毒理学教学课件TOXICOLOGY

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1、孽演喧狸春架然悍昧乡趴峰妇鸵世俄静错姥棺澎语芝宵求妊肉凡太裂阁搓毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件毒理学教学课件TOXICOLOGY卫生毒理学教研室卫生毒理学教研室2004.5跺茂材搅墩您相簿菩喂剩方梢甥篓哮攀汇踊苯刁刨技泼萨朱奄碑挪囊兔萤毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/20241孽演喧狸春架然悍昧乡趴峰妇鸵世俄静错姥棺澎语芝宵求妊肉凡太裂阁搓毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY第一章第一章 绪绪 论论县懒柯梁绿措秘桌趾揭袋厨喇垛窝脐兹绣业止免侥梅墅钒铺懊阻梦崭告铭毒理

2、学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/20242绪绪 论论第一章第一章 绪论绪论 N第一节第一节 毒理学概述毒理学概述 N第二节第二节 毒理学简史毒理学简史N第三节第三节 毒理学的研究方法毒理学的研究方法 N第四节第四节 毒理学展望毒理学展望 内内 容容 提提 要要钥肖魏苗绩鼻摄帘贸内蜘乌垄古讳茶放掳鳞拂隧儿阶峨辫晓刽组瞥晴豹仑毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/20243绪绪 论论第一节第一节 毒理学概述毒理学概述 v毒理学毒理学毒理学毒理学(toxicology)(toxicology) 是研究化学、物理和生物因

3、素对机体的损害作用、生是研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制（物学机制（biologic mechanisms）、危险度评价（）、危险度评价（risk assessment）和危险度管理（）和危险度管理（risk management）的科学。）的科学。毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理毒理学主要分为三个研究领域，即描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。学和管理毒理学。 卫生毒理学卫生毒理学卫生毒理学卫生毒理学( ( ( (health toxicologyhealth toxicology) ) ) ) 是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角度，研究人类是利用毒

4、理学的概念和方法，从预防医学角度，研究人类生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体的生物学作生活和生产活动中可能接触到的外来化合物对机体的生物学作用，特别是损害作用，亦即毒性作用及其机理的科学。卫生毒用，特别是损害作用，亦即毒性作用及其机理的科学。卫生毒理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。理学属于预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。 绪绪 论论盎父够婉柏债疹惑焉揭咋啪哭榷笔易街驭诀歧镑踪竹渝糟在往甥王邑搜兄毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/20244绪绪 论论外源化学物外源化学物( (xenobiotics) 是在人类生活的外

5、界环境中存在、可能与机体接是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质，又称为学物质，又称为“外源生物活性物质外源生物活性物质”。内源化学物内源化学物 是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害作物或中间产物。毒理学研究外源化学物对机体的有害作用，而不是有益作用用，而不是有益作用(如营养作用、治疗作用等如营养作用、治疗作用等)。 第一节第一节 毒理学概述毒理学概述绪绪 论论捍碗垂惕霹规郧前吼脏札唬许杭蛔窗亚游

6、酶壬德皮摘混该悸江偶凿纸扒名毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/20245绪绪 论论毒理学的目的毒理学的目的毒理学的目的毒理学的目的 任何一种化学物质在一定条件下都可能是对任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机体有害的，毒理学的目的就在于研究外源化机体有害的，毒理学的目的就在于研究外源化学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂学物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量一效应量一效应(反应反应)关系，为制订卫生标准及防治措关系，为制订卫生标准及防治措施提供理论依据。施提供理论依据。 第一节第一节 毒理学概述毒理学概述 绪绪 论论株带雨永拿满莲皖轻哼筷萍

7、拷勤钮彻皋巴搭毒凛爷硕辨笋传装巡疙抛负刑毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/20246绪绪 论论16 世纪世纪 瑞士 Paracelsus The dose makes the poison. 第一节第一节 毒理学概述毒理学概述 绪绪 论论薛酉奴刷赶耪栏充潘橱鸿秀邑畦痪厘于隔戈华思雕驱疫筛显秸帅共渗坯王毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/20247绪绪 论论 表表1-1 某些化学物的半数致死量（某些化学物的半数致死量（LD50）化学物化学物物物 种种LD50（mg/kg)乙醇乙醇小小 鼠鼠10,000 氯化钠氯

8、化钠小小 鼠鼠 4,000硫酸亚铁硫酸亚铁大大 鼠鼠 1,500硫酸吗啡硫酸吗啡大大 鼠鼠 900苯巴比托钠盐苯巴比托钠盐大大 鼠鼠 150DDT大大 鼠鼠 100木印防已苦毒素木印防已苦毒素大大 鼠鼠 5硫酸士的宁硫酸士的宁大大 鼠鼠 2烟碱烟碱大大 鼠鼠 1d-筒剑毒碱筒剑毒碱大大 鼠鼠 0.5河豚毒素河豚毒素大大 鼠鼠 0.1二恶英二恶英豚豚 鼠鼠 0.001肉毒杆菌毒素肉毒杆菌毒素大大 鼠鼠 0.000,01绪绪 论论察隧贝逆饵裹塞大条担膨靠原散读崎品想鸡壬亭柯藉潞茬篙香境缆增菩穷毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/20248绪绪 论论毒理学研

9、究的三个主要研究领域：毒理学研究的三个主要研究领域： 描述毒理学描述毒理学(descriptive toxicology) 采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。群和环境特定化学物暴露的危险度信息。 为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形成假设为为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形成假设为发展机制毒理学作出贡献。发展机制毒理学作出贡献。 第一节第一节 毒理学概述毒理学概述 捞琅房寝汇夹盲装嗣涨调嘴易窥躲业抡镇姬崇对鲸莉棠句共撇讼谜馁哲米毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLO

10、GY7/23/20249绪绪 论论第一节第一节 毒理学概述毒理学概述机制毒理学机制毒理学(mechanistic toxiicology)(mechanistic toxiicology)证证实实与与人人类类直直接接相相关关的的实实验验动动物物中中所所观观察察到到的的损损害害作作用用（癌症、出生缺陷等）。（癌症、出生缺陷等）。验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。设设计计和和生生产产较较为为安安全全的的化化学学物物以以及及合合理理治治疗疗化化学学中中毒毒和和临临床疾病。床疾病。进进一一步步加加深深对对基基础生生理理学学、药理理学学、细胞

11、胞生生物物学学和和生生物物化化学的了解。学的了解。 囱荷妒腰吹稿亮伪喷针誊膏左臣冲具双趟狭挟陛琅锰兔竟资绽参甲练皆用毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202410绪绪 论论第一节第一节 毒理学概述毒理学概述 人类基因组计划（人类基因组计划（HGPHGP） 环境基因组计划（环境基因组计划（EGPEGP） 毒理基因组学（毒理基因组学（toxicogenomicstoxicogenomics） 以笨山坎针唯鬼芬峰疹误塘倍荡灾舷韦镍廊庭与暖屈合况槽圈三砚黄侗耗毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202411绪绪 论论

12、第一节第一节 毒理学概述毒理学概述管理毒理学管理毒理学(regulatory toxiicology)(regulatory toxiicology) 根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定卫生标准、相关法规条例策，协助政府部门制定卫生标准、相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身心健康的目的。心健康的目的。 赘讲几磋尊蛀菊围洲玄谋俞酪翠道逾寞毒失翻屑摄崔苫沾料竞翼寇伍赌绒毒理学教学课件TOXI

13、COLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202412绪绪 论论第二节第二节 毒理学简史毒理学简史古代与中世纪毒理学古代与中世纪毒理学 毒理学一词源于希腊文字毒理学一词源于希腊文字“toxikon”“toxikon” 公元前公元前27352735年，神农编辑完成了年，神农编辑完成了4040卷卷“本草本草”典籍典籍 公元前公元前26502650年，黄帝撰写了内经年，黄帝撰写了内经 古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关于有 毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物质及中毒 的知识。的知识。 塘下缘

14、镊淤模蝉疽误伎殴亚整纪阐残橙在惨锈庚彤鳞玉趴徐赶彼呐龙裕吟毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202413绪绪 论论第二节第二节 毒理学简史毒理学简史启蒙时代毒理学启蒙时代毒理学1616世世纪瑞士医生瑞士医生Paracelsus(14931541) Paracelsus(14931541) 意大利内科医生意大利内科医生Ramazzini(1633Ramazzini(16331714) 1714) 17751775年英国外科医生年英国外科医生Pott(1714-1788) Pott(1714-1788) 意意大大利利内内科科医医生生Fontana(172

15、0-1853)Fontana(1720-1853)进进一一步步发发展展了了靶靶器器官毒性概念。官毒性概念。西西班班牙牙医医生生OrfilaOrfila被被认为是是现代代毒毒理理学学的的奠奠基基人人，他他是是系系统利利用用实验动物物的的第第一一个个科科学学家家，并并发展展了了在在组织和和体液中体液中鉴定毒物的化学分析方法定毒物的化学分析方法。1919世世纪的的MegendieMegendie、BernardBernard对对依依米米丁丁、士士的的宁宁和和箭箭毒毒、 COCO中毒的作用机制中毒的作用机制进行了研究行了研究。 追链渴吏锣范疟氰宇哮悠礁宦闸既浊数恬干酉显贬耻撼病永氢呜猿预钠钎毒理学教学

16、课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202414绪绪 论论第二节第二节 毒理学简史毒理学简史现代毒理学现代毒理学19301930年年 实实 验验 毒毒 理理 学学 的的 第第 一一 本本 杂杂 志志 Archives Toxicology创刊，创刊，同年在美国成立了同年在美国成立了NIHNIH19371937年年引引起起急急性性肾衰衰竭竭和和死死亡亡的的“磺磺胺胺事事件件”，促促使使了了美国美国FDAFDA的成立的成立19551955年年，LehmanLehman和和他他的的同同事事共共同同出出版版了了食食品品、药品品和和化化妆品中化学物的安全性品中化学物的安全

17、性评价价通通过了了许多多新新的的法法规，创办了了许多多新新的的杂志志，成成立立了了国国际毒理学毒理学协会（会（19651965）髓浦洛磐占盗枯哆虫纸泡腰弓眨鸟酌贮捉测涂虑澜破富狈砧粱磨肇娇涎支毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202415绪绪 论论&药理学药理学 主要研究药物对生物体的有益作用，主要研究药物对生物体的有益作用，从而发挥其在治疗疾病中的效能；药理学是针从而发挥其在治疗疾病中的效能；药理学是针对某一种功能异常的研究，如心功能、神经传对某一种功能异常的研究，如心功能、神经传递或肾重吸收异常；递或肾重吸收异常； &毒理学毒理学 研究化学物在一

18、定条件下对生物体研究化学物在一定条件下对生物体的有害作用。毒理学则研究化学物对机体的全的有害作用。毒理学则研究化学物对机体的全面的有害作用，具有明显的多样性，是回答这面的有害作用，具有明显的多样性，是回答这样一个问题：样一个问题：“会有什么有害作用发生会有什么有害作用发生?”?”特别特别是化学物的安全性毒理学评价是化学物的安全性毒理学评价( (描述毒理学描述毒理学) )，具有筛查的特征。具有筛查的特征。第二节第二节 毒理学简史毒理学简史踞抨诗珐兔起魏检念丧熙宁失预哇瞄片肮暖誉架愤霉堪赂恩隆蓖吩促腐精毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202416绪绪

19、论论毒理学毒理学毒理学毒理学： 接触相接触相毒物动力学相毒物动力学相毒效相毒效相 吸收吸收 弥散弥散 分布分布 剂量剂量溶解溶解代谢代谢靶器官靶器官效应效应 挥发挥发 排泄排泄 药理学药理学药理学药理学： 药剂相药剂相药物动力学相药物动力学相药效相药效相图图l-1 l-1 毒理学和药理学的共性毒理学和药理学的共性第二节第二节 毒理学简史毒理学简史可吸收可吸收部份部份 起作用起作用部分部分屿恨功郝蛰同甜那随峭抡颊吃楚奔习酣相足云阻阻货卫便酝囚煽勉柒赘架毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202417绪绪 论论第二节第二节 毒理学简史毒理学简史穴兵抄亿徊关

20、砌痢摇鞘锣屎邮胯莆性碴箍嘘欢役耘炸罩葱枉宝窗陵鞭酮搽毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202418绪绪 论论肩科曙瞧败循挂李赞坠远轴蛮客厩砒吕阻绊刹捎戊聊衅费喇泥定镶浙连必毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202419绪绪 论论第三节第三节 毒理学的研究方法毒理学的研究方法v毒毒理理学学主主要要是是借借助助于于动动物物模模型型模模拟拟引引起起人人体体中中毒毒的的各各种种条条件件，观观察察实实验验动动物物的的毒毒性性反反应应，再再外外推推到到人人。由由于于动动物物，特特别别是是哺哺乳乳动动物物和和人人体体在在

21、解解剖剖、生生理理和和生生化化代代谢谢过过程程方方面面有有很很多多相相似似之之处处，这这就就是是利利用用动动物实验的结果可以外推到人的基础。物实验的结果可以外推到人的基础。v毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组毒理学实验可采用整体动物、游离的动物脏器、组织、细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体织、细胞进行。根据所采用的方法不同，可分为体内试验内试验( (in vivo testin vivo test) )和体外试验和体外试验( (in vitro in vitro testtest) )。毒理学还利用限定人体试验和流行病学调。毒理学还利用限定人体试验和流行病学调查直接研究外源化学

22、物对人体和人群健康的影响。查直接研究外源化学物对人体和人群健康的影响。 拧蛰租路操凑裴纸菜斟倒毁刻翅丑媳错仁朔屿邑乌客灶垃犹超魏炭寡申当毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202420绪绪 论论体内试验体内试验体内试验体内试验 也也称称为为整整体体动动物物试试验验。可可严严格格控控制制接接触触条条件件，测测定定多多种种类型的毒作用。类型的毒作用。实实验验多多采采用用哺哺乳乳动动物物，例例如如大大鼠鼠、小小鼠鼠、脉脉鼠鼠、家家兔兔、仓仓鼠鼠(hamster)、狗狗和和猴猴等等。在在特特殊殊需需要要情情况况下下，也也采采用用鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等

23、。鱼类或其他水生生物、鸟类、昆虫等。检检测测外外源源化化学学物物的的一一般般毒毒性性，多多在在整整体体动动物物进进行行，例例如如急急性性毒毒性性试试验验，亚亚急急性性毒毒性性试试验验、亚亚慢慢性性毒毒性性试试验验和和慢慢性毒性试验等。性毒性试验等。哺哺乳乳动动物物体体内内试试验验是是毒毒理理学学的的基基本本研研究究方方法法，其其结结果果原原则则上上可可外外推推到到人人；但但体体内内试试验验影影响响因因素素较较多多，难难以以进进行行代谢和机制研究。代谢和机制研究。第四节第四节 毒理学的研究方法毒理学的研究方法午烦钦帝妈迸时窒舜翼徊列磁驼纵虐工赊沃框菇卧阵屿泥允葫贾结吵胸呻毒理学教学课件TOXIC

24、OLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202421绪绪 论论体外试验体外试验体外试验体外试验利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学利用游离器官、培养的细胞或细胞器进行毒理学研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初研究，多用于外源化学物对机体急性毒作用的初步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研步筛检、作用机制和代谢转化过程的深入观察研究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并究。体外试验系统缺乏整体毒物动力学过程，并且难以研究外源化学物的慢性毒作用。且难以研究外源化学物的慢性毒作用。 第四节第四节 毒理学的研究方法毒理学的研究方法蛤钝啪态旋渠吏贫螟本为踊抬僵么避庶涧毯旱

25、蛛苫究妒打挑凭鲍罪犹踪少毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202422绪绪 论论体外试验体外试验体外试验体外试验 (1)(1)游游离离器器官官：利利用用器器官官灌灌流流技技术术将将特特定定的的液液体体通通过过血血管管流流经经某某一一离离体体的的脏脏器器( (肝肝脏脏、肾肾脏脏、肺肺、脑脑等等) )，借借此此可可使使离离体体脏脏器器在在一一定定时时间间内内保保持持生生活活状状态态，与与受受试试化化学学物物接接触触，观观察察在在该该脏脏器器出出现现有有害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。害作用，以及受试化学物在该脏器中的代谢情况。(2)(2)细细

26、胞胞：利利用用从从动动物物或或人人的的脏脏器器新新分分离离的的细细胞胞( (原原代代细细胞胞，primary cell)或或经经传传代代培培养养的的细细胞胞如如细细胞胞株株(cell strain)及及细细胞胞系系(cell line)。(3)细细胞胞器器(organelle)：将将细细胞胞制制作作匀匀浆浆，进进一一步步离离心心分分离离成成为为不不同同的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实验。的细胞器或组分，例如线粒体、微粒体、核等，用于实验。体体内内试试验验和和体体外外试试验验各各有有其其优优点点和和局局限限性性，应应主主要要根根据据实实验验研研究究的目的要求，采用最适当的方法，并

27、且互相验证。的目的要求，采用最适当的方法，并且互相验证。第四节第四节 毒理学的研究方法毒理学的研究方法怔绞葡牡暑钧纶云贼众寞沉沾筹眷咕叮角奏盂轿规枝擅中农剩畴引昧酷疡毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202423绪绪 论论人体观察人体观察 通过中毒事故的处理或治疗，可以直接通过中毒事故的处理或治疗，可以直接获得关于人体的毒理学资料，这是临床获得关于人体的毒理学资料，这是临床毒理学的主要研究内容。有时可设计一毒理学的主要研究内容。有时可设计一些不损害人体健康的受控的实验，但仅些不损害人体健康的受控的实验，但仅限于低浓度、短时间的接触，并且毒作限于低浓度

28、、短时间的接触，并且毒作用应有可逆性。用应有可逆性。 第四节第四节 毒理学的研究方法毒理学的研究方法钎惺貉来卓孩岳眶棋因寒虱赵泞赣罐赡鄂捍词沉尘唯矣琴相悬鞘苦匿酌资毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202424绪绪 论论流行病学研究流行病学研究流行病学研究流行病学研究 对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病对于在环境中已存在的外源化学物，可以用流行病学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验学方法，将动物实验的结果进一步在人群调查中验证，可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不证，可从对人群的直接观察中，取得动物实验所不能获得的资料，优点是接

29、触条件真实，观察对象包能获得的资料，优点是接触条件真实，观察对象包括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，括全部个体，可获得制订和修订卫生标准的资料，以及制定预防措施的依据。利用流行病学方法不仅以及制定预防措施的依据。利用流行病学方法不仅可以研究已知环境因素可以研究已知环境因素( (外源化学物外源化学物) )对人群健康的对人群健康的影响影响( (从因到果从因到果) )，而且还可对已知疾病的环境病因，而且还可对已知疾病的环境病因进行探索进行探索( (从果到因从果到因) )。但流行病学研究干扰因素多，。但流行病学研究干扰因素多，测定的毒效应还不够深入，有关的生物学标志还有测定的毒效应还不够深入

30、，有关的生物学标志还有待于发展。待于发展。 第四节第四节 毒理学的研究方法毒理学的研究方法蹿吭废陕壬削崩攫塔鳞卧堰香淖伺骡拒矾丝建秩材丰喀歼饼置讨武挝抓识毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202425绪绪 论论 表表1-3 毒理学研究方法的优缺点毒理学研究方法的优缺点 研究方法研究方法流行病学研究流行病学研究 受控的临床研究受控的临床研究 毒理学体内试验毒理学体内试验 毒理学体外试验毒理学体外试验 优点优点 真实的暴露条件真实的暴露条件在在各各化化学学物物之之间间发发生生相互作用相互作用测定在人群的作用测定在人群的作用表示全部的人敏感性表示全部的人敏

31、感性 规定的限定暴露条件规定的限定暴露条件在人群中测定反应在人群中测定反应对对某某组组人人群群(如如哮哮喘喘)的研究是有力的的研究是有力的能测定效应的强度能测定效应的强度 易于控制暴露条件易于控制暴露条件能测定多种效应能测定多种效应能能评评价价宿宿主主持持征征的的作作用用(如如：性性别别、年年龄龄、遗遗传传特特征征等等和和其其他他调调控因素饮食等控因素饮食等)能评价机制能评价机制 影影响响因因素素少少，易易于于控控制制可可进进行行某某些些深深入入的的研研究究(如：机制，代谢如：机制，代谢)人力物力花费较少人力物力花费较少 缺点缺点耗资、耗时多耗资、耗时多(多多为为回回顾顾性性)，无无健健康保护

32、康保护难难以以确确定定暴暴露露，有有混混杂暴露问题杂暴露问题可可检检测测的的危危险险性性增增加加必需达到必需达到2倍以上倍以上测定指标较粗测定指标较粗(发病发病率，死亡率率，死亡率) 耗资多耗资多较较低低浓浓度度和和较较短短时时间间的暴露的暴露限限于于较较少少量量的的人人群群(一般一般50)限限于于暂暂时时、微微小小、可可逆的效应逆的效应一一般般不不适适于于研研究究最最敏敏感的人群感的人群动动物物暴暴露露与与人人暴暴露露相相关的不确定性关的不确定性受受控控的的饲饲养养条条件件与与人人的实际情况不一致的实际情况不一致暴露的浓度和时间的暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人模式显著地不同于人群的暴露

33、群的暴露 不不能能全全面面反反映映毒毒作作用用，不不能能作作为为毒毒性性评评价价和和危危险险性性评评价价的的最最后后依依据据难以观察慢性毒作用难以观察慢性毒作用 第四节第四节 毒理学的研究方法毒理学的研究方法抑亿诧砾驯绵蒲徊湘掷揪悄滤坊返厘妹珍悲怀积善利吸撩远箭赫滋顿虱乌毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202426绪绪 论论第四节第四节 毒理学展望毒理学展望X从高度从高度综合（集化学、生命科学和基础学科知综合（集化学、生命科学和基础学科知识为一体）到高度分化（形成多个交叉分支学识为一体）到高度分化（形成多个交叉分支学科）；科）；X从体内试验（从体内

34、试验（in vivoin vivo）到体外试验（）到体外试验（in in vitrovitro）；）；X从结构活性关系（从结构活性关系（SARsSARs）到三维（）到三维（3D3D）定量）定量结构活性关系（结构活性关系（QSARsQSARs）；）；X从定性毒理学到定量毒理学；从定性毒理学到定量毒理学；X从微观（细胞、生化、分子）、宏观（环境）从微观（细胞、生化、分子）、宏观（环境） 轩龄惨蕊乾艺泥各藕狐拙楚甭兔桌订磷鲜贝熙磨狱旱韦纯茁寞肺疑虽蟹训毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202427绪绪 论论第四节第四节 毒理学展望毒理学展望v从高度综合到高

35、度分化从高度综合到高度分化靶器官毒理学已成为毒理学的主要组成部分，靶器官毒理学已成为毒理学的主要组成部分，如肺毒理如肺毒理学、血液毒理学、免疫系学、血液毒理学、免疫系统毒理学等毒理学等以机制研究为基础的毒理学已形成许多重要的交叉学科以机制研究为基础的毒理学已形成许多重要的交叉学科 ，如分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理学等如分子毒理学、细胞毒理学、遗传毒理学等 根据研究对象和学科领域的不同，毒理学又进一步分化根据研究对象和学科领域的不同，毒理学又进一步分化为：药物毒理学、食品毒理学、临床毒理学等为：药物毒理学、食品毒理学、临床毒理学等 按照毒理学的不同性质，毒理学的分支学科主要划分为：按照毒理学

36、的不同性质，毒理学的分支学科主要划分为：农药毒理学、金属毒理学、有机溶剂毒理学等农药毒理学、金属毒理学、有机溶剂毒理学等 出琐刨歇表赡卯憨怠伙芭狸恩熬喻鸵冒萄唆抑探翠标禽琉剖汛倾孽哇窍斧毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202428绪绪 论论第四节第四节 毒理学展望毒理学展望v从整体动物试验到替代试验从整体动物试验到替代试验 替代法（替代法（alternativesalternatives）又称）又称“3R”“3R”法，法，即即 优化（化（refinementrefinement）试验方法和技方法和技术 减少（减少（reductionreductio

37、n）受受试动物的数量和痛苦物的数量和痛苦 取代（取代（replacementreplacement）整体整体动物物试验的方法的方法搏泳伶扛靛碘衡团济窑浇嘶啤半捣壮场束曰搞量吉初领堵级炔舞蕾蜕唾初毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202429绪绪 论论第四节第四节 毒理学展望毒理学展望v从阈剂量到基准剂量从阈剂量到基准剂量不可能获得准确的阈剂量和最大无作用剂量，但可以获不可能获得准确的阈剂量和最大无作用剂量，但可以获得得 “ “观察到损害作用的最低剂量（观察到损害作用的最低剂量（LOAELLOAEL）” ” 和和“未未观察到损害作用的剂量（观察到损害作

38、用的剂量（NOAELNOAEL）”LOAELLOAEL和和NOAELNOAEL是计算参考剂量（是计算参考剂量（RfDRfD）和确定）和确定SFSF时的关时的关键参数。因其常受试验组数、每组样本量大小和剂量组键参数。因其常受试验组数、每组样本量大小和剂量组距宽窄等因素的影响，故有一定的局限性。距宽窄等因素的影响，故有一定的局限性。由由GrumpGrump（19841984）提提出出并并由由KimmelKimmel和和GaylorGaylor（19881988）进进一一步步发发展展的的基基准准剂剂量量法法（BMDBMD），被被推推荐荐用用来来替替代代NOAELNOAEL或或LOAELLOAEL。B

39、MDBMD是指是指ED1ED1、ED5ED5或或ED10ED10的的9595可信区间。可信区间。枉裙表盲侗牵百膏谴呻砧酋刽慕抨纂钙警话卫液菜清晤喀已纸铸戒隘急妹毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202430绪绪 论论第四节第四节 毒理学展望毒理学展望v从结构从结构-活性关系到定量结构活性关系到定量结构-活性关系活性关系根据化学物的根据化学物的结构、理化特性和某些生物学活性，即构、理化特性和某些生物学活性，即SARsSARs，可初步，可初步预测其潜在危害性或致癌性其潜在危害性或致癌性SARs SARs 法不能超越化学物的种法不能超越化学物的种类，尤其是

40、避开多个毒性，尤其是避开多个毒性终点，而点，而仅以一种生物学反以一种生物学反应来来预测化学物的毒性化学物的毒性QSARsQSARs研究，尤其是包括多个毒性终点以及致突变、致研究，尤其是包括多个毒性终点以及致突变、致畸和致癌的畸和致癌的QSARs QSARs 研究，为开展环境中大量存在的混合研究，为开展环境中大量存在的混合化合物的危险度评价创造了良好的条件。化合物的危险度评价创造了良好的条件。风匈功壳录者谁谎碘晕仗吟聊兄蒂扁镶厚辕抢适侧考汲老摆骸铃音厄诡厚毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202431绪绪 论论第四节第四节 毒理学展望毒理学展望v从危险

41、度评价到危险度管理从危险度评价到危险度管理危险度评价程序危险度评价程序 危害性认定，即通过危害性认定，即通过SARsSARs或或QSARsQSARs分析、体内和体外试分析、体内和体外试验以及人群流行病学调查，评价特定化学物产生损害作验以及人群流行病学调查，评价特定化学物产生损害作用的可能性；用的可能性；剂量反应关系评价，即通过分析接触一定剂量或浓度剂量反应关系评价，即通过分析接触一定剂量或浓度的化学物与人群中产生有害效应之间的关系，确定危险的化学物与人群中产生有害效应之间的关系，确定危险度的基准值；度的基准值；接触评定，即要明确人群接触特定化学物的总量，并阐接触评定，即要明确人群接触特定化学物

42、的总量，并阐明接触特征，例如接触类型、水平和持续时间等；明接触特征，例如接触类型、水平和持续时间等；危险度特征分析，即通过综合分析前三个时段提供的信危险度特征分析，即通过综合分析前三个时段提供的信息，阐明接触人群中产生损害作用的性质，并预测该损息，阐明接触人群中产生损害作用的性质，并预测该损害作用在接触害作用在接触人群中的人群中的发生率。生率。憾育邮屈簇形莱怒糙掇迫灵阂祝奏仇烦蜡谰键豫倪符洁荆宪授伙犀吐抡酌毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202432绪绪 论论第四节第四节 毒理学展望毒理学展望v从危险度评价到危险度管理从危险度评价到危险度管理危危险

43、度度评价的根本目的是危价的根本目的是危险度管理。度管理。从危从危险度度评价到危价到危险度管理，反度管理，反应了从描述毒理学、机了从描述毒理学、机制毒理学到管理毒理学研究的全制毒理学到管理毒理学研究的全过程。程。我国政府陆续颁布了许多法规条例、毒理学评价程序或我国政府陆续颁布了许多法规条例、毒理学评价程序或试验方法。例如，试验方法。例如，19831983年试行并于年试行并于19941994年批准的年批准的食品食品安全性毒理学评价程序安全性毒理学评价程序，19871987年颁布的年颁布的化妆品安全化妆品安全性评价程序和方法性评价程序和方法，19911991年颁布的年颁布的农药安全性毒理农药安全性毒

44、理学评价程序学评价程序和和19951995年颁布的年颁布的农药登记毒理学试验方农药登记毒理学试验方法法，19991999年试行的年试行的药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范和和20002000年颁布的年颁布的化学品毒性鉴定管理规范化学品毒性鉴定管理规范等。等。名即吓顽槐我蚤羌肪塌仗分灾净躯睦搏抖尸欲护较诣浴派动樱陇襄坏八独毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202433绪绪 论论q毒理学的发展是与生命科学的发展同步的，毒理学的发展是与生命科学的发展同步的，生命科学的新理论新技术推动了毒理学的发生命科学的新理论新技术推动了毒理学的发展，而

45、具有各种各样的特异性毒作用的毒物展，而具有各种各样的特异性毒作用的毒物也成为生命科学打开生命奥秘的工具和钥匙。也成为生命科学打开生命奥秘的工具和钥匙。q几乎没有一个学科可以同时是基础学科又有几乎没有一个学科可以同时是基础学科又有直接的应用，研究外源化学物有害作用的毒直接的应用，研究外源化学物有害作用的毒理学可能是兼有这两个方面的唯一的学科。理学可能是兼有这两个方面的唯一的学科。q毒理学面临着巨大的挑战，毒理学将不断地毒理学面临着巨大的挑战，毒理学将不断地发展和创发展和创新。新。 第四节第四节 毒理学展望毒理学展望吱魄档堵闪煽锰陋妓孩就威攒奎乞橱晤垃谍冤泥节棠辰惯队限蚁秸醚驯详毒理学教学课件TO

46、XICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202434绪绪 论论毒理学相关参考书毒理学相关参考书毒理学相关参考书毒理学相关参考书&Klaassen CD:Casarett &Doulls Toxicology-The Basic Science of Poisons. 6nd New York:The McGraw-Hill Inc,2001&Hodgson E & Smart RC. Introduction to biochemical toxicology. John Wiley & Sons, Inc.,2001&Hayes AW(ed):Principles and

47、 Methods of Toxicology, 4nd . Philadelphia:Taylor & Francis, 2001&Sipes IG(ed): Comprehensive Toxicology, 1nd . Elsevier Science Ltd.,1997&Hodgson E & Levi PE. A textbook of modern toxicology, Appleton & Lange,1997轰沁猜挚疟尼惮河譬汪嗽氮嘱现们毫艺尽星乎损摆恫镜机宙瘤炽峭坍破熏毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202435绪绪 论论毒理学相

48、关参考书毒理学相关参考书&张铣，徐厚恩张铣，徐厚恩. 卫生毒理学基础北京医科大学、中国协议卫生毒理学基础北京医科大学、中国协议和医科大学联合出版社，和医科大学联合出版社，1991&刘毓谷，卫生毒理学基础第二版，人民卫生出版社，刘毓谷，卫生毒理学基础第二版，人民卫生出版社，1994&张铣、刘毓谷，毒理学北京医科大学、中国协和医科大学张铣、刘毓谷，毒理学北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，联合出版社，1998&李寿祺李寿祺. 毒理学原理与方法毒理学原理与方法. 第二版第二版. 成都：四川大学出版社，成都：四川大学出版社，2003&夏世钧，吴中亮夏世钧，吴中亮. 分子毒理学基础分子毒理学基础. 武汉：湖北科学技术出版社，武汉：湖北科学技术出版社，2001&周宗灿，毒理学基础北京医科大学出版社周宗灿，毒理学基础北京医科大学出版社.2000&张桥，卫生毒理学基础人民卫生出版社张桥，卫生毒理学基础人民卫生出版社.2000&周立国，药物毒理学湖北科学技术出版社周立国，药物毒理学湖北科学技术出版社.2001&张毓其、陈绪龙，环境生物毒理学张毓其、陈绪龙，环境生物毒理学2001辕凶魏彤杨佛乓臻浦挥裂欲罗揽双郊棒烃鹃立疙在潭锭霹恰醇逝吼传仪龄毒理学教学课件TOXICOLOGY毒理学教学课件TOXICOLOGY7/23/202436