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1、抗血栓药的合理应用抗血栓药的合理应用 国家卫生部国家卫生部全国合理用药监系統全国合理用药监系統孙忠实孙忠实2009,6,10,厦门厦门凝血三联征凝血三联征(凝血三因素凝血三因素) 血管壁损伤血管壁损伤:主要形成主要形成是内皮功能异常是内皮功能异常,诸如高诸如高脂血症脂血症,高血压应激高血压应激,人工血管人工血管,胶原病胶原病,血栓性血血栓性血小板减少性紫斑病小板减少性紫斑病,糖尿病等可致内皮功能损伤糖尿病等可致内皮功能损伤,抗栓作用减弱抗栓作用减弱;血液高凝状态血液高凝状态:,如血小板功能亢进如血小板功能亢进,凝血因子激活凝血因子激活,第第因子缺乏因子缺乏,t-PA缺损缺损,PAI增加增加,纤
2、溶异常纤溶异常,纤维纤维蛋白形成蛋白形成;败血症败血症,口服避孕药口服避孕药,癌症癌症,吸烟等可使血吸烟等可使血液成分改变液成分改变;静脉淤血静脉淤血:动脉狭窄动脉狭窄,静脉血淤静脉血淤(妊娠、手术、外伤妊娠、手术、外伤等等),血液粘度增加以及血液流变学改变血液粘度增加以及血液流变学改变,切应力增切应力增加等加等总之总之,血栓形成常常是多种危险因素综合作血栓形成常常是多种危险因素综合作用的结果。用的结果。抗血小板药物抗血小板药物Antiplatelets 1,血栓素血栓素A2抑制剂抑制剂阿司匹林阿司匹林(ASA)2,磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂双嘧达莫双嘧达莫西洛他唑西洛他唑3,ADP-受
3、体阻滞剂受体阻滞剂氯吡格雷（波立维）氯吡格雷（波立维）噻氯匹定（抵克力得）噻氯匹定（抵克力得）4,血小板纤维蛋白原受体阻滞剂血小板纤维蛋白原受体阻滞剂糖蛋白糖蛋白(GP)IIb/IIIa阻滞剂阻滞剂阿昔单抗、阿昔单抗、Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、Lamifiban等等 Antithrombotics(Thrombolytics,AnticoagulantsandAntiplatelet drugs) AlprostadiAlprostadil l抗血小板药作用机制抗血小板药作用机制1,19991,1999年发表的第年发表的第1 1个系统评价表明个系统评价
4、表明, ,抗血小板药可显著减少抗血小板药可显著减少血管事件血管事件( (非致死心梗非致死卒中及血管性死亡非致死心梗非致死卒中及血管性死亡),),经经2424个个RCTsRCTs、6,0366,036例间歇性跛行分析例间歇性跛行分析, ,发生血管性事件为发生血管性事件为202/3,100 (6.5%):238/2,936 (8.1%)202/3,100 (6.5%):238/2,936 (8.1%)与安慰剂相比与安慰剂相比OROR为为0.78,(95%CI0.630.96); 0.78,(95%CI0.630.96); 2,19992,1999年发表的第年发表的第2 2个系统评价表明个系统评价表
5、明, ,抗血小板药仍可显著减抗血小板药仍可显著减少血管事件少血管事件, ,经经5 5个个RCTsRCTs、6,9286,928例用噻氯吡啶例用噻氯吡啶, ,氯吡格雷或氯吡格雷或阿司匹林阿司匹林+ +双嘧达莫治疗双嘧达莫治疗, ,结果结果, ,发生血管性事件为发生血管性事件为292/3,467 (8.4%):227/3461(6.6%),292/3,467 (8.4%):227/3461(6.6%),与阿司匹林相比与阿司匹林相比OROR为为0.76,(95%CI0.640.91); 0.76,(95%CI0.640.91); 3,20043,2004年发表的第年发表的第3 3个系统评价表明个系统
6、评价表明, ,抗血小板药仍可显著减抗血小板药仍可显著减少血管事件少血管事件, ,经经4242个个RCTsRCTs、91249124例外周动脉疾病例外周动脉疾病, ,用阿司匹用阿司匹林、噻氯吡啶、双嘧达莫或阿司匹林林、噻氯吡啶、双嘧达莫或阿司匹林+ +双嘧达莫治疗双嘧达莫治疗, ,可显可显著减少血管事件著减少血管事件, ,结果结果, ,发生血管性事件为发生血管性事件为280/4844(5.8%):347/4862(6.6%),280/4844(5.8%):347/4862(6.6%),与对照组相比降低与对照组相比降低7.1%,P0.0047.1%,P0.004。 BMJClinicalEvide
7、nce2006,1116 抗血小板药的巨大成就抗血小板药的巨大成就预防心血管事件预防心血管事件 抗血小板药的巨大成就抗血小板药的巨大成就抗血小板药的巨大成就抗血小板药的巨大成就 预防外周动脉病预防外周动脉病预防外周动脉病预防外周动脉病1,19901,1990年发表第年发表第1 1个系统分析个系统分析, ,共共1414个个RCTsRCTs、3,2263,226例间歇性跛行、例间歇性跛行、腿部搭桥术、周围动脉血管成形术等腿部搭桥术、周围动脉血管成形术等, ,平均疗程平均疗程1919个月个月, ,结果结果, ,抗血小板药可显著减少血管事件抗血小板药可显著减少血管事件, ,RRR36.9%,RRR36
8、.9%,P0.00001; P0.00001; 2, 19982, 1998年发表第年发表第2 2个系统分析个系统分析, 2, 2个个RCTsRCTs、28102810例例, ,阿司匹林与阿司匹林与安慰剂相比安慰剂相比, ,疗程疗程3 3个月个月, ,可显著减少动脉梗塞或术后再梗塞可显著减少动脉梗塞或术后再梗塞, ,OR 0.46OR 0.46(95%CI0.270.77);(95%CI0.270.77);同时经同时经2 2个个RCTsRCTs、1,3021,302例疗程最例疗程最长长7 7年的分析发现年的分析发现, ,噻氯吡啶可显著减少动脉梗塞或术后再梗噻氯吡啶可显著减少动脉梗塞或术后再梗塞
9、塞, ,与安慰剂相比与安慰剂相比OR 0.62OR 0.62(95%CI0.410.93); (95%CI0.410.93); 3,20043,2004年发表第年发表第3 3个系统分析个系统分析, ,为为2 2个个RCTsRCTs、356356例服用小剂量阿例服用小剂量阿司匹林司匹林+ +双嘧达莫双嘧达莫, ,疗程疗程6 6个月个月, ,结果结果, ,与安慰剂相比与安慰剂相比OR0.69(95%CI0.441.10). OR0.69(95%CI0.441.10). BMJClinicalEvidence2006,11,16BMJClinicalEvidence2006,11,16BMJClin
10、icalEvidence2006,11,16BMJClinicalEvidence2006,11,16抗血小板药预防心血管事件的不良事件抗血小板药预防心血管事件的不良事件抗血小板药预防心血管事件的不良事件抗血小板药预防心血管事件的不良事件1,1,19991999年第年第1 1个系统评述个系统评述, ,共共3636个个RCTsRCTs、8,4498,449例跛行术或经皮血管例跛行术或经皮血管成形术者成形术者, , 抗血小板药组与安慰剂组发生严重出血率无显著差异抗血小板药组与安慰剂组发生严重出血率无显著差异,47/4349(1%):33/4100(1%),OR1.40(95%CI0.902.20)
11、;,47/4349(1%):33/4100(19,000patientswithrecentstroke,MIorperiphealvacular19,000patientswithrecentstroke,MIorperiphealvaculardiseaserandomisedtoaspirin(325mg)ORclopidogrelanddiseaserandomisedtoaspirin(325mg)ORclopidogrelandfollowedformedian1.9yrs.followedformedian1.9yrs.q q1aryendpoint(MI,strokeorvas
12、culardeath)reachedin5.831aryendpoint(MI,strokeorvasculardeath)reachedin5.83vsvs 5.32%i.e.RRR(relativeriskreduction)of8.7%(P=0.043).5.32%i.e.RRR(relativeriskreduction)of8.7%(P=0.043).q q q qNobenefitintermsofsideeffects:intracranialhaemorrhage(0.33%Nobenefitintermsofsideeffects:intracranialhaemorrhag
13、e(0.33%vsvs0.47%),andgastrointestinalhaemorrhage(0.52%0.47%),andgastrointestinalhaemorrhage(0.52%vsvs0.72%)0.72%)Whatarethecostimplications?Whatarethecostimplications? NNT115(58-8647)-NoteNNT115(58-8647)-Notelargelargeconfidenceintervalsconfidenceintervals TabletcostofTabletcostofclopidogrelclopidog
14、rel1.26(aspirin1p)1.26(aspirin1p) Drugcosttoprevent1event100kDrugcosttoprevent1event100k CochranereviewsuggestedARRforMIaslowas0.7%CochranereviewsuggestedARRforMIaslowas0.7%(costtopreventMI130k)(costtopreventMI130k)氯吡格雷的胃肠道反应氯吡格雷的胃肠道反应氯吡格雷的胃肠道反应氯吡格雷的胃肠道反应1,1,本品亦可抑制胃肠黏膜的本品亦可抑制胃肠黏膜的PDGFPDGF和和VEGFVEGF以
15、及血管因子等以及血管因子等, ,故长期服故长期服用可致胃肠道溃疡用可致胃肠道溃疡; ;一项纳入一项纳入27772777例上消化道出血患者和例上消化道出血患者和55325532例例正常人对比正常人对比, ,发现服用氯吡格雷发现服用氯吡格雷75mg/d75mg/d者上消化道出血风险校正者上消化道出血风险校正后后RRRR为为2.8;(95%CI1.94.2);2.8;(95%CI1.94.2);服用阿司匹林服用阿司匹林100mg/d100mg/d者为者为2.7 2.7 ;(95%CI2.03.6); ;(95%CI2.03.6); 2,2,根据美国心脏协会，美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的建议，根
16、据美国心脏协会，美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的建议，所有心脏病发作后接受阿司匹林治疗的所有心脏病发作后接受阿司匹林治疗的6060岁以上的病人都应服用岁以上的病人都应服用质子泵抑制剂，以防止胃出血。由于心脏病发作后，氯吡格雷和质子泵抑制剂，以防止胃出血。由于心脏病发作后，氯吡格雷和阿司匹林往往一起使用，因此阿司匹林往往一起使用，因此, ,全世界数百万患者都同时服用质全世界数百万患者都同时服用质子泵抑制剂与氯吡格雷。研究者们估计，考虑到心脏病发作后接子泵抑制剂与氯吡格雷。研究者们估计，考虑到心脏病发作后接触的各种药物，约有触的各种药物，约有5%5%15%15%的服用氯吡格雷的早期住院的心梗的服
17、用氯吡格雷的早期住院的心梗患者，可能遇到这种因药物相互作用导致的不良后果。由于质子患者，可能遇到这种因药物相互作用导致的不良后果。由于质子泵抑制剂的普遍使用，每年导致成千上万例的额外的心梗复发。泵抑制剂的普遍使用，每年导致成千上万例的额外的心梗复发。研究者们表示，其实，服用氯吡格雷的患者需要接受质子泵抑制研究者们表示，其实，服用氯吡格雷的患者需要接受质子泵抑制剂治疗时，只需选择性服用泮托拉唑，所有这一切是可以避免的。剂治疗时，只需选择性服用泮托拉唑，所有这一切是可以避免的。 氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷/ /阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林/ / / /PPIsPPIsPPIsPPIs联用
18、问题联用问题联用问题联用问题1,IntheMATCHtrial,aspirinwith1,IntheMATCHtrial,aspirinwithclopidogrelwasnomoreeffectivethanclopidogrelwasnomoreeffectivethanclopidogrelaloneinpreventingvascularclopidogrelaloneinpreventingvasculareventsafterischaemicstrokeorTIA(16%eventsafterischaemicstrokeorTIA(16%vs17%),butcausedmore
19、life-threateningvs17%),butcausedmorelife-threateningbleeding(3%vs.1%)bleeding(3%vs.1%)2,2,美国心脏协会，美国胃肠病学学院和美国心脏病美国心脏协会，美国胃肠病学学院和美国心脏病学院的建议，所有心脏病发作后接受治疗的学院的建议，所有心脏病发作后接受治疗的6060岁岁以上的病人都应服用质子泵抑制剂，以防止胃出以上的病人都应服用质子泵抑制剂，以防止胃出血。血。 PPIs干扰氯吡格雷代谢引发疗效降干扰氯吡格雷代谢引发疗效降低低PPIsPPIsPPIsPPIs干扰氯吡格雷代谢引发疗效降低干扰氯吡格雷代谢引发疗效降低干
20、扰氯吡格雷代谢引发疗效降低干扰氯吡格雷代谢引发疗效降低TheFDA(Posted01/26/2009)TheFDA(Posted01/26/2009) isawareofpublishedisawareofpublishedreportsthatclopidogrel(marketedasPlavix)islessreportsthatclopidogrel(marketedasPlavix)islesseffectiveinsomepatientsthanitisinothers.effectiveinsomepatientsthanitisinothers.Differencesineff
21、ectivenessmaybeduetogeneticDifferencesineffectivenessmaybeduetogeneticdifferencesinthewaythebodymetabolizesclopidogrel,differencesinthewaythebodymetabolizesclopidogrel,orthatusingcertainotherdrugs(especiallytheprotonorthatusingcertainotherdrugs(especiallytheprotonpumpinhibitors(PPIs)pumpinhibitors(P
22、PIs) withclopidogrelcaninterferewithclopidogrelcaninterferewithhowthebodymetabolizesclopidogrel.withhowthebodymetabolizesclopidogrel.Thedrugclopidogrelisa“pro-drug”whichmeansThedrugclopidogrelisa“pro-drug”whichmeansthatithastobemetabolizedbythebodybeforeitcanbethatithastobemetabolizedbythebodybefore
23、itcanbebiologicallyactiveandhavetheeffectofpreventingbiologicallyactiveandhavetheeffectofpreventingbloodclots.bloodclots.CYP2C19*2CYP2C19*2carrierstatusissignificantlyassociatedcarrierstatusissignificantlyassociatedwithanincreasedriskofSTfollowingcoronarystentwithanincreasedriskofSTfollowingcoronary
24、stentplacement.placement.FDA:EarlyCommunicationaboutanOngoingSafetyReviewFDA:EarlyCommunicationaboutanOngoingSafetyReviewFDA:EarlyCommunicationaboutanOngoingSafetyReviewFDA:EarlyCommunicationaboutanOngoingSafetyReviewofclopidogrelbisulfate(marketedasPlavix)ofclopidogrelbisulfate(marketedasPlavix)ofc
25、lopidogrelbisulfate(marketedasPlavix)ofclopidogrelbisulfate(marketedasPlavix) PPIsandclopidogrelPPIsandclopidogrelPPIsandclopidogrelPPIsandclopidogrelThereissomeevidencethattheconcomitantuseofaThereissomeevidencethattheconcomitantuseofaproton-pumpinhibitordecreasestheplateletinhibitoryproton-pumpinh
26、ibitordecreasestheplateletinhibitoryeffectofclopidogrel,becausebothdrugsareeffectofclopidogrel,becausebothdrugsaremetabolizedbyCYP2C19.ArecentretrospectivestudymetabolizedbyCYP2C19.Arecentretrospectivestudyassessedoutcomesofpatientstakingclopidogrelwithorassessedoutcomesofpatientstakingclopidogrelwi
27、thorwithoutaPPIafterhospitalizationforacutecoronarywithoutaPPIafterhospitalizationforacutecoronarysyndrome(ACS).Thestudyincluded8205patientsandthesyndrome(ACS).Thestudyincluded8205patientsandthemainoutcomemeasurewasall-causemortalityorre-mainoutcomemeasurewasall-causemortalityorre-hospitalizationfor
28、ACS.UseofclopidogrelwithaPPIhospitalizationforACS.UseofclopidogrelwithaPPIcomparedtoclopidogrelalonewasassociatedwithanincomparedtoclopidogrelalonewasassociatedwithaninanincreasedriskofdeathorre-hospitalizationforACSanincreasedriskofdeathorre-hospitalizationforACS(oddsratio1.25;95%CI,1.11-1.41);anin
29、creasedrisk(oddsratio1.25;95%CI,1.11-1.41);anincreasedriskofofhospitalizationforrecurrentACS(oddsratio1.86;95%hospitalizationforrecurrentACS(oddsratio1.86;95%CI,1.57-2.20);andanincreasedriskofCI,1.57-2.20);andanincreasedriskofrevascularizationprocedures(oddsratio1.49;95%CI,revascularizationprocedure
30、s(oddsratio1.49;95%CI,1.30-1.71).Allcausemortalityrateswerenot1.30-1.71).Allcausemortalityrateswerenotsignificantlydifferentbetweenthe2groups.significantlydifferentbetweenthe2groups.PossibleClassEffectforProton-PumpPossibleClassEffectforProton-PumpPossibleClassEffectforProton-PumpPossibleClassEffect
31、forProton-PumpInhibitorsonTopofClopidogrelTherapyInhibitorsonTopofClopidogrelTherapyInhibitorsonTopofClopidogrelTherapyInhibitorsonTopofClopidogrelTherapyMay7,2009(LasVegas,NV)One-yearriskofcardiovasculareventsisincreasedmorethan50%inpatientstakingaproton-pumpinhibitor(PPI)ontopofclopidogrel,ascompa
32、redwithpatientsnottakingaPPI,andtheriskseemstobeaclasseffect,accordingtoaretrospectivecohortstudyofmorethan16700patientswhoreceivedclopidogrelpoststentingFromHeartwire MoreDataSupportAdverseClopidogrelMoreDataSupportAdverseClopidogrelandProton-PumpInhibitorInteractionandProton-PumpInhibitorInteracti
33、on NewsAuthor:MichaelNewsAuthor:MichaelORiordanORiordanCMEAuthor:DsireLie,MD,MSEdCMEAuthor:DsireLie,MD,MSEd 奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效奥美拉唑为什么使氯吡格雷减效? ? ? ?1,氯吡格雷为一前体药物氯吡格雷为一前体药物, ,必须经必须经CYP2C19CYP2C19代谢为有活代谢为有活性的产物才能抑制质子泵性的产物才能抑制质子泵; ; 2 2奥美拉唑既是奥美拉唑既是CYP2C19CYP2C19的底物的底物, ,又是又是CYP2C1
34、9CYP2C19的强效抑的强效抑制剂制剂, ,同服可抑制其生物转换为有活性的代谢物同服可抑制其生物转换为有活性的代谢物;, ;, 3,3,奥美拉唑与氯吡格雷同服奥美拉唑与氯吡格雷同服, ,因因OMPOMP也是也是CYP2C19CYP2C19的底物的底物可发生竞争性抑制可发生竞争性抑制CYP2C19,CYP2C19,大大减少了氯吡格雷代大大减少了氯吡格雷代谢为有活性的产物谢为有活性的产物 4,4,如患者的如患者的CYP2C19CYP2C19为基因多态型如为基因多态型如 CYP2C19*2, CYP2C19*2, 其表其表型药酶无活性型药酶无活性, ,故为故为PMPM型型, ,氯吡格雷很难代谢为有
35、活氯吡格雷很难代谢为有活性的产物性的产物, ,从而不能发挥抑制血小板的功能从而不能发挥抑制血小板的功能; ; 氯吡格雷是一个前药氯吡格雷是一个前药Clopidogrelisaprodrug 氯氯氯氯吡格雷是一个前药吡格雷是一个前药吡格雷是一个前药吡格雷是一个前药氯吡格雷的代谢与作用机制氯吡格雷的代谢与作用机制氯吡格雷的代谢与作用机制氯吡格雷的代谢与作用机制氯吡格雷的吸收氯吡格雷的吸收氯吡格雷的吸收氯吡格雷的吸收/ / / /代谢代谢代谢代谢/ / / /转运转运转运转运及其受体均可发生基因多态性及其受体均可发生基因多态性及其受体均可发生基因多态性及其受体均可发生基因多态性CYP2C19CYP2
36、C19CYP2C19CYP2C19基因多态性在中国的分布基因多态性在中国的分布基因多态性在中国的分布基因多态性在中国的分布主要被主要被主要被主要被CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19代谢的药物代谢的药物代谢的药物代谢的药物( ( ( (底物底物底物底物) ) ) )抗溃疡药抗溃疡药 奥美拉唑（奥美拉唑（5 5氧化氧化, , 8080） 兰索拉唑（兰索拉唑（5 5氧化氧化,50%,50%） 泮托拉唑泮托拉唑（5 5氧化氧化,50%,50%） 埃索拉唑（埃索拉唑（5 5氧化氧化,50%,50%） 雷贝拉唑雷贝拉唑 （5 5氧化氧化,1020%,1%1%人群时人群时, ,即为基因
37、多态性即为基因多态性,1%,1%1%的的人群发生基因变异即可称为基因多人群发生基因变异即可称为基因多态性。态性。CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19基因多态性的分布基因多态性的分布 Clin.Pharmacol.Ther1996;60:661Clin.Pharmacol.Ther1992;51:388Pharmacogenetics1999;9,:539EMEM : 强代谢者PMPM : 弱代谢者CYP2C19CYP2C19日本人日本人 中国人中国人 高加索人高加索人 l HomEM34.9%38.2%72.6%HetEM46.3%47.2%25.3%PM18.8%14.6
38、%2.1%临床研究表明日本人的临床研究表明日本人的AUCAUC大于美国人大于美国人50%60%50%60%氯氯氯氯吡格雷吡格雷吡格雷吡格雷的吸收的吸收的吸收的吸收/ /代谢代谢代谢代谢/ /转运及受体转运及受体转运及受体转运及受体的变异均可发生基因多态性的变异均可发生基因多态性的变异均可发生基因多态性的变异均可发生基因多态性BiomarkeBiomarke吸收吸收,转运转运:ABCB1(MDR1), P-glycoproteinP-glycoprotein(permeabilityglycoprotein(permeabilityglycoprotein;encodedbytheencoded
39、bytheABCB1ABCB1gene),isaphysiologicintestinalbarrieragainstgene),isaphysiologicintestinalbarrieragainsttheabsorptionofseveraldrugs,includingtheabsorptionofseveraldrugs,includingclopidogrel.clopidogrel.代谢代谢:CYP2C19*2CYP2C19*2, ,CYP2C19*3CYP2C19*3,CYP2C19*4CYP2C19*4, CYP2C19*5CYP2C19*5,(,(均无功能均无功能)CYP
40、2C19*17(CYP2C19*17(为为UM),CYP3A5*3UM),CYP3A5*3 受体受体:P2RY12andITGB3 ABCB1ABCB1ABCB1ABCB1与与与与CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19等位基因等位基因等位基因等位基因发生多态性是问题的关键发生多态性是问题的关键发生多态性是问题的关键发生多态性是问题的关键presenceofbothtwoCYP2C19lossof-functionallelesandeitheroneortwoABCB1variantalleleswasassociatedwiththehighestriskofevents(
41、adjustedhazardratioforthecomparisonwiththepresenceofhomozygouswildtypeABCB1andCYP2C19alleles,5.31;95%CI,2.13to13.20;P=0.009).氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗/ / / /相互作用的对策相互作用的对策相互作用的对策相互作用的对策1,1,增加剂量增加剂量; ; 2,2,更换新药更换新药: :如普拉格雷如普拉格雷(Prasugrel); (Prasugrel); 3,3,加用糖蛋白加用糖蛋白b/ab/a受体阻滞剂受体阻滞剂, ,如依替非巴肽等如依替非巴肽等;
42、; 4,4,选用雷贝拉唑消除不良的药物相互作用选用雷贝拉唑消除不良的药物相互作用; ; 5,5,适当调整治疗方案。适当调整治疗方案。值得关注的新型抗血栓药值得关注的新型抗血栓药 前列地尔前列地尔前列地尔前列地尔(Alprostadil)(Alprostadil)(Alprostadil)(Alprostadil)（ 前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素E1;PrestaglandinE1;PGE1E1;PrestaglandinE1;PGE1E1;PrestaglandinE1;PGE1E1;PrestaglandinE1;PGE1）是天然前列腺素家族的一员是天然前列腺素家族的一员 ThePGsa
43、reThePGsaredividedindifferentfamiliesdependingondividedindifferentfamiliesdependingontheirstructure,eachdesignatedbyalettertheirstructure,eachdesignatedbyaletter(A,E,F,G,H,orI(A,E,F,G,H,orI),Alprostadil(PGE1)isa),Alprostadil(PGE1)isastrongvasodilator,andinhibitsleukocytestrongvasodilator,andinhibits
44、leukocyteadhesionandadhesionandplateletaggregationplateletaggregation.Itisalso.Itisalsothoughttohaveadirectcytoprotectivethoughttohaveadirectcytoprotectiveeffect,presumablybysuppressingproductioneffect,presumablybysuppressingproductionoftheproinflammatoryoftheproinflammatorycytokines(IL-6andIL-cytok
45、ines(IL-6andIL-8)8) 。前列地尔前列地尔前列地尔前列地尔(Alprostadil)(Alprostadil)(Alprostadil)(Alprostadil)（ 前列腺素前列腺素前列腺素前列腺素E E E E1 1 1 1 ;Prestaglandin ;Prestaglandin ;Prestaglandin ;Prestaglandin E1;PGEE1;PGEE1;PGEE1;PGE1 11 1）化学名化学名:11:11，1515（S S）- -二羟基二羟基-9-9-羰基羰基-13-13-反前列烯酸反前列烯酸注注: :一般将前列地尔一词表示外源性物质一般将前列地尔一词
46、表示外源性物质; ;而将前列腺素而将前列腺素E E1 1 用于表示系内源性物质用于表示系内源性物质 前列地尔的药理作用前列地尔的药理作用前列地尔的药理作用前列地尔的药理作用Alprostadil(prostaglandinE1)isoneofafamilyofnaturallyoccurringacidiclipidswithvariouspharmacologiceffects.Vasodilation,inhibitionofplateletaggregation,andstimulationofintestinalanduterinesmoothmuscleareamongthemost
47、notableoftheseeffects.Intravenousdosesof1to10microgramsofalprostadilperkilogramofbodyweightlowerthebloodpressureinmammalsbydecreasingperipheralresistance.Reflexincreasesincardiacoutputandrateaccompanythereductioninbloodpressure.前列地尔的药理作用前列地尔的药理作用前列地尔的药理作用前列地尔的药理作用1,1,扩张外周血管和冠状血管扩张外周血管和冠状血管: :降低外周阻力和
48、血压，降低外周阻力和血压，有保护缺血性心肌，缩小心肌梗塞面积等作用有保护缺血性心肌，缩小心肌梗塞面积等作用; ; 2,2,抑制血小板聚集、血栓素抑制血小板聚集、血栓素A2A2生成生成; ;还具有抑制动脉还具有抑制动脉粥样硬化和脂质斑块形成以及免疫复合物的作用。粥样硬化和脂质斑块形成以及免疫复合物的作用。 3,3,排钠、利尿作用排钠、利尿作用; ; 尤其对中老年心血管病有独特疗效尤其对中老年心血管病有独特疗效 , ,目前目前广泛用于心脑血管疾病、呼吸系统疾病、肢体血广泛用于心脑血管疾病、呼吸系统疾病、肢体血管疾病、肝病、功能性阳痿、胃病、肾病、糖尿管疾病、肝病、功能性阳痿、胃病、肾病、糖尿病及其
49、并发症各种原因引起的肺动脉高压、急性病及其并发症各种原因引起的肺动脉高压、急性胰腺炎，脑梗塞，体外循环保护血小板、动脉造胰腺炎，脑梗塞，体外循环保护血小板、动脉造影、血管重建手术等。影、血管重建手术等。前列地尔的药动学前列地尔的药动学前列地尔的药动学前列地尔的药动学本品为酸性脂质本品为酸性脂质, ,几乎不溶于水几乎不溶于水, ,溶解度仅为溶解度仅为8mg/100ml8mg/100ml重蒸镏水重蒸镏水; ; 本品静滴入血后本品静滴入血后, ,极快被代谢极快被代谢, ,输入剂量的输入剂量的80%80%可在可在第一次经肺循环而被代谢第一次经肺循环而被代谢, ,主要是分子中主要是分子中位和位和位氧化位
50、氧化; ;全部代谢产物在全部代谢产物在24h24h内主由肾排泄内主由肾排泄, ,组织中组织中无残留无残留; ; 本品蛋白结合率约为本品蛋白结合率约为80%;80%;半衰期仅半衰期仅7min7min; ; 本品冻干制剂应保存在冰箱本品冻干制剂应保存在冰箱28C28C条件条件; ; 本品用前必须稀释本品用前必须稀释! ! 前列地尔脂质体前列地尔脂质体前列地尔脂质体前列地尔脂质体脂质体作为药物载体可以用脂质双分子层组成脂质体作为药物载体可以用脂质双分子层组成的封闭囊泡保护药物的封闭囊泡保护药物, , 延缓其在体内降解、减少延缓其在体内降解、减少用量、增进疗效、降低其不良反应用量、增进疗效、降低其不良
51、反应。 脂质体作为前列地尔的载体脂质体作为前列地尔的载体, , 可提高前列地尔可提高前列地尔的稳定性的稳定性, ,使药物浓集于或接近靶组织、靶器官使药物浓集于或接近靶组织、靶器官, ,抑制血小板聚集抑制血小板聚集, ,显著降低对其他组织、器官及全显著降低对其他组织、器官及全身的身的不良反应不良反应, ,具有临床应用前景。具有临床应用前景。 但脂质体制备工艺复杂但脂质体制备工艺复杂, , 目前国内只能在实验目前国内只能在实验室小规模制备室小规模制备, , 距大规模工业化、商业化尚有一距大规模工业化、商业化尚有一定的距离。定的距离。 前列地尔脂肪乳剂前列地尔脂肪乳剂前列地尔脂肪乳剂前列地尔脂肪乳剂
52、前列地尔的脂肪乳冻干注射用粉剂不需前列地尔的脂肪乳冻干注射用粉剂不需低温保存低温保存, , 有效期长有效期长, ,再溶解后的乳剂粒子再溶解后的乳剂粒子的平均粒径为的平均粒径为210 nm ,210 nm ,有良好的热稳定性有良好的热稳定性和较少不良反应和较少不良反应, ,是一种具有广阔前景的新是一种具有广阔前景的新制剂。制剂。 前列地尔注射液前列地尔注射液前列地尔注射液前列地尔注射液为白色乳状液为白色乳状液是以脂微球（是以脂微球（凯时凯时）/脂质乳脂质乳（凯彤凯彤）为药）为药物载体的静脉注射剂物载体的静脉注射剂由于脂微球的包裹，前列地尔不易失活，由于脂微球的包裹，前列地尔不易失活，具有易于分布
53、到受损血管部位的靶向特性，具有易于分布到受损血管部位的靶向特性，从而发挥其扩张血管、抑制血小板聚集的从而发挥其扩张血管、抑制血小板聚集的作用作用;还具有稳定肝细胞膜及改善肝功能的作用还具有稳定肝细胞膜及改善肝功能的作用产品有产品有凯时、凯彤凯时、凯彤凯时与凯彤凯时与凯彤凯时与凯彤凯时与凯彤凯时凯时:1998:1998年北京泰德制药有限公司的前列年北京泰德制药有限公司的前列地尔静脉乳注射液在国内首先上市。剂型地尔静脉乳注射液在国内首先上市。剂型被界定为被界定为“脂微球脂微球”; ”; 凯彤凯彤: :辽宁诺康制药有限公司随后引进的前辽宁诺康制药有限公司随后引进的前列地尔静脉乳注射液，列地尔静脉乳注
54、射液，20082008年获得批准文年获得批准文号的产品号的产品, ,为国内第二家为国内第二家; ;国家食品药品监国家食品药品监督管理局将其剂型界定为督管理局将其剂型界定为“脂质乳剂脂质乳剂” 区别区别 剂型剂型: :脂微球脂微球; ;脂质乳脂质乳 保存稳度不同保存稳度不同 凯时：凯时：0 05 5, ,凯彤：凯彤：2 28 8 前列地尔脂微球前列地尔脂微球前列地尔脂微球前列地尔脂微球载体注射液载体注射液载体注射液载体注射液 ( (凯彤凯彤凯彤凯彤; ;辽宁诺康辽宁诺康辽宁诺康辽宁诺康) )前列地尔由于脂微球的包裹前列地尔由于脂微球的包裹 , ,可使其不易失活可使其不易失活; ; 且具有易于分布
55、到受损血管部位的靶向特性且具有易于分布到受损血管部位的靶向特性, ,从而从而发挥本品的扩张血管与抑制血小板凝集的作用发挥本品的扩张血管与抑制血小板凝集的作用; ; 本品主要用于慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管本品主要用于慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症）引起的四肢溃疡及微小炎、闭塞性动脉硬化症）引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静脉疼痛，改善心脑血血管循环障碍引起的四肢静脉疼痛，改善心脑血管微循环障碍。脏器移植术后抗栓治疗，用以抑管微循环障碍。脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植血管内的血栓形成。小儿先天性心脏病动制移植血管内的血栓形成。小儿先天性心脏病动脉导管未闭，用以
56、缓解低氧血症，保持导管血流脉导管未闭，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。以等待时机手术治疗。 前列地尔的适应证前列地尔的适应证前列地尔的适应证前列地尔的适应证前列地尔的临床价值前列地尔的临床价值前列地尔的临床价值前列地尔的临床价值前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用1,1,脑血管疾病脑血管疾病: :防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛, ,前列地尔前列地尔具有扩张血管、抑制血小板聚集、抑制血栓烷具有扩张血管、抑制血小板聚集、抑制血栓烷A 2 A 2 形成，保形成，保护血管内皮细胞等多种生理作用护血管内皮细胞等多种生理作
57、用; ; 它能特异性地作用于缺血它能特异性地作用于缺血局部，局部， 明显扩张病变后狭窄的血管，明显扩张病变后狭窄的血管， 改善脑组织缺氧状况。改善脑组织缺氧状况。 以脂质微球为药物载体的静脉注射用以脂质微球为药物载体的静脉注射用LipoLipoPGE PGE 注射液与尼注射液与尼莫地平联用能有效预防蛛网膜下腔出血性脑血管痉挛的发生。莫地平联用能有效预防蛛网膜下腔出血性脑血管痉挛的发生。提示提示LipoLipoPGE 1 PGE 1 可用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛。可用于防治蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛。椎基底动脉供血不足（椎基底动脉供血不足（VBIVBI） 是由椎基底动脉系统血液是由椎基底
58、动脉系统血液循环障碍引起的症候群之一。循环障碍引起的症候群之一。Li poLi poPGE 1 PGE 1 能增加红细胞能增加红细胞cAMPcAMP的含量，改善红细胞的变形能力而降低血液粘度与微循的含量，改善红细胞的变形能力而降低血液粘度与微循环，环， 增加缺血区的血流量和供血供氧。前列地尔可明显改善增加缺血区的血流量和供血供氧。前列地尔可明显改善椎基底动脉供血不足的各种症状，椎基底动脉供血不足的各种症状， 对预防缺血性脑血管病对预防缺血性脑血管病的发生具有一定的临床意义。急性脑梗塞、脑梗死的早期存的发生具有一定的临床意义。急性脑梗塞、脑梗死的早期存在着缺血和神经细胞受损两个基本病理程，在着缺
59、血和神经细胞受损两个基本病理程， PGE 1 PGE 1 对其均有对其均有改善作用。改善作用。 前列地尔对脑梗塞的疗效前列地尔对脑梗塞的疗效前列地尔对脑梗塞的疗效前列地尔对脑梗塞的疗效前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用2,2,循环系统疾病循环系统疾病: :在常规治疗基础上用在常规治疗基础上用PGE 1 PGE 1 和低分和低分子肝素联合治疗不稳定型心绞痛（子肝素联合治疗不稳定型心绞痛（UAPUAP），）， 既可既可控制控制UAP UAP 患者的血栓形成，又解除冠状动脉血管患者的血栓形成，又解除冠状动脉血管的痉挛，的痉挛， 从而控制从而控制UAPUAP的发生
60、与进展，的发生与进展， 显著提高显著提高UAP UAP 患者的心绞痛缓解率，患者的心绞痛缓解率， 对控制心绞痛发作及对控制心绞痛发作及预防预防AMI AMI 均有良好疗效均有良好疗效; ; 老年慢性肺心病患者老年慢性肺心病患者, ,存在血液高凝倾向，存在血液高凝倾向， 易易合并肺动脉血栓。合并肺动脉血栓。PGE 1 PGE 1 有助于维持凝血纤溶有助于维持凝血纤溶系统的动态平衡；系统的动态平衡； 降低肺动脉高压和动脉血二氧降低肺动脉高压和动脉血二氧化碳分压，化碳分压， 对维持内环境的稳定起重要作用。对维持内环境的稳定起重要作用。 前列地尔对心梗前列地尔对心梗前列地尔对心梗前列地尔对心梗/ /心
61、衰的疗效心衰的疗效心衰的疗效心衰的疗效 前列地尔对血栓性脉管炎的疗效前列地尔对血栓性脉管炎的疗效前列地尔对血栓性脉管炎的疗效前列地尔对血栓性脉管炎的疗效 前列地尔清涂动脉粥样斑块的疗效前列地尔清涂动脉粥样斑块的疗效前列地尔清涂动脉粥样斑块的疗效前列地尔清涂动脉粥样斑块的疗效前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用 3,3,用于重症肝炎用于重症肝炎:PGE 1 :PGE 1 具有保护肝细胞的作用具有保护肝细胞的作用; ;能能稳定酶稳定酶 体和细胞膜增加肝脏血流量体和细胞膜增加肝脏血流量, ,抑制有害细抑制有害细胞因子的释放，胞因子的释放， 还能抑制活性氧的产生，还
62、能抑制活性氧的产生， 对于过对于过强的免疫损伤机制具有抑制调节作用。动物实验显强的免疫损伤机制具有抑制调节作用。动物实验显示，示，PGE 1 PGE 1 能抑制实验性肝损伤的发生发展，能抑制实验性肝损伤的发生发展， 抑抑制凝血因子制凝血因子时间（时间（PTPT） 的延长，的延长， 促进肝细胞的促进肝细胞的再生。资料表明，再生。资料表明， 在综合治疗的基础上加用前列在综合治疗的基础上加用前列地尔对慢性重症肝炎具有明显降酶、退黄、改善凝地尔对慢性重症肝炎具有明显降酶、退黄、改善凝血机制，血机制， 预防发生肝肾综合征等作用，预防发生肝肾综合征等作用， 可防止病可防止病情进一步恶化。情进一步恶化。前列
63、地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用4,4,肾病肾病: :外源性外源性PGE 1 PGE 1 通过直接或间接作用，通过直接或间接作用， 舒张舒张血管平滑肌，血管平滑肌， 扩张肾血管；扩张肾血管； 抗血小板凝集，抑抗血小板凝集，抑制制TXA 2TXA 2的合成，的合成， 改善改善PGI2 /TXA 2 PGI2 /TXA 2 的比值，调的比值，调节肾血流量；节肾血流量； 减轻脏炎症反应。国内学者杨红梅减轻脏炎症反应。国内学者杨红梅等对等对40 40 例慢性肾炎患者用前列地尔治疗前后血尿例慢性肾炎患者用前列地尔治疗前后血尿素氮、肌酐、肌肝清除率、平均动脉压及素氮、肌
64、酐、肌肝清除率、平均动脉压及2 4 2 4 小小时尿蛋白定量进行比较，时尿蛋白定量进行比较， 发现治疗后这几项指标发现治疗后这几项指标与治疗前差异均有显著性（与治疗前差异均有显著性（P P 0.0 10.0 1），）， 证实证实PGE 1 PGE 1 具有调节血压，具有调节血压， 减少尿蛋白，减少尿蛋白， 延缓肾功延缓肾功能损害的作用。能损害的作用。 前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用5,5,急性胰腺炎急性胰腺炎:PGE 1 :PGE 1 可抑制血管平滑肌细胞的钙离可抑制血管平滑肌细胞的钙离子内流，子内流， 抑制血管交感神经末梢释放去甲肾上腺素，抑制血管交
65、感神经末梢释放去甲肾上腺素，使血管平滑肌舒张，使血管平滑肌舒张， 明显改善胰腺微循环，明显改善胰腺微循环， 从而从而有效地防止胰腺各种消化酶的释放，有效地防止胰腺各种消化酶的释放， 防止胃酸刺激防止胃酸刺激胰腺外分泌；胰腺外分泌； 同时，同时，PGE 1 PGE 1 还能直接抑制胰腺外分还能直接抑制胰腺外分泌，泌， 因而阻断了胰腺的病理过程。文献报道，因而阻断了胰腺的病理过程。文献报道， 前前列地尔与硫酸镁联用治疗急性胰腺炎有协同作用，列地尔与硫酸镁联用治疗急性胰腺炎有协同作用， 安全有效。安全有效。前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用6,6,慢性胃炎慢性胃
66、炎: : PGE 1 PGE 1 加阿莫西林、甲硝唑、胶体加阿莫西林、甲硝唑、胶体果胶铋治疗慢性胃炎（幽门螺杆菌阳性），果胶铋治疗慢性胃炎（幽门螺杆菌阳性）， 较较用阿莫西林、甲硝唑、胶体果胶铋治疗用阿莫西林、甲硝唑、胶体果胶铋治疗, ,腹痛消腹痛消失率，失率， 胃黏膜炎症消失率及幽门螺杆菌（胃黏膜炎症消失率及幽门螺杆菌（HPHP） 根除率均明显提高。因为根除率均明显提高。因为PGE 1PGE 1能直接作用于血能直接作用于血管平滑肌，管平滑肌， 扩张动、静脉血管，增加胃黏膜的扩张动、静脉血管，增加胃黏膜的血流量，有利于胃黏膜炎症的修复和保护作用。血流量，有利于胃黏膜炎症的修复和保护作用。前列地
67、尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用 7,7,糖尿病并发症糖尿病并发症: : 采用静脉和局部涂敷前列地尔的采用静脉和局部涂敷前列地尔的方法治疗糖尿病并发的皮肤溃疡和足趾坏疽，方法治疗糖尿病并发的皮肤溃疡和足趾坏疽， 可降可降低血液的粘滞性，低血液的粘滞性， 使胰岛素的作用易于发挥，使胰岛素的作用易于发挥， 进进而改善糖代谢而改善糖代谢; ;并可通过全身和局部作用而达到消炎并可通过全身和局部作用而达到消炎止痛，止痛， 改善微循环，改善微循环， 纠正血液高凝状态，纠正血液高凝状态， 增加组增加组织血液供应，改善皮肤营养，织血液供应，改善皮肤营养， 促进创面组织修复促进
68、创面组织修复 的目的。的目的。前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用 8,8,勃起功能障碍（勃起功能障碍（ED):ED):用前列地尔尿道栓或经用前列地尔尿道栓或经尿道注射尿道注射PGE 1PGE 1于海绵体内以治疗于海绵体内以治疗ED,ED,疗效较好。疗效较好。PGE 1 PGE 1 是平滑肌松弛剂，是平滑肌松弛剂， 可扩张动脉，可扩张动脉， 增加增加阴茎血流量。平滑肌的松弛和动脉扩张均可使阴茎血流量。平滑肌的松弛和动脉扩张均可使海绵体窦隙充满血液，海绵体窦隙充满血液， 从而限制血液流动，从而限制血液流动， 不论此时，不论此时， 有无性刺激，有无性刺激， 都能
69、促进阴茎勃起都能促进阴茎勃起; ; 海绵体内注射海绵体内注射PGE 1,PGE 1,每日不得超过每日不得超过1 1次次, ,每周不得超过每周不得超过3 3次次, ,剂量由小到大剂量由小到大(2.5g60g)(2.5g60g)。前列地尔治疗前列地尔治疗前列地尔治疗前列地尔治疗EDEDEDED的疗效的疗效的疗效的疗效EFFICACYANDSAFETYOFINTRACAVERNOSALEFFICACYANDSAFETYOFINTRACAVERNOSALALPROSTADILINMENWITHERECTILEDYSFUNCTIONALPROSTADILINMENWITHERECTILEDYSFUNCT
70、IONNEnglJMed1996;334:873-7FrequencyofLocalMedicalEventsFrequencyofLocalMedicalEventsamong683MenTreatedwithAlprostadilintheamong683MenTreatedwithAlprostadilintheStudyofEfficacyandSafety.StudyofEfficacyandSafety.前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用9,9,新生儿先天性心脏病新生儿先天性心脏病导管未闭症导管未闭症, ,直至进行手术直至进行手术获得矫正获得矫
71、正; ; 新生儿先天性心脏病的存活取决于动脉导管新生儿先天性心脏病的存活取决于动脉导管的关闭的关闭, ,如肺动脉闭锁如肺动脉闭锁, ,肺动脉狭窄肺动脉狭窄, ,三尖办闭锁三尖办闭锁,Fallot,Fallot氏四联症氏四联症, ,主动脉闭塞以及主动脉夹层主动脉闭塞以及主动脉夹层. .前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用前列地尔的临床应用10,10,突发性耳聋突发性耳聋: :利用利用MetaMeta分析方法对前列地尔注射分析方法对前列地尔注射液治疗突发性耳聋的临床试验进行分析液治疗突发性耳聋的临床试验进行分析, ,评价其治评价其治疗效果。疗效果。 方法检索方法检索1994-20
72、061994-2006年国内发表的前列地尔注年国内发表的前列地尔注射液治疗突发性耳聋临床试验的相关文献射液治疗突发性耳聋临床试验的相关文献, ,采用采用Review Manag-er 4.2Review Manag-er 4.2软件软件, ,对符合条件的文献进对符合条件的文献进行荟萃分析。行荟萃分析。 结果与对照组比较结果与对照组比较, ,前列地尔注射液治疗突发前列地尔注射液治疗突发性耳聋更有效性耳聋更有效, ,比值比为比值比为2.10,2.10,可信区间为可信区间为1.443.05(P=0.000 1,1.443.05(P=0.000 1,即即P0.05)P0.05)。结论临床可首。结论临床
73、可首选前列地尔凯时治疗突发性耳聋。选前列地尔凯时治疗突发性耳聋。 实用药物与临床实用药物与临床2008年年;1期期前列地尔的不良反应前列地尔的不良反应前列地尔的不良反应前列地尔的不良反应1,用于新生儿先天性心脏病时用于新生儿先天性心脏病时, ,常见常见窒息窒息( (发生率约发生率约12%)12%)、发热、潮红、低血压、心动过缓、心动过、发热、潮红、低血压、心动过缓、心动过速、腹泻、惊厥、水肿等速、腹泻、惊厥、水肿等; ; 2,2,成人使用常见头痛、潮红、低血压、腹泻等成人使用常见头痛、潮红、低血压、腹泻等, ,注射注射部位疼痛、炎症部位疼痛、炎症; ; 3,3,海绵体注射可见异常勃起、阴茎纤维
74、化、纤维变海绵体注射可见异常勃起、阴茎纤维化、纤维变性结节等性结节等; ; 4,4,婴儿长期使用可见骨膜或骨质增生婴儿长期使用可见骨膜或骨质增生; ; 5,5,个别可见胃梗阻个别可见胃梗阻; ;血糖升高、酮症酸中毒、脓疱性血糖升高、酮症酸中毒、脓疱性皮肤病等皮肤病等. .前列地尔常见的不良反应前列地尔常见的不良反应前列地尔常见的不良反应前列地尔常见的不良反应apnea(episodesofregularbreathingwithpauses)convulsions(seizures)diarrheafeverflushinginfectionslowbloodpressurelowpotass
75、iumlevelssloworfastheartbeatswellingoffeetorle前列地尔少见的不良反应前列地尔少见的不良反应前列地尔少见的不良反应前列地尔少见的不良反应abnormalheartrhythmabnormalheartrhythmbleedingbleedingbloodinurineordecreasedurinationbloodinurineordecreasedurinationbluishskincolorbluishskincolorhypothermia(abnormallylowbodytemperature)hypothermia(abnormall
76、ylowbodytemperature)irritabilityorjitterinessirritabilityorjitterinesslethargic(drowsyorsluggish)lethargic(drowsyorsluggish)lowbloodsugarlevelslowbloodsugarlevelssignsofanallergicreaction(shortnessofbreathsignsofanallergicreaction(shortnessofbreathordifficultybreathing;hives;swellingoftheordifficult
77、ybreathing;hives;swellingoftheeyes,mouth,lips,orthroat)eyes,mouth,lips,orthroat)stiffnessstiffnesstroubledbreathingorstoppedbreathingtroubledbreathingorstoppedbreathingFDAFDAFDAFDA提出的警告提出的警告提出的警告提出的警告 ApneaApneaisexperiencedbyabout10toisexperiencedbyabout10to12%ofneonateswithcongenitalheart12%ofneon
78、ateswithcongenitalheartdefectstreatedwithAlprostadildefectstreatedwithAlprostadilInjection,USP.ApneaismostoftenseenInjection,USP.Apneaismostoftenseeninneonatesweighinglessthan2kgatinneonatesweighinglessthan2kgatbirthandusuallyappearsduringthebirthandusuallyappearsduringthefirsthourofdruginfusion.The
79、refore,firsthourofdruginfusion.Therefore,respiratorystatusshouldbemonitoredrespiratorystatusshouldbemonitored throughouttreatment,andAlprostadilthroughouttreatment,andAlprostadilInjection,USPshouldbeusedwhereInjection,USPshouldbeusedwhereventilatoryassistanceisimmediatelyventilatoryassistanceisimmediatelyavailable.available. WARNINGWARNINGWARNINGWARNING
