酰甘油血症脂代谢及国产苯扎贝特对高三酰甘油血症脂代谢及糖代谢影响的研究糖代谢影响的研究

67、研究对象2006年年5月月2007年年7月间，在解放军总医院门诊及月间，在解放军总医院门诊及驻军单位门诊部、干休所就诊患者中，随机入选符驻军单位门诊部、干休所就诊患者中，随机入选符合诊断条件的高甘油三脂患者合诊断条件的高甘油三脂患者142例。例。研究方法阿贝他组：600mg/日，tid非诺贝特组：300mg/日，tid空白对照组：仅接受非药物（生活方式改善）指导随访时间：90天研究结果研究结果研究结果研究结果研究结论研究结论贝特类药物降低甘油三酯，升高高密度贝特类药物降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白，进一步减低心血管危险脂蛋白，进一步减低心血管危险苯扎贝特可以通过其泛苯扎贝特可以通过其泛PPAR

68、激动作用，激动作用，同时对糖脂代谢进行双重干预，提高了同时对糖脂代谢进行双重干预，提高了防治心血管事件的效率防治心血管事件的效率小小结结甘油三酯的增高和甘油三酯的增高和HDL-CHDL-C低下作为心血管病的危险因素之一，低下作为心血管病的危险因素之一，应该受到关注并加以干预应该受到关注并加以干预PPARPPAR激动剂激动剂贝特类药物可以明显降低贝特类药物可以明显降低TGTG、升高、升高HDL-C,HDL-C,也能降低也能降低TCTC或或LDL-CLDL-C贝特类延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展，降低冠心病事贝特类延缓冠状动脉粥样硬化病变的进展，降低冠心病事件发生的危险性件发生的危险性2 2型糖尿病患者的血脂异常多为型糖尿病患者的血脂异常多为TGTG升高，升高， HDL-C HDL-C降低和小密降低和小密LDLLDL增多，选用贝特类可以调脂并改善胰岛素抵抗增多，选用贝特类可以调脂并改善胰岛素抵抗苯扎贝特苯扎贝特( (阿贝他阿贝他) )在贝特类药物中要给予高度关注在贝特类药物中要给予高度关注