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1、非一般的品牌非专利药方晴霞浙江省人民医院药学部1主要内容u为什么会有仿制药u国内外仿制药的区别u山德士，全球仿制药领先者主要内容u为什么会有仿制药u国内外仿制药的区别u山德士，全球仿制药领先者医疗保险基金存在较大压力l人口老龄化的加剧l医疗技术水平的发展l参保人员医疗需求的释放1993年-2011年医疗保险基金支出中国城镇医保基金预计2019年出现亏空人口老龄化的加剧对我国的社会保障事业产生极大的挑战医保支出增加2010年，我国65岁以上的老年人口占全国人口的比重达到了8.87%，远超国际规定的7%的标准65岁及以上的老年人口2026年预计将高达到3亿老年人消费的医疗卫生资源一般是其他人群的3
2、5倍医保来源减少在职人员趋于减少，缴费者人数相应较少，最终导致基金收入增长缓慢。我国在职职工与退休人员比例从1990年的14.6:1下降到2011年的3.02:1人口老龄化作为一个全球性问题，在我国尤为突出国家领导们怎么看？李克强谈医改：药价要下来、服务要上去、医保要保住。目前公立医院医事服务费价格确实太低，但药价虚高现象仍然存在，因此，要通过改革，逐步理顺这种不合理的价格机制。国家卫计委发展研究中心主任应亚珍：如果向全国推行三明医改方案，2013年全国实际发生的药品费用5268.8亿元，就会缩减到2792.5亿元，挤掉了2476.3亿元的药价水分，大概相当于一个二线城市全年的国民生产总值。国
3、内原研药物专利期过后，价格仍然未降以易瑞沙为例：治疗肺癌的一种靶向药物，英国阿斯利康公司。2015年政策法规出台（降低药占比）药占比 =药品收入 (药品收入 +医疗收入 )*100%国务院办公厅关于城市公立医院综合改革试点的指导意见 (38号文)力争到2017年试点城市公立医院药占比（不含中药饮片）总体降到30%30%左右。卫计生委关于落实完善公立医院药品集中采购工作指导意见的通知(70号文)药品采购预算一般不高于上一年医院业务支出的25%-30%25%-30%合理的医保策略:选择最cost-effective的治疗合理的医保政策与药物经济学催生企业向患者提供与原研药相同疗效/安全性，价格亲民
4、的仿制药。政府控制医疗开支向患者提供与原研药相同疗效/安全性，价格亲民的药品扩大药物可获得性，保证市场上持续稳定供应较廉价且安全有效、质量可控的药品据美国仿制药商协会报道：20002009年，仿制药为美国卫生保健系统节省的费用为8240亿美元，现在每3天可节省1 0亿美元。美国仿制药所占处方比例从2004年的57 上升到2010年的78 。在澳大利亚，越来越多的人在他汀类、钙通道拮抗剂和选择性5羟色胺再摄取抑制剂方面开始接受并使用仿制药。仿制药对降低医药成本有巨大作用张程亮，国外对原研药和仿制药的临床治疗等同性评价研究进展.药品评价 .2010年第7卷第20期:23-27专利到期前一年的产品销
5、售额专利到期前一年的产品销售额( (十亿美元十亿美元) )*2230亿美元1820亿美元11未来越来越多的原研药专利到期，全球迎来仿制药的巅峰时刻来源：评价制药，麦肯锡，内部来源，2013年3月2015年全球药品消费量将达1.1万亿美元，其中仿制药至少占6070%的市场份额昔日医药市场中的配角，如今成为了医药行业的宠儿主要内容u为什么会有仿制药u国内外仿制药的区别u山德士，全球仿制药领先者l中国的仿制药市场份额高达97%左右。l与国外仿制药品相比，处于低水平的重复仿制，普药为主占60%l对于一些难度较大的生物制剂无法仿制或仿制效果差。中国是仿制药大国，却不是仿制药强国国内仿制药质量堪忧我国整体
6、经济实力有限，国内药品质量标准与国际标准在短期内不易接轨我国整体经济实力有限，国内药品质量标准与国际标准在短期内不易接轨既使是符合上市标准要求的仿制药品，如用较严格的标准检查，其质量也既使是符合上市标准要求的仿制药品，如用较严格的标准检查，其质量也确实存在差异确实存在差异1 1只注重含量指标，而对有关物质的研究相对不足，或标准限度相对较宽只注重含量指标，而对有关物质的研究相对不足，或标准限度相对较宽对溶出度的控制只重视最终结果，对其过程曲线关注不够，造成与原研产对溶出度的控制只重视最终结果，对其过程曲线关注不够，造成与原研产品有别品有别生产全过程的生产全过程的GMPGMP管理、标准操作规程的制
7、订与执行尚在推广促进中，仍有管理、标准操作规程的制订与执行尚在推广促进中，仍有凭经验工作的现象，或低限投料等投机行为，造成同厂不同批次间甚至瓶凭经验工作的现象，或低限投料等投机行为，造成同厂不同批次间甚至瓶间出现差异，影响质量的均一性间出现差异，影响质量的均一性多级仿制，每次的相对生物利用度都是多级仿制，每次的相对生物利用度都是90%90%的话，那么仿制的话，那么仿制5 5 次后生物利用次后生物利用度只是原制剂的度只是原制剂的50% 50% ，呈现原创药、初级仿制药品、次级仿制药品疗效递，呈现原创药、初级仿制药品、次级仿制药品疗效递减的趋势减的趋势1.梅丹，李大魁，张继春，等。医院用药品质量再
8、评价。中国药学杂志，2003，38（2），145-7。仿制品开包装前后的稳定性存在明显差距原研厂家为薄膜衣片，而仿制品均为胶囊剂，因雷尼替丁具极易潮解的特性故不宜制成胶囊剂对7个厂家14批雷尼替丁口服制剂比较研究发现1抗氧剂用量差异明显作为附加剂之一的抗氧剂会造成肝肾损伤对市售3个厂家共9批次18种复方氨基酸注射液进行质量比较发现21.傅强，徐小薇，梅丹，等。不同厂家雷尼替丁口服制剂的生物等效性比较研究。中国药学杂志。1996，31（05）288。2.梅丹,李大魁，赵彬，等。市售三厂家18种复方氨基酸注射液的质量评价。中国临床营养杂志。2004;12(4):244-8。3.1.梅丹，李大魁，张
9、继春，等。医院用药品质量再评价。中国药学杂志，2003,38（2），145-7。稳定性不合格附加剂不合格临床反映产品疗效不一仅半数产品达到药典要求考察北京地区市售的14家不同厂牌30批二甲双胍的含量3仿制品直径2、10和25m的不溶性微粒数分别是原研药的10-500倍、2-110倍和3-62.5倍对不同头孢噻肟钠粉针剂不溶性微粒检测发现3含量与组分不合格不溶性微粒不合格国内仿制药质量参差不齐uCmax 中国标准低于国际通行的标准。u Cmax 过低可能影响疗效，过高则可能超出安全范围u不同仿制药之间Cmax的区别可高达1倍以上*化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则 2005国
10、内国际药代动力学参数规定的比较80%-125%AUC0-t80%-125%Cmax80%-125%AUC0-t70%-143%Cmax美国、欧盟、日本等国际标准中国标准与原研药的有效成分相同按照与原研药相同GMP标准生产满足各批次中对于一致性、剂量、纯度和质量的要求生物等效适应证相同剂量、剂型、给药途径必须与原研药一致FDA：仿制药必须符合以下条件才能被批准上市1212. FDA official website ：What Are Generic Drugs? http:/www.fda.gov/Drugs/ResourcesForYou/Consumers/BuyingUsingMedic
11、ineSafely/UnderstandingGenericDrugs/ucm144456.htm国外品牌仿制药与国内仿制药对比-更严格的质控标准国外对于原研药和仿制药的临床评价研究Kesselheim AS,et.al.JAMA. 2008 Dec 3;300(21):2514-26张程亮，国外对原研药和仿制药的临床治疗等同性评价研究进展.药品评价 .2010年第7卷第20期:23-27哈佛大学医学院Brigham妇女医院药物流行病学和经济学研究中心Kesselheim AS 及其同事的系统性回顾研究：总结了1984年1月2008年8月在心血管病药物原研药和仿制药的8556篇文献，从中遴选了
12、符合标准的47篇共计9类心血管病药物临床研究结果，其中81%为随机对照试验。所有研究采用了经FDA批准的仿制药和原研药进行比较。结果显示，无论是宽治疗窗还是窄治疗窗的心血管病药物，均没有充分的证据表明原研药的疗效优于仿制药主要内容u为什么会有仿制药u国内外仿制药的区别u山德士，全球仿制药领先者1886年山德士的前身Kern&Sandoz化学公司成立2003年诺华所有非专利药部门使用统一的全球品牌山德士2006年山德士成为第一家在欧洲和美国推出生物仿制药产品的公司2007年山德士进入中国市场1951年山德士研发出全球首个青霉素口服片剂1996年山德士和汽巴嘉基合并为诺华2005年山德士并购了德国
13、的赫素(Hexal)和美国的EonLabs2009年山德士完成收购依比威药业的特制非专利注射剂业务2010年山德士收购了美国的OrielTherapeutics2012年山德士收购Fougera，成为皮肤科非专利药领域的领导者2002年诺华收购斯洛文尼亚莱柯公司1987年山德士首先合成了生长抑素类似物奥曲肽，善宁山德士，百年历史 产品远销160多个国家全球员工超过26,000人超过1100种化合物的产品组合和超过24000的库存量单位丰富的产品线，超过800个项目生物仿制药先锋，全球领导者差异化非专利药的领导者全球十大非专利药公司2014年销售额1百万美元2,3952,25410,8101,7
14、392,4966,4596,7479,5622,365山德士，全球品牌仿制药领导者1公司的报表包括所有被收购公司的报表；数据仅仅反映非专利药和 OTC业务的销售额，包括API但不包括专利药（如，克帕松）和自营业务（如，女性健康 )数据来源：公司年度报告和季度报告注意:所有商标、标识和图片归相关所有者所有诺华集团全球三大业务部门：专利药：制药非专利药：山德士眼部保健：爱尔康山德士以患者为本，拥有严格的全球质量承诺执行诺华集团全球统一的质量标准患者是我们做所有事围绕的中心,是我们质量承诺的核心。质量对可持续的业绩和增长来说至关重要。我们与当地的监管机构保持着密切联系，确保我们的质量一直符合相关标准
15、,例如动态药品生产管理规范。我们不断合作和投资建立一个全球范围内的、诺华集团质量标准。我们致力于持续提高标准、完善流程，以满足并超出利益相关者的期望。山乐汀：享有中国专利11. 专利证书（专利号）：ZL2.0l无定型活性物质，溶解度更快更好，生物利用度更好无定型活性物质，溶解度更快更好，生物利用度更好l无水充氮包装，药物更稳定无水充氮包装，药物更稳定药物晶型的分类u稳定型：临床上一般首先考虑将室温条件下最稳定的固体形态开发为临床使用的剂型。但是,有时稳定晶型可能会存在某些缺陷,如溶解度太差、生物利用度低等。u亚稳定型：稳定型以外的晶型。在适当的条件下稳定型和亚稳定型之间可以互相转换。临床上无味
16、氯霉素的稳定晶型A就因为溶解度太差而无效,最终只能将其亚稳晶型B开发为药用晶型。u无定形：相同化学结构的药物既能形成不同晶型的结晶，也能够成为无结晶性的状态，简称无定形。是一种特殊的物质晶型状态，又称“非晶态”。无定形与稳定型、亚稳定型在一定条件下页同样可以转换无定形晶态的在药品制剂中的应用l固体药物溶解性差，机体对药物的吸收差，血药浓度不能达到有效血药浓度，无法实现预期药效的药物。l无定形在大多数场合都较晶型有更高的溶解度和溶出速率：例如：美国药典规定头孢呋辛酯的原料即为无定形l影响无定形药物临床使用价值的主要因素是他们的加工稳定性和贮存稳定性问题临床上常见的具有良好吸收性质的无定形固体药物
17、山乐汀：欧洲进口，与原研药物等效通过欧洲通过欧洲GMP，美国，美国FDA认证，与原研药物等效认证，与原研药物等效Yan-Mei Liu, MD1,et al,Clinical Therapeutics/Volume 32, Number 7, 2010:1396-1407山乐汀：降低治疗费用，为患者与公共卫生节省医疗开支根据立普妥20mg上海每片10.56，山乐汀20mg上海价格每片6.85元 ，每天为患者节约3.71，每月节约112.85，每年为患者节约将近1354.2！至少为医保统筹门诊可支付金额节约35%！山乐汀全球数据l在99个国家获批上市l共7种规格从5mg-80mgl2011/11-2015/2的近三年内，全球销售近25亿片*，679万病人年l总体安全性良好* 折合成20mg 2015 Sandoz global pharmacovigilance & clinic safety summary bridging report-P3, 6, 10，11
