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1、肾性性贫血血诊断治断治疗1目录前言rHuEPO在慢性肾脏病(CKD)患者治疗中的意义肾性贫血定义和检查rHuEPO治疗肾性贫血的靶目标值rHuEPO的临床应用rHuEPO治疗的低反应性（EPO抵抗）rHuEPO的辅助治疗（铁剂的治疗）2 前言肾性贫血是慢性肾脏疾病的重要临床表现，是慢性肾脏病患者合并心血管并发症的独立危险因素，有效治疗肾性贫血是慢性肾脏病一体化治疗的重要组成部分。重组人促红细胞生成素（rHuEPO）是临床上治疗肾性贫血的主要药物，在我国临床应用已经10余年。促红细胞生成素（EPO）是一种糖蛋白激素，分子量约34KD。血浆中存在的EPO根据碳水化合物含量不同，EPO分为两种类型：
2、型和型。两种类型临床应用效果上无明显差别。341.Locatelli F et al. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 121-1322. Li Ya, et al. OR-08. 2010 CSNCKD分期分期非透析非透析CKD患者的患者的贫血血发病率病率约为50%1贫血的血的发生率随生率随肾脏功能的衰退而增加功能的衰退而增加2，CKD 5期患者期患者中中84%的患者的患者发生生贫血血贫血患者比例（贫血患者比例（%）45Locatelli et al. Nephrol Dial Transplant. 2004;19:121-132纳入研究时的纳入研究时的
3、Hb（g/dL）RR=相对风险相对风险Hb每升高每升高1g/dL的的总体总体RR=0.96（P=0.02）Hb每升高每升高1g/dL的的总体总体RR=0.95（P=0.03）住院的相对风险住院的相对风险死亡的相对风险死亡的相对风险RR5Adapted from Silverberg et al. Kidney Int Suppl. 2003;(87):S40-S47.慢性肾脏病贫血组织缺氧交感神经兴奋TNF-肾血管收缩尿毒症 体液潴留血清 EPO 生成 凋亡组织缺氧心输出量充血性心力衰竭67透析治疗中，Hb每降低1g/dL1患者发生左心室肥大（LVH）的风险增高42%患者发生充血性心力衰竭(C
4、HF)的风险增高18%患者死亡的风险增高14% 1. Foley et al. Am J Kidney Dis. 1996;28:53-61.Hb每降低每降低1g/dL的不良事件发生风险增高百分比（的不良事件发生风险增高百分比（P0.03）78卒中发生率（卒中发生率（1/1000患者患者年）年）Abramson et al. Kidney Int. 2003;64:610-615肌酐清除率肌酐清除率60 mL/min60 mL/min贫血定义为男性贫血定义为男性Hb13g/dL，女性，女性Hb 每每2 2周周1 1 g/dLg/dL与心血管事件和与心血管事件和血栓形成事件的发生血栓形成事件的发
5、生风险有关风险有关。基于这一观察结果，在达依泊汀和阿法依泊汀的说明书中出现了一条关于血红蛋白浓度升高关于血红蛋白浓度升高过快的警告过快的警告此后，FDA在对来自正常红细胞压积研究和CHOIR研究的数据进行分析时发现：HbHb升高速度过快升高速度过快与心血管不良事件发生与心血管不良事件发生风险间具有类似的相关风险间具有类似的相关性性。Hb水平升高水平升高如2周内患者红细胞压积升高4%（即：血红蛋白浓度升高约1.3 g/dL），则患者有高血压恶化的风险2122Ofsthun et al. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(Suppl 5):v261 (abstrac
6、t MP204)死亡的相对风险死亡的相对风险*n=41 919*P0.05; *P0.001Hb11g/dL持续时间超过持续时间超过2年年1.00 1.10 1.121.321.52 1.822223因心血管疾病死亡的风险比因心血管疾病死亡的风险比1HbHb水平（水平（g/dLg/dL）n=58 058开始治疗和已规律治疗的开始治疗和已规律治疗的患者患者9.09.49.59.910.010.411.011.411.511.912.012.412.512.913.013.413.513.910.510.91495320.8Regidor et al. J Am Soc Nephrol. 2006
7、;17:1181-1191未校正未校正病例组合校正病例组合校正病例组合病例组合&MICS校正校正23240369121518212427303336390.300.250.200.150.100.050.00发生复合事件的概率发生复合事件的概率时间（月）时间（月）13.5 g/dL为为Hb目标水平目标水平11.3 g/dL为为Hb目标水平目标水平有风险的有风险的3-43-4期期CKD CKD 患者患者第第1组组 715654587520457355270176101725523第第2组组 717660594539499397293182107674423到达主要复合终点的时间到达主要复合终点的
8、时间事件发生例数：事件发生例数：125 vs. 97HR=1.34（1.031.74）Log rank检验检验 P=0.03Singh et al. N Engl J Med. 2006;355:2085-2098复合事件：死亡、心肌梗塞、因充血性心力衰竭而住院（除外肾替代治疗）或卒中2425Yang et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:3164-3170a存活率分析（存活率分析（n=19150）；死亡例数）；死亡例数 = 4536风险比风险比a （95% CI）00.511.52每增高每增高0.50 g/dL每增高每增高0.75 g/dL每增高每增高1.00 g/
9、dL每增高每增高1.5 g/dLHb水平变异水平变异（Hb剩余标准差每增高剩余标准差每增高1 g/dL）2526Ebben et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1205-12100123目标水平目标水平11-12.5 g/dLLAHCH12.5 g/dLHALALCL1g/dl,1g/dl,应酌情增加或减少应酌情增加或减少EPOEPO剂量剂量2525 达到并达到并稳定在目定在目标范范围内是抗内是抗贫血治血治疗的的长期目期目标Hb稳定定27rHuEPO治疗的低反应性（EPO抵抗） 1、定义：皮下注射rHuEPO达到300 IU/Kg/W（20,000 IU/W
10、）或静脉注射rHuEPO达到500 IU/Kg/W（30,000 IU/W）治疗4个月后，Hb 仍不能达到或维持靶目标值，称为EPO抵抗。28rHuEPO治疗的低反应性（EPO抵抗）l2、EPO抵抗最常见的原因是铁缺乏，其它原因包括：炎症性疾病炎症性疾病慢性失血慢性失血甲状旁腺功能亢进甲状旁腺功能亢进纤维性骨炎纤维性骨炎铝中毒铝中毒血红蛋白病血红蛋白病维生素缺乏维生素缺乏多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤恶性肿瘤恶性肿瘤营养不良营养不良溶血溶血透析不充分透析不充分ACEI/ARBACEI/ARB和免疫抑制剂等药物的使用和免疫抑制剂等药物的使用脾功能亢进脾功能亢进29rHuEPO治疗的低反应性（EPO抵抗
11、）lrHuEPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）3、 rHuEPO抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血rHuEPO治疗超过4周并出现了下述情况，则应该怀疑PRCA，但确诊必须存在rHuEPO抗体检查阳性；并有骨髓像检查结果支持。lHbHb以以0.51.0g/dl/W0.51.0g/dl/W的速度快速下降的速度快速下降l l需要输红细胞维持需要输红细胞维持HbHb水平水平l血小板和白细胞计数正常，且网织红细胞绝对计数小于血小板和白细胞计数正常，且网织红细胞绝对计数小于1010，000/L000/L。（1）PRCA的诊断：的诊断：30rHuEPO治疗的低反应性（EPO抵抗）ll因为抗体存在
12、交叉作用且继续接触可能导致过敏反应。所以谨慎起见，在疑诊或确诊的患者中停用任何rHuEPO制剂。患者可能需要输血治疗，免疫抑制治疗可能有效，肾脏移植是有效治疗方法。EPO需要低温保存。与皮下注射比较，静脉注射可能减少发生率。（2）PRCA的处理：的处理：（3）PRCA的预防：的预防：31time (months)Fraction survivingESA剂量越量越高，反高，反应性性越低，死亡越低，死亡率越高率越高2007 FDA exploratory analysis解解读rHuEPO反反应性：与死亡率性：与死亡率正相关正相关3233rHuEPO的辅助治疗（一）补充铁剂接受rHuEPO治疗的
13、患者，无论是非透析还是何种透析状态均应补充铁剂达到并维持铁状态的目标值。血液透析患者比非血液透析患者需要更大的铁补充量，静脉补铁是最佳的补铁途径。蔗糖铁（ferric saccharate）是最安全的静脉补铁制剂，其次是葡萄糖醛酸铁（ferric gluconate）、右旋糖酐铁（ferric dextran）。补充静脉铁剂需要做过敏试验，尤其是右旋糖酐铁。34rHuEPO的辅助治疗1、铁状态评估（1）铁状态检测的频率：rHuEPO诱导治疗阶段以及维持治疗阶段贫血加重时应每月一次稳定治疗期间或未用rHuEPO治疗的血液透析患者，至少每3月一次。35rHuEPO的辅助治疗（2）铁状态评估指标l铁
14、储备评估：血清铁蛋白l用于红细胞生成的铁充足性评估：l推荐采用血清转铁蛋白饱和度（TSAT）l有条件者采用网织红细胞Hb量（CHr）。l低色素红细胞百分数（PHRC）可因长时间的样本运送和储存增高，并不适用于常规采用；l平均红细胞体积（MCV)仅在长时间缺铁的情况下才会低于正常。l铁状态评估应对铁状态评估应对铁储备、红细胞生成的铁充足铁储备、红细胞生成的铁充足性、血红蛋白和性、血红蛋白和rHuEPO治疗剂量治疗剂量综合考虑。综合考虑。36rHuEPO的辅助治疗4、静脉补充铁剂的剂量：若患者TSAT20%和/或血清铁蛋白100 ng/ml，需静脉补铁100125mg/周，连续810周。若血清铁蛋
15、白500ng/ml，补充静脉铁剂前应评估EPO的反应性、Hb和TSAT水平以及患者临床状况。此时不推荐常规使用静脉铁剂。37rHuEPO的辅助治疗（二）左旋卡尼丁：对于血液透析患者，由于左旋卡尼丁可能有益，但不推荐作为常规治疗，应按照临床实际酌情处理。38rHuEPO的辅助治疗（三）不推荐常规补充维生素C和雄性激素。（四）应该尽可能避免输血（尤其是希望肾移植的患者，但供体特异性输血除外），单纯Hb水平不应作为输血的标准。但在以下情况可以考虑输注红细胞治疗（推荐输注去白细胞的红细胞）：l出现心血管、神经系统症状的严重贫血；l合并EPO抵抗的治疗。39输注红细胞治疗慢性贫血4.1 处理慢性贫血时，
16、推荐在条件许可的情况下避免输注红细胞，以减少输血相关风险。4.1.1 适合器官移植的患者，特别推荐在条件许可的情况下避免输注红细胞，以减少受者致敏的风险。40输血治疗治疗需根据患者的特征权衡输血和ESA治疗的优势和风险（长期治疗）输血治疗对适合肾移植的患者有严重的潜在风险：输血治疗增加同种致敏反应的风险，对等待时间和移植效果均有负面影响41减少输血后致敏反应的策略洗涤红细胞vs. 非洗涤红细胞：无差异供体特异和DR同型输血：疗效不肯定白细胞过滤：未减少致敏反应42小结1、根据CKD患者贫血情况，及时开始EPO治疗。2、应根据患者Hb增长速率调整rHuEPO剂量，控制Hb变异性，rHuEPO 每周1次给药，可增加患者依从性。3、EPO治疗同时应排除产生EPO抵抗的可能原因，注意补充铁剂，HD患者优先选择静脉铁剂。4、加强健康宣教，做好医患沟通，提高病人的依从性。43谢谢大家44
