药理学课件：药物效应动力学

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1、1药物效应动力学药物效应动力学PHARMACODYNAMICS2药物效应动力学药物效应动力学pharmacodynamics研研究究药药物物对对机机体体的的作作用用，包包括括药药物物的的药药理理效效应应、作作用用机机制制, ,临临床床应应用用和和不不良良反应等。反应等。 3一、药物作用和药理效应一、药物作用和药理效应 (Drug action & Pharmacological effect)(Drug action & Pharmacological effect)n n药物作用物作用: 药物作用于特定的靶点（受体）药物作用于特定的靶点（受体） 对机体细胞的初始作用对机体细胞的初始作用 n

2、n药理效理效应：药物的初始作用引起的机体反应药物的初始作用引起的机体反应 基本方式：基本方式： 兴奋兴奋 (Excitation)：功能增强：功能增强 抑制抑制 (Inhibition)：功能降低：功能降低4药物作用的特异性和选择性药物作用的特异性和选择性特异性特异性(specificity)：药物与细胞上特异性靶点结合药物与细胞上特异性靶点结合选择性选择性(selectivity): 药物对组织器官的选择性药物对组织器官的选择性药物作用特异性和选择性不一定平行药物作用特异性和选择性不一定平行药物选择性低是产生药物副作用的基础。药物选择性低是产生药物副作用的基础。选择性高，作用范围窄，不良反应

3、少；选择性高，作用范围窄，不良反应少；选择性低，作用广泛，不良反应较多。选择性低，作用广泛，不良反应较多。如：阿托品如：阿托品5病原体与人体组织细胞的结构差异成为药病原体与人体组织细胞的结构差异成为药物的选择性作用靶点的基础物的选择性作用靶点的基础n- -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（-lactam antibiotics ）：抑制细菌胞壁的合成n喹诺酮类喹诺酮类(quinolones)：抑制细菌DNA回旋酶6不同种属之间组织细胞的结构差异也影响药物选择性作用二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶对氨基苯对氨基苯甲酸甲酸PABA二氢蝶酸二氢蝶酸 四氢叶酸四氢叶酸 DNARNA

4、磺胺类磺胺类对氨基水杨酸（对氨基水杨酸（PAS)甲氨蝶呤甲氨蝶呤乙胺嘧啶乙胺嘧啶从食物中摄取（人）从食物中摄取（人）二氢蝶啶二氢蝶啶二氢叶酸二氢叶酸 +抗菌预防疟疾抗结核抗肿瘤7 药物作用的方式物作用的方式 1. 1. 直接作用和直接作用和间接作用接作用 2. 2. 局部作用和吸收作用局部作用和吸收作用 3. 3. 快速效快速效应和慢速效和慢速效应 8 直接效直接效应和和间接效接效应 直接效直接效应是指是指药物物对它所接触的器官、它所接触的器官、细胞胞产生的效生的效应； 间接效接效应是指通是指通过机体反射机制或生理性机体反射机制或生理性调节间接接产生的效生的效应。 9去甲肾上腺素对血压和心率的

5、影响去甲肾上腺素对血压和心率的影响NA NA 激动心脏激动心脏，血管平滑肌，血管平滑肌 受体受体 血压升高血压升高 （直接效应直接效应） 心率减慢心率减慢 （间接效应间接效应） （负反馈机制）（负反馈机制）10效效应速度的快慢与作用机制速度的快慢与作用机制 1 1）效效应产生速度快生速度快作用于细胞膜受体和作用于细胞膜受体和离子通道的药物离子通道的药物 2 2）效效应产生速度慢生速度慢作用于胞质内受体的作用于胞质内受体的药物；通过耗竭过量的神经递质或激素起药物；通过耗竭过量的神经递质或激素起作用的药物。作用的药物。 过敏性休克：肾上腺素过敏性休克：肾上腺素 vs. 糖皮质激素糖皮质激素11二、

6、治疗作用和不良反应二、治疗作用和不良反应(Therapeutic Effects and Adverse Reactions)治疗效果 副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗治疗作用 不良反应 对机体不利、不符用药目的12 治疗作用治疗作用（Therapeutic effect） 1.1.对因治因治疗（etiological treatment） 补充治充治疗(supplementary therapy)或或 替代治替代治疗(replacement therapy) 2. 对症治症治疗（symptomatic treatment） 13不

7、良反应不良反应（Adverse drug reaction, ADR） 不符合用不符合用药目的，并引起患者其他病痛或危害目的，并引起患者其他病痛或危害的反的反应。1. 1. 机制相关不良反机制相关不良反应（mechanism-based mechanism-based ADR, MBADRADR, MBADR）: : 副反副反应、毒性反、毒性反应、后、后遗效效应、停停药反反应；2. 2. 非机制相关不良反非机制相关不良反应（non-mechanism-based non-mechanism-based ADR, NMBADR ADR, NMBADR ）：）：变态反反应、特异、特异质反反应。14

8、1. 副作用副作用 (Side effect)n治治疗剂量即出量即出现的，与治的，与治疗无关的作用无关的作用 n因因药物物选择性差性差产生；生；n为药物固有作用，物固有作用，难避免，可避免，可预料，可用料，可用对抗抗药物消除；物消除；n副作用随用副作用随用药目的不同而改目的不同而改变。阿 托 品 (Atropine)M受体阻断药唾液分泌唾液分泌 抑制瞳孔括约肌抑制瞳孔括约肌 解除迷走神经解除迷走神经对心脏的抑制对心脏的抑制 内脏平滑肌松弛内脏平滑肌松弛 口干扩瞳心率 解痉 162.毒性反应毒性反应(Toxic reaction, Toxicity)n用量过大或过久对机体功能、形态用量过大或过久

9、对机体功能、形态产生损害。产生损害。 药理作用增强和延伸药理作用增强和延伸n产生原因：用量过大，时间过长，产生原因：用量过大，时间过长，可预知，应避免。可预知，应避免。17n急性毒性急性毒性 (Acute toxicity)，LD50 以损害神经，循环和呼吸系统为主以损害神经，循环和呼吸系统为主n慢性毒性慢性毒性 (Chronic toxicity) 常损害肝、肾、骨髓、内分泌常损害肝、肾、骨髓、内分泌n致畸胎致畸胎 (Teratogenesis) n致癌致癌 (Carcinogenesis) n致突变致突变 (Mutagenesis)2.毒性反应毒性反应(Toxic reaction, To

10、xicity)特殊毒性（特殊毒性（“三致三致”）183. 后遗效应后遗效应（After effect）n停停药后残留后残留药物引起的生物效物引起的生物效应n血血药浓度低于度低于阈浓度度时发生生如：苯巴比妥催眠如：苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦 长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持肾上腺皮质功能低下，持续数月续数月194. 停药反应停药反应（Withdrawal reaction）n突然停药后原有疾病加重突然停药后原有疾病加重, ,也称反跳也称反跳 (Rebound reaction) n 注意用药规则，逐渐减量注意用药规则，逐渐减量如：长期服用可乐定停药如：长期服

11、用可乐定停药, , 次日血压急剧次日血压急剧 升高升高205.变态反应变态反应(Allergic reaction)n很小量药物即引起的免疫反应（过敏）很小量药物即引起的免疫反应（过敏）n仅见于少数过敏体质病人，仅见于少数过敏体质病人，与剂量和药与剂量和药物原有效应无关；物原有效应无关；n药理性拮抗药无效药理性拮抗药无效如：青霉素过敏如：青霉素过敏216. 特异质反应特异质反应 （idiosyncrasy）n特异特异质病人病人对某种某种药物反物反应异常增高异常增高n与免疫反与免疫反应无关，无关，药理理遗传异常所致异常所致 ,有有些可些可预知知 如：如：遗传性性 G-6-PD（葡萄糖（葡萄糖6磷

12、酸脱磷酸脱氢酶）缺）缺乏者服用磺胺后可致溶血乏者服用磺胺后可致溶血图中图中 ：代表连续给药维持期间：代表连续给药维持期间不良反应与药物浓度关系示意图不良反应与药物浓度关系示意图副作用毒性反应毒性反应停药停药反应反应 特异质反应特异质反应停药停药最小有效浓度最小有效浓度最小中毒浓度最小中毒浓度 drug concentrationtime后遗效应后遗效应 副作用副作用23药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用药物作用的两重性药物作用的两重性24第 二 节 药物的量效关系物的量效关系 Dose-effect Relationship25量效关系量效关系 (

13、 Dose - effect relationship ) 定义定义：药物的药理效应与其药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈一定关系。剂量或血药浓度呈一定关系。 量效关系是量效关系是药理学的一个核心理学的一个核心概念。概念。量反应（量反应（graded response）效应可用连续性数量值表示的反应效应可用连续性数量值表示的反应100500剂量剂量（浓度）（浓度）直方双曲线直方双曲线效效应应%100500lgCEC50EC50对称的对称的S形形曲线曲线效效应应%如血压，心率等（研究对象为单一个体）如血压，心率等（研究对象为单一个体）质反应质反应 (quantal response) 效应用全或

14、无的方式表现的反应（群体）效应用全或无的方式表现的反应（群体） Percent individuals responding 100500Log(D)EC50LD50累积频数累积频数20406282959892711202220132310028100名受名受试者产生试者产生同一效应同一效应 所需药物所需药物浓度频数浓度频数图图30量效曲线上的基本概念量效曲线上的基本概念n斜率斜率（slope）n阈剂量阈剂量(threshold dose)-最小有效量最小有效量n半数有效量（半数有效量（50% effective dose,ED50) )n个体差异个体差异（individual variabi

15、lity ）n效能效能(efficacy)-最大效应最大效应n效价强度效价强度(potency)100500lgCEC508020效能效能 efficacy最小有效量(minimal effective dose) :剂量达阈值方产生效应效效应应%斜率斜率在一定范围内效应与剂量成正比大：药效剧烈小：药效温和u增加剂量,可达最大效应u达最大效应后,再增加剂 量不能增强效应引起50%阳性反应或50%最大效应的量100500lgC效能效能 efficacy效效应应%l产生最大效应的能力l反映药物的内在活性l引起等效反应的相对浓度或剂量l药物产生同一效应的剂量比较l 反映药物与受体的亲和力 效价强度效

16、价强度(potency)33效价强度（效价强度（potency）, 等效剂量等效剂量不同利尿药效能与效价强度比较不同利尿药效能与效价强度比较34评价药物作用强弱的指标评价药物作用强弱的指标n效能效能n效价效价强度度综合考虑，效能有较大实际意义综合考虑，效能有较大实际意义n n半半半半数数数数有有有有效效效效量量量量(50% effective dose，EDED5050)在量反应是指能引起50%最大反应强度的药物剂量；在质反应是指引起50%实验对象出现有效（或阳性）反应的药物剂量。n n半半半半数数数数致致致致死死死死量量量量(50% lethal dose，LDLD5050)：效应以死亡为指

17、标；n n半数惊厥量半数惊厥量半数惊厥量半数惊厥量(50% convulsive dose , CDCD5050)：效应以惊厥为指标。 半数有效量半数有效量36评价药物安全性指标评价药物安全性指标n n治治疗指数指数(therapeutic index, TI) LD50 /ED50的比值n n药物的安全范物的安全范围(margin of safety) 常用ED95LD5之间在量效曲线图上的距离或LD5/ED95的值表示药物的安全性药物安全性药物安全性: 治疗指数治疗指数 (Therapeutic Index) 100500ED50LD50效应曲线效应曲线毒性曲线毒性曲线100500ED50

18、LD50A药药B药药ED95LD5ED95LD5A药与药与B药治疗指数药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？相等，问哪药更安全？安全范围安全范围安全范围安全范围39衡量药物安全性的其它参数衡量药物安全性的其它参数:n 治治疗窗窗(Therapeutic Window) 产生治疗效应的药物浓度范围。 适应多数人，少数可有毒性或无效。n治治疗指数和安全范指数和安全范围均是衡量均是衡量药物安全物安全性粗略的、相性粗略的、相对的理的理论参数参数.数值越大越安全数值越大越安全4041本节要点本节要点 1. 1. 什么是量效关系（什么是量效关系（dose-effect relationshipdose-e

19、ffect relationship) )？ 2. 2. 如何反映量效关系？如何反映量效关系？ 3. 3. 什么是量效曲什么是量效曲线（dose-effect curvedose-effect curve) )？ 4. 4. 从量效曲从量效曲线上上应掌握的掌握的药理学基本概念。理学基本概念。 5. 5. 量反量反应（graded responsegraded response）和）和质反反应（quantal responsequantal response）的量效曲）的量效曲线有何不同有何不同? ? 6 . 6 .如何如何评价价药物作用物作用强弱，效能和效价的不同？弱，效能和效价的不同？ 7

20、. 7 . 评价价药物安全性的指物安全性的指标有哪些？有哪些？42第第 三三 节节 药物作用机制物作用机制 Mechanisms of Drug Action药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）药物通过下列方式发挥作用（因药物而异） 1.改变理化条件 2.影响细胞物质代谢 3.影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 4.改变酶的活性 （20%药物）5.影响细胞膜离子通道 （6%药物）6.影响核酸代谢 （3%药物）7.影响免疫功能 8.基因 9.作用于受体 （大于50%的药物）44第第 四四 节节 药物与受体物与受体 Interaction of Drug and Receptor 45一、受体

21、概念一、受体概念 Definition of Receptor Any large molecule in a cell to which a drug binds to produce its effect 任何能与药物结合产生药理作用的细胞任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子上的大分子 受体（受体（receptorreceptor）是特异性介导细胞信号转导的功能是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质蛋白质, 一个或数个亚单位一个或数个亚单位(subunit)组成，与配体特组成，与配体特异性结合部位称为结合位点或受点异性结合部位称为结合位点或受点(receptor site)。配体配体

22、 (ligand):(ligand): 能和受体结合并呈现特异性的生物活能和受体结合并呈现特异性的生物活性分子。性分子。 ReceptorLigandGTPG-protein47二、受体的特性二、受体的特性内源性配体内源性配体药物药物Receptor信息放大系统信息放大系统生理、药理学反应生理、药理学反应功能蛋白，细胞膜或细胞内功能蛋白，细胞膜或细胞内可识别微量化学物质可识别微量化学物质介导细胞信号转导介导细胞信号转导n高敏感性高敏感性（Sensitivity）和）和 高高亲和力和力 (Affinity ) ： 1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应 n高特异性高特异性（Specifi

23、city） n饱和性和性 (Saturability)和和竞争性（争性（competitive) : 与受体数量有限有关，可竞争性置换n可逆性可逆性 (Reversible) ：结合后可解离n多多样性性(multiple variation): 同一受体可有多种亚型n可可调节性（性（regulation): 受体数量，分布，反应性可上调或下调mili,m(10-3); micro, (10-6); nano,n (10-9); pico,p(10-12); femto,f (10-15); atto,a (10-18) 49三、三、受体研究的实验、假说与发展受体研究的实验、假说与发展 1. 1

24、878， Langley 阿托品实验：提出细胞内阿托品实验：提出细胞内存在能与药物结合的物质存在能与药物结合的物质 2. 1908, Ehrlich 受体（受体（receptor) 概念概念 3. 受体与药物相互作用假说：受体与药物相互作用假说： 占领学说占领学说 速率学说速率学说 二态模型和三态模型学说二态模型和三态模型学说501. 受体只有与配体结合才能被激活而产生效应,效应的强度和被占领的受体数量成正比,全部受体被占领时出现最大效应 D + RD-R ComplexResponse 受体的占领学说受体的占领学说(occupation theory) 2. 1954年Ariens 在占领学

25、说中引入内在活性内在活性 (intrinsic activity) 的概念：药物与受体结合时药物与受体结合时产生效应的能力称为产生效应的能力称为内在活性内在活性 。 内在活性内在活性的大小用系数值来表示。 完全激动药：完全激动药：=1 完全拮抗药完全拮抗药: : =0 部分激动药部分激动药: : 01 药物与受体结合需要有药物与受体结合需要有亲和力亲和力，而激动受体产生而激动受体产生效应则需要有效应则需要有内在活性内在活性。 3. 1956年Stephenson根据实验提出： 药物不需要占领全部受体，只需占领小部分受体即可产生最大效应。未占领的受体称为储备受体储备受体 (spare recep

26、tor)，当各种原因导致部分受体丧失时，由于储备受体的存在因此不会立即影响最大效应。激动药占领的受体必须达到一定阈值后才开始出现效应。 对占领学说的修饰对占领学说的修饰可求得：可求得：当当 E=1/2Emax, KD = A因此，因此，解离常数解离常数KD是引起是引起50%最大效应时所需最大效应时所需的药物浓度，的药物浓度，此时此时AR=50%RT，即，即50%受体被占领。受体被占领。 当当时时n nK KD D ：解离常数解离常数解离常数解离常数 引起50%最大效应时所需的药物浓度 50%受体被激动药占领时激动药的摩尔浓度单位: 浓度单位 mol/L KD与与亲和力成反比和力成反比; KD越

27、大,亲和力越小n npDpD2 : 2 : 亲亲和力指数和力指数和力指数和力指数 pD2 =-logKD pD2与与亲和力成正比和力成正比亲和力和力 (Affinity)：药物与受体结合的能力 57内在活性内在活性 (Intrinsic activity, )激活受体的能力 效能 1 0 100500-LogCEffect ( % of maximal responses)XYZpD2ypD2xpD2z问：问：X,Y,Z三药哪一个对受体的亲和力最大？三药哪一个对受体的亲和力最大？XYZ问：问：A,B,C三药哪一个内在活性最大？三药哪一个内在活性最大？100500-LogCEffect(% of

28、 maximal responses)ABCpD2ABC60五、作用于受体的药物分类五、作用于受体的药物分类u激激动药（Agonist） = 1u部分激部分激动药 (Partial agonist) 0 1 u拮抗拮抗药 （Antagonist） = 0 竞争性拮抗争性拮抗药 非非竞争性拮抗争性拮抗药61占领学说占领学说亲和力亲和力内在活性内在活性完全激动药完全激动药+ +部分激动药部分激动药+反向激动药反向激动药+ +竞争性拮抗药竞争性拮抗药+-非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药+-作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类62竞争性拮抗药竞争性拮抗药 (Competitive antagonist

29、)与激与激动药竞争同一受体，与受体可逆性争同一受体，与受体可逆性结合合 在竞争性拮抗药存在时，在竞争性拮抗药存在时， 激动药与受体的亲和力降低，内在活性不改变 增加拮抗药剂量后，激动药量效曲线平行右移6364n剂量比 (Dose ratio) 增加后的激动药剂量（D） 原激动药剂量（D）npApA2 2 拮抗指数，反映竞争性拮抗药与受体的亲和力 剂量比为2时（ D/D = 2 ）, 竞争性拮抗药浓度的负对数 n意义: 反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强66非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist, Irreversibl

30、e antagonist)n与受体结合相对不可逆n在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药(competitive antagonists) ELogC激动药激动药非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药+激动药激动药非非竞争性拮抗药竞争性拮抗药+激动药激动药pA2 减活指数减活指数机制机制： 拮抗拮抗药与受体成与受体成强键结合，如共价合，如共价键，解离速率解离速率=0，相当于，相当于灭活了部分受体活了部分受体 pA pA2 2 减活指数减活指数 使激使激动药的最大效的最大效应降低一半降低一半时，非，非竞争拮抗争拮抗药摩摩尔浓度

31、的度的负对数数 6970部分激动药部分激动药 (partial agonist)与受体有与受体有较强亲和力，和力，但内在活性不但内在活性不强（1）71部分激动药存在时，使完全激动药的量效曲线发生：部分激动药存在时，使完全激动药的量效曲线发生：1.1.低剂量低剂量作用协同，用量减小；作用协同，用量减小；2.2.高剂量时，量效曲线右移；相互拮抗；高剂量时，量效曲线右移；相互拮抗；3. E3. Emaxmax不变不变激动药浓度（logC）完全激动药完全激动药+低剂量部分激动药完全激动药+高剂量部分激动药激动药与部分激动药的相互作用激动药与部分激动药的相互作用预先加入激动药对部分激动药量效关系曲线的影

32、响。无激动药存在时，部分激动药量效关系曲线；无激动药存在时，部分激动药量效关系曲线； 加入低浓度激动药时，部分激动药量效关系曲线；加入低浓度激动药时，部分激动药量效关系曲线；加入高浓度激动药时，部分激动药量效关系曲线加入高浓度激动药时，部分激动药量效关系曲线加入更高浓度激动药时，部分激动药量效关系曲线。加入更高浓度激动药时，部分激动药量效关系曲线。部分激动药浓度（logC）73本节要点本节要点 1. 1.说明明药物与受体物与受体结合后合后产生生药理作用的机理作用的机理，并能用受体理理，并能用受体理论解解释激激动药和拮抗和拮抗药的作用方式；的作用方式；2.药物和受体相互作用物和受体相互作用动力学

33、，解离常数、力学，解离常数、亲和力和内在活性，激和力和内在活性，激动药、部分激、部分激动药、竞争性阻断争性阻断药和非和非竞争性阻断争性阻断药，拮抗参，拮抗参数数pA2。 74五、受体类型五、受体类型 (Receptor classes)1. 离子通道型受体离子通道型受体Ligand gated ion channels (ionotropic) 2. G 蛋白耦联受体蛋白耦联受体G-protein-coupled receptors 3.细胞内受体细胞内受体Intracellular receptors4.酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体Tyrosine kinase receptors751.

34、配体门控离子通道型受体（离子配体门控离子通道型受体（离子通道型受体，通道型受体，Ligand-Gated Channels） nN-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）受体冬氨酸）受体 n组成：配体成：配体结合部位合部位+离子通道离子通道764-5个亚单位个亚单位（肽链）组成，（肽链）组成，反复反复4次穿过次穿过细胞膜细胞膜受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化 或超极化或超极化772. G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor) n最多，其作用需最多，其作用需G-G-蛋白参与

35、蛋白参与n包括多种神经递质及激素的受体，包括多种神经递质及激素的受体，如肾上腺素、多巴胺、如肾上腺素、多巴胺、5-5-羟色胺、羟色胺、M M乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素的受体列腺素及一些多肽激素的受体78单一肽链，单一肽链，7个个 -螺旋反复穿过细胞膜螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有细胞内部分有GP结合区结合区79G-蛋白蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白鸟苷酸结合调节蛋白)： n细胞膜内侧，由、 亚单位组成 nGs（兴奋性）：激活（兴奋性）：激活AC cAMP n Gi（抑制性）：抑制（抑制性）

36、：抑制AC cAMP 801994, Nobel Prize, Alfred G.Gilman and Martin Rodbell 813. 酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体Tyrosine kinase Receptorsn细胞外段，与配体结合区细胞外段，与配体结合区 n 中间段，穿透细胞膜中间段，穿透细胞膜 n 细胞内段，酪氨酸激酶细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子等因子等 82配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变 酪氨酸残基自我磷酸化酪氨酸残基自我磷酸

37、化酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化激活细胞内其他蛋白激活细胞内其他蛋白 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速 产生生物学效应产生生物学效应834. 细胞内受体细胞内受体 （Intracellular Receptors）n配体 糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、孕激素、雌激素、甲状腺素（T3及T4）和1，25（OH）2-D3 胞质及核内受体胞质及核内受体Intracellular Mechanism: Steroid 85六、第二信使六、第二信使 Second Messengersn细胞外信号如何进入细胞内？ 配体（第一信使）与受体配体（第一信使）与受体结合，合，通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用 86Well-Established Second Messengers 1. cAMP2. cGMP3. Ca2+ 4. IP3，DG878889七、受体的调节七、受体的调节n n受体上受体上调(up-regulation) 和增敏和增敏 长期应用受体拮抗药 受体数量增加或敏感性增加 停药反应n n受体下受体下调(down-regulation) 和脱敏和脱敏 长期用受体激动药后反应性下降90Thanks！