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1、药物代谢Drug metabolism本章要求本章要求掌握药物代谢的主要途径、部位掌握药物代谢的主要途径、部位熟悉主要药物代谢酶熟悉主要药物代谢酶混合功能氧化酶混合功能氧化酶的性质和代谢条件的性质和代谢条件熟悉影响药物代谢的因素熟悉影响药物代谢的因素了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方法的方法Introduction1. 1. 概念：概念： Drug metabolism Biotransformation氯丙嗪体内主要代谢途径氯丙嗪体内主要代谢途径异烟肼体内主要代谢途径异烟肼体内主要代谢途径Drug metabolism and effect失活失活(ph
2、armacological deactivation)或降低或降低 活化活化(pharmacological activation)或增强或增强 产生毒性代谢物产生毒性代谢物(toxication)或作用改变或作用改变一般极性增高，水溶性增加，有利于排出体外一般极性增高，水溶性增加，有利于排出体外糖尿病糖尿病 糖尿病是一种遗传糖尿病是一种遗传倾向倾向的慢性代谢性的慢性代谢性紊乱紊乱性疾病，主要因性疾病，主要因胰岛胰岛素分素分泌绝泌绝对或相对不对或相对不足足所所引起的引起的碳碳水化合物、脂肪、蛋白质、水及水化合物、脂肪、蛋白质、水及电电解解质的代谢质的代谢紊乱紊乱。临床表现：糖耐量降低、高血压、
3、糖尿、临床表现：糖耐量降低、高血压、糖尿、多尿、多饮、多食、消瘦多尿、多饮、多食、消瘦痛风痛风 痛风痛风是与遗传有关的嘌呤代谢是与遗传有关的嘌呤代谢紊乱紊乱所所引起的疾病。引起的疾病。痛风的发病原因是血液中的尿酸浓度过高，形成尿酸结晶痛风的发病原因是血液中的尿酸浓度过高，形成尿酸结晶沉积在组织中。痛风的标志是高尿酸血症。沉积在组织中。痛风的标志是高尿酸血症。肝肝脏的功能：的功能：（1 1）代）代谢功能功能 （2 2）胆汁生成和排泄功能）胆汁生成和排泄功能（3 3）解毒作用）解毒作用 （4 4）血液凝固功能）血液凝固功能（5 5）免疫功能）免疫功能 （6 6）其他功能）其他功能 Drug Met
4、abolism Enzyme and Site肝肝细胞胞内质网（endoplasmic reticulum)：（1）粗面粗面内质网 ：蛋白：蛋白质合成合成（2）滑面）滑面内质网：肝微粒体：肝微粒体(microsome) 糖原合成与分解糖原合成与分解 脂肪代谢脂肪代谢 激素代谢激素代谢 药物代谢药物代谢 胆汁合成胆汁合成 Drug Metabolism SiteDrug Metabolism enzyme肝微粒体酶系统与细胞色素肝微粒体酶系统与细胞色素P450 肝微粒体（肝微粒体（microsome）是肝组织匀浆除去）是肝组织匀浆除去细胞核、线粒体后经超速离心沉淀下来的细细胞核、线粒体后经超速离
5、心沉淀下来的细胞内质网囊泡碎片，属亚细胞成分。几乎所胞内质网囊泡碎片，属亚细胞成分。几乎所有药物的有药物的相反应及相反应及相中的葡萄糖醛酸结合、相中的葡萄糖醛酸结合、甲基化等药物代谢酶都存在于肝细胞的微粒甲基化等药物代谢酶都存在于肝细胞的微粒体中。体中。 非微粒体酶系非微粒体酶系其他部位：其他部位：胃胃肠道：道：CYP450(CYP450 3A4在人在人类小小肠壁壁中有中有较高水平的表高水平的表达)、葡萄糖、葡萄糖醛酸酸转移酶、磺移酶、磺基基转移酶、移酶、N-乙乙酰基基转移酶、谷胱甘移酶、谷胱甘肽S-转移移酶、酶、酯酶、酶、环氧化物水解酶及乙醇化物水解酶及乙醇脱氢酶。酶。另外少另外少数代代谢反
6、反应亦可在血亦可在血浆、肺、肺、肾、鼻粘、鼻粘膜、膜、脑和其他和其他组织中中进行。行。 Drug Metabolism Site微粒体混合功能微粒体混合功能氧化酶系化酶系统（Mixed-function oxidases, MFOs ）: CYP450、 CYP450 reductase、黄素蛋白、素蛋白、 NADPH等等Drug Metabolism enzymeCYP催化反催化反应所需所需辅因子因子I:线粒体和细菌中II:真核生物内质网中CYPsCPRFAD+FMNNADPH+ H+NADP+R + O2RO+ + H2OCPR:NADPH-氧化还原酶CYPsCPRFAD或或FMNNADP
7、H+ H+NADP+R + O2RO+ + H2O铁氧还蛋白铁氧还蛋白黄素衍生物黄素衍生物: :黄素腺嘌呤二核苷酸黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)(FAD)黄素单核苷酸黄素单核苷酸(FMN)(FMN)作为辅酶作为辅酶以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸以烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)(NAD)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP) (NADP) 辅辅酶酶CYPCYP催化反催化反应所需所需辅因子因子FMN FMN 和和FADFAD的分子的分子结结构构NADNAD+ +和和NADPNADP+ +的分子结构的分子结构Drug Metabolism enzymeCYP450：在激活底物在激活底物
8、与氧结合合过程起程起关键作用作用CYP450催化催化羟基化反基化反应：CYP450NADP+ + H2O + ROHNADPH + H+ + O2+ RHCATALYTIC CYCLE OF CYP450S SS SS SS SS S S SS S S SCYP450 CYP450 的命名：的命名： 目前其成员已发现目前其成员已发现600600多种，分为多种，分为132132个族，个族，根据其氨基酸序列，以及底物专一性和可诱根据其氨基酸序列，以及底物专一性和可诱导性，各种同工酶可被分为不同的家族：导性，各种同工酶可被分为不同的家族：40%40%以上相同序列为一族，以上相同序列为一族，1 1，2
9、 2，3; 55%3; 55%以上相以上相同序列为一亚族，同序列为一亚族，A, B, C, D, EA, B, C, D, E。CYP2D6 CYP2D6 2: 2: 家族家族 D: D: 亚家族家族 6: 6: 单酶酶对于外源性物质代谢有重要意义对于外源性物质代谢有重要意义: :CYP1CYP1、CYP2CYP2和和CYP3CYP3三个族。其中包括一些主三个族。其中包括一些主要的药物代谢酶如要的药物代谢酶如CYP2E1CYP2E1，2C192C19，2C92C9，2D62D6，3A43A4等等，3A43A4是人体中分布最广的是人体中分布最广的CYP450CYP450，2D62D6和和2C19
10、2C19与代谢多态性有关。与代谢多态性有关。 Cytochrome P450 gene familiesCYP450CYP450Human 17Plants 22Insects 3Fungi 11Yeasts 2Nematodes 3Bacteria 18Molluscs 123CYPs结构三维结构高度保守三维结构高度保守不同种属间不同种属间CYPCYPs s的的序列差异大序列差异大, ,但其但其三维结构高度保守三维结构高度保守人类人类CYP2C9CYP2C9与细菌与细菌CYP450 BM3 CYP450 BM3 晶晶体结构的重叠图体结构的重叠图人类人类CYP3A4CYP3A4晶体结构晶体结构
11、WilliamsWilliams et al. et al. SCIENCE SCIENCE 2004: 305(30), 683-6.2004: 305(30), 683-6.24人人类细胞色素胞色素P450家族家族 目前已证实的人目前已证实的人CYP家族家族: CYP 1-5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51 功能功能:CYP 1, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3 外来物代谢外来物代谢CYP 2G1, 7, 8B1, 11, 17, 19, 21, 27A1, 46, 51 内源性类固醇内源性类固醇 激素的代谢激素的代谢
12、CYP 2J2, 4, 5, 8A1 脂肪酸代谢脂肪酸代谢CYP 24 (维生素维生素 D), 26 (类维生素类维生素A), 27B1 (维生素维生素 D), .25CYPs在人肝中的含量及在药物代谢中的作用在人肝中的含量及在药物代谢中的作用CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4参与了近参与了近90%药物的代谢药物的代谢 Drug Metabolism enzyme非微粒体酶非微粒体酶: :线线粒粒体体：单单胺胺氧氧化化酶酶、脂脂肪肪族族芳芳香香化化酶酶及及一一些些内内源源性性物物质质代代谢谢的的混混合合功功能能氧氧化化酶酶、氨氨基
13、基酸酸结结合反应。合反应。细细胞胞浆浆：醇醇、醛醛脱脱氢氢酶酶，黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶及及硫硫氧氧化化物物和和氮氮氧氧化化物物的的还还原原酶酶等等，谷谷胱胱苷苷肽肽结结合合、硫酸结合、乙酰化等。硫酸结合、乙酰化等。血浆：血浆：酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。药物代物代谢酶酶存在部位存在部位参与的代的代谢反反应混合功能混合功能氧化酶系化酶系肝肝内质网（微粒体酶）（微粒体酶）大多大多数药物的物的氧化、化、还原反原反应醇醇脱氢酶酶肝、肝、肠细胞胞浆醇醇氧化反化反应单胺氧化酶化酶肝、肝、肾、肠和神和神经细胞中胞中线粒粒体体各各种内源性源性胺类如如儿茶茶酚胺5-5-羟色色胺及外
14、源及外源性性胺如酪如酪胺等等氧化化脱胺生成生成醛 酯酶和酶和酰胺酶酶肝、血肝、血浆及其他及其他组织酯、硫、硫酯和和酰胺的水解的水解葡萄糖葡萄糖醛酸酸转移酶移酶肝肝内质网（微粒体酶）（微粒体酶）葡萄糖葡萄糖醛酸酸结合反合反应磺磺酰基基转移酶、谷移酶、谷胱甘胱甘肽S S- -转移酶、移酶、甲基甲基转移酶、乙基移酶、乙基转移酶移酶肝肝细胞胞浆、内质网、线粒体以粒体以及及许多器官多器官组织的的细胞胞浆形成硫酸形成硫酸酯、形成硫、形成硫醚氨酸、酸、氧或或氮原子的原子的甲基化、甲基化、氮原子的乙原子的乙酰化化 代谢反应类型I相反应（相反应（phase I）：）： 引入官能团反应，一引入官能团反应，一般为药
15、物的氧化、还原、水解、异构化等，般为药物的氧化、还原、水解、异构化等，生成含有生成含有-OH-OH，-NH-NH2 2，-SH-SH，-COOH-COOH等基团的代等基团的代谢物，为二相反应做准备。谢物，为二相反应做准备。II相反应（相反应（phase II）：）：结合反应，一相反应结合反应，一相反应生成的代谢物的极性基团与内源性物质生成生成的代谢物的极性基团与内源性物质生成结合物，是药物的去毒化过程，使药物的水结合物，是药物的去毒化过程，使药物的水溶性增大，以利于排泄。溶性增大，以利于排泄。 第一相反应氧化反化反应还原反原反应水解反水解反应氧化反应 1、非微粒体酶系的、非微粒体酶系的药物物氧
16、化化 醇醇醛的的氧化化 嘌呤嘌呤类的的氧化作用化作用 胺的的氧化作用化作用 2、微粒体酶系的、微粒体酶系的药物物氧化化 侧链烷基的基的氧化化 O、N、S-烷基的基的氧化化 芳芳环、非芳、非芳环的的羟化化 N-氧化、化、S-氧化化 脱氨基化基化 脱硫作用硫作用CH3NHCH3COCH2NC2H5C2H5CH3NHCH3COCH2NC2H5C2H5OH芳香环羟基化芳香环羟基化利多卡因利多卡因脂肪链羟基化脂肪链羟基化 戊巴比妥戊巴比妥 环氧化环氧化 苯并芘苯并芘 N N- -去烷基化去烷基化 安定安定O O- -去烷基去烷基 非那西丁非那西丁 N N- -氧化氧化 苯海拉明苯海拉明 非微粒体酶系参与
17、的氧化反应 醇、醛氧化醇、醛氧化麦酚生（麦酚生（肌肉松弛药-麦酚生,醇被氧化成羧酸）醇脱氢酶醇脱氢酶嘌呤氧化嘌呤氧化 茶碱茶碱 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 R-CH2NH2R-CHO + NH3醛脱氢酶醛脱氢酶单胺氧化（单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧化脱胺，并进一步氧化成羧酸） 还原反应（ ReductionReduction） 羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮脱氢酶还原为醇。（脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化）由非微粒体酶催化）偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。 （由微粒体酶催化）（由微粒体酶催化
18、） 硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺。 （由微粒体酶催化）（由微粒体酶催化） 水解反应（Hydrolysis）酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为羧酸和醇。羧酸和醇。酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解，也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。酰肼的水解酰肼的水解普鲁卡因胺普鲁卡
19、因胺 结合反应（Conjugation）反应 催化酶 功能基团 葡萄糖醛酸结合 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 -OH -COOH -NH2 -SH 葡萄糖结合 UDP-葡萄糖转移酶 -OH -COOH -SH 硫酸结合 磺基转移酶 -NH2 -SO2NH2 -OH 甲基化 甲基转移酶 -OH -NH2 乙酰化 乙酰基转移酶 -NH2 -SO2NH2 -OH谷胱苷肽结合 谷胱苷肽-S-转移酶 过氧化物 有机卤化物 地西泮的代地西泮的代谢谢去甲地西泮去甲地西泮M1M1有药理活性，在一些国家是注册药品有药理活性，在一些国家是注册药品 影响因素(Effects on Drug Metabolism)生理因
20、素生理因素 药物因素药物因素 l种属差异种属差异(Species differences(Species differences)：哺乳动物哺乳动物的代谢要比非哺乳动物快。的代谢要比非哺乳动物快。羟基保泰松代谢速度羟基保泰松代谢速度人与狗慢人与狗慢140倍。苯丙胺在大鼠体内羟基化，兔倍。苯丙胺在大鼠体内羟基化，兔脱氨基反应，人以原形和脱氨基化物从尿中排泄。脱氨基反应，人以原形和脱氨基化物从尿中排泄。种族差异种族差异(Ethical (Ethical defferencesdefferences):): 白人、黄种白人、黄种人、黑人人、黑人个体差异个体差异(individual differen
21、ces):(individual differences): 遗传因素遗传因素种族与个体差异种族与个体差异：人体内缺乏维持生命非必需的代谢酶，或其人体内缺乏维持生命非必需的代谢酶，或其活性低等，或具有异常蛋白质组分。活性低等，或具有异常蛋白质组分。CYP2D6CYP2D6、CYP2C19CYP2C19、 CYP2C9存在遗传多态性。存在遗传多态性。20%20%的亚的亚裔人几乎完全缺乏裔人几乎完全缺乏CYP2C19CYP2C19。异喹胍的异喹胍的4-4-羟基化羟基化代谢，存在强代谢型（代谢，存在强代谢型（extensive metabolismextensive metabolism，EMEM）
22、和弱代谢型（和弱代谢型（poor metabolismpoor metabolism，PMPM）两两种人群，种人群，PMPM可能与可能与CYP2D6CYP2D6的肝内缺乏及其基因的肝内缺乏及其基因突变有关。突变有关。遗传多态性遗传多态性( (PharmcogeneticPharmcogenetic polymorphism) polymorphism)年龄（Age）： 新生儿：葡萄糖苷酸转移酶出生时才开始生成，约新生儿：葡萄糖苷酸转移酶出生时才开始生成，约3 3岁时达正常水平，故新生儿的葡萄糖苷酸化反应能岁时达正常水平，故新生儿的葡萄糖苷酸化反应能力有限，易发生黄疸。肝中内质网发育不完全，力有
23、限，易发生黄疸。肝中内质网发育不完全，CYP450CYP450和和NADPH-CYP450NADPH-CYP450还原酶活性约为成年人的还原酶活性约为成年人的50%50%，药物的氧化代谢速度较慢。，药物的氧化代谢速度较慢。老老年年人人：老老年年人人肝肝血血流流量量降降低低，肝肝功功能能细细胞胞减减少少，由由此此也也使使生生物物转转化化速速度度下下降降。多多数数情情况况下下，老老年年人人代代谢谢较较慢慢，药药物物半半衰衰期期延延长长，相相同同剂剂量量下下血血药药浓浓度度较高。较高。性别（Gender）一般雄性动物代谢较雌性动物快。在药物代谢一般雄性动物代谢较雌性动物快。在药物代谢研究中，如没有特
24、殊需要，一般选用雄性动物研究中，如没有特殊需要，一般选用雄性动物作为实验对象。作为实验对象。老龄性别差异不明显老龄性别差异不明显肝脏发生病变会明显导致生物转化能力降低。肝脏发生病变会明显导致生物转化能力降低。肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍。倍。肾脏功能影响药物及其代谢物的排泄。若药物肾脏功能影响药物及其代谢物的排泄。若药物的代谢物在体内过量蓄积，可干扰母体药物与的代谢物在体内过量蓄积，可干扰母体药物与血浆蛋白的结合，改变药物的分布特性，结合血浆蛋白的结合，改变药物的分布特性，结合型代谢物不能及时排泄，会导致结合物的分解、型代谢物不能及时排泄，会
25、导致结合物的分解、形成肠肝循环等。形成肠肝循环等。疾病（疾病（ DiseaseDisease） 限制蛋白摄取时，导致药物代谢能力的降限制蛋白摄取时，导致药物代谢能力的降低。微量营养素对药物代谢有一定影响。维低。微量营养素对药物代谢有一定影响。维生素类是合成蛋白和脂质的必需成分，后两生素类是合成蛋白和脂质的必需成分，后两者又是药物代谢酶系统的重要组成，维生素者又是药物代谢酶系统的重要组成，维生素缺乏往往使代谢降低。微量元素如铁、锌、缺乏往往使代谢降低。微量元素如铁、锌、钙、镁、铜、硒和碘等缺乏会导致药物代谢钙、镁、铜、硒和碘等缺乏会导致药物代谢能力的下降。能力的下降。葡萄柚汁：葡萄柚汁：CYP3
26、A4CYP3A4酶抑制剂酶抑制剂饮食因素饮食因素(diet) (diet) ： 药物因素 药物的给药途径、剂量： 给药途径主要与口服给药首过效应有关。给药途径主要与口服给药首过效应有关。剂量与饱和现象有关。如硫酸和甘氨酸结合在较低剂剂量与饱和现象有关。如硫酸和甘氨酸结合在较低剂量时就能达到饱和。水杨酰胺在人体内主要是葡萄糖量时就能达到饱和。水杨酰胺在人体内主要是葡萄糖苷酸结合和硫酸结合，剂量增大时硫酸结合就会达到苷酸结合和硫酸结合，剂量增大时硫酸结合就会达到饱和，随剂量的增大，硫酸结合物的比例逐渐减少。饱和，随剂量的增大，硫酸结合物的比例逐渐减少。人口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液人
27、口服不同剂型水杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.729.7，混悬剂，混悬剂31.831.8，颗粒剂，颗粒剂73.0%73.0%。药物代谢酶的诱导： 很多化学异物（包括药物），特别是在肝中滞留时间长、很多化学异物（包括药物），特别是在肝中滞留时间长、脂溶性好的化合物，能够使某些药物代谢酶过量生成，脂溶性好的化合物，能够使某些药物代谢酶过量生成，从而促进自身或其它药物的代谢，这种作用称为从而促进自身或其它药物的代谢，这种作用称为酶诱导酶诱导，又称为促进代谢。又称为促进代谢。苯巴比妥类能使内质网加速增生，使肝重和苯巴比妥类能使内质网加速增生，使肝重和CYP450CYP450含量含量显著增加显著增加
28、，特别是，特别是CYP4502BCYP4502B及葡萄糖苷酸转移酶和环及葡萄糖苷酸转移酶和环氧化物水解酶氧化物水解酶 。甲基胆蒽在几小时内可加速甲基胆蒽在几小时内可加速CYP1ACYP1A和谷胱甘肽和谷胱甘肽- -S S- -转移酶转移酶的活性，内质网和肝重有少量增加。的活性，内质网和肝重有少量增加。 药物代谢酶的抑制 ：很多药物能抑制酶的活性，从而能使其它药物代谢减很多药物能抑制酶的活性，从而能使其它药物代谢减慢，作用时间延长、强度提高或毒副作用增强。引起慢，作用时间延长、强度提高或毒副作用增强。引起药物相互作用。药物相互作用。 机理：一是酶抑制剂能使内质网酶分解加速、合成减机理：一是酶抑制
29、剂能使内质网酶分解加速、合成减少或使之破坏，另一种是酶抑制剂与其它药物竞争酶少或使之破坏，另一种是酶抑制剂与其它药物竞争酶的键合部位，导致药物代谢的竞争性抑制。如安非他的键合部位，导致药物代谢的竞争性抑制。如安非他明、氨苯砜、美沙酮、红霉素、醋竹桃霉素明、氨苯砜、美沙酮、红霉素、醋竹桃霉素 。 光学异构性对代谢的影响光学异构性对代谢的影响 ：美芬妥英：美芬妥英：S-S-型半衰期型半衰期 2.13 h2.13 h R- R-型半衰期型半衰期 76 h76 h奥美拉唑：奥美拉唑：奥奥美拉美拉唑唑左旋左旋异构异构体埃索美拉体埃索美拉唑唑手性对映位点OmeprazoleOmeprazole R/S R
30、/S代代谢谢差差异异与与R-R-异构体相比，异构体相比， S-S-异构体由异构体由CYP2C19CYP2C19代谢更少代谢更少代谢物代谢物砜砜5- - 羟基羟基5- -氧氧- - 去甲基去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R- -异构体异构体2%Clint = 14.6 L/min/mgClint = 42.5 L/min/mgS-异构体异构体药物消除动力学药物消除动力学 药物的代物的代谢动力力学就是就是研究究药物在体物在体内转运和和转化的化的规律，律，并以以数学公式或公式或图解解表示。表示。研究目的：究目的： 按照按照药物的体物的体内过程的程的规律及律及药物代物代谢
31、的的动力力学特点，制特点，制订给药方案，如方案，如给药剂量、量、给药间隔隔时间及及疗程。程。 一级消除动力学一级消除动力学( (恒比消除恒比消除):): 每单位时间内消除恒定比例的药量，由于血药每单位时间内消除恒定比例的药量，由于血药浓度较低，未超出机体消除能力的极限。浓度较低，未超出机体消除能力的极限。 方程为方程为 dcdcdtdt = -keC = -keC = - = -keCkeC 其特点为其特点为 (1) (1) 半衰期恒定半衰期恒定(t(t 0.6930.693KeKe) ) （2 2）停药后约经）停药后约经5 5个个t t 药物基本消除完毕药物基本消除完毕 （3 3）时量曲线下
32、面积与所给予的单一剂）时量曲线下面积与所给予的单一剂 成正比。成正比。 零级消除动力学零级消除动力学( (恒量消除恒量消除) 机体只能以最大能力机体只能以最大能力将体体内药物消除，消除速度物消除，消除速度与C C0 0高低无高低无关。 方程方程为dcdcdtdt =-k =-k0 0C C =-k =-k0 0 其特点其特点为： （）半衰期不恒定（）半衰期不恒定 （t t1/2 1/2 = 0.5 C= 0.5 C0 0/k/k。）。） （）（）时量曲量曲线下面下面积与所所给的的单一一剂量不成正比量不成正比 药物代谢与制剂设计前体前体药物（药物（prodrug)：在体内代谢为活性形式，在体内代
33、谢为活性形式，发挥疗效。发挥疗效。1958年提出概念。年提出概念。乌洛托品：乌洛托品：1899年引入临床，在体内水解为甲醛，抗年引入临床，在体内水解为甲醛，抗尿路感染，第一个前体药物；尿路感染，第一个前体药物；百浪多息：为磺胺的前体百浪多息：为磺胺的前体酞氨苄青霉素：胃酸稳定性增加，在肠道被酯酶代谢酞氨苄青霉素：胃酸稳定性增加，在肠道被酯酶代谢为氨苄青霉素而吸收；为氨苄青霉素而吸收；左旋多巴：在多巴脱羧酶的作用下代谢为多巴胺而起左旋多巴：在多巴脱羧酶的作用下代谢为多巴胺而起效；效；柳柳氮氮磺磺胺胺吡吡啶啶：磺磺胺胺结结合合5-氨氨基基水水杨杨酸酸后后，在在胃胃肠肠道道不不被被吸吸收收，到到结结
34、肠肠及及大大肠肠段段由由微微生生物物将将偶偶氮氮键键还还原原，释释放放出出5-氨氨基基水水杨杨酸酸和和磺磺胺吡啶，用于治疗结肠炎。胺吡啶，用于治疗结肠炎。特特布布他他林林：支支气气管管扩扩张张药药，口口服服吸吸收收占占剂剂量量的的25-80%，经经肝肝首首过过性性硫硫酸酸结结合合69%，生生物物利利用用度度仅仅为为7-26%；首首过过结结合合均均为为分分子子中中间间苯苯二二酚酚的的酚酚羟羟基基，在在酚酚羟羟基基上上成成酯酯，提提高高系系统统前前的的水水解解稳稳定定性性，并并保保证证体体内内较较快快地地转转化化为活性形式发挥疗效。为活性形式发挥疗效。班布特罗：特布他林的前体，选择性抑制胆碱酯酶，
35、药物疗效延长。班布特罗：特布他林的前体，选择性抑制胆碱酯酶，药物疗效延长。特布他林特布他林班布特罗班布特罗药物代谢的饱和现象：利用代谢的饱和特别是药物代谢的饱和现象：利用代谢的饱和特别是胃肠道酶系统的饱和来提高药物的生物利用度。胃肠道酶系统的饱和来提高药物的生物利用度。左旋多巴：肠溶性泡腾片可使十二指肠脱羧酶左旋多巴：肠溶性泡腾片可使十二指肠脱羧酶饱和，较普通胶囊生物利用度高。饱和，较普通胶囊生物利用度高。药物代谢与制剂设计药物代谢与制剂设计药物代谢与剂型改革：药物代谢与剂型改革：硝酸甘油舍下片、贴膏剂硝酸甘油舍下片、贴膏剂改变剂型减少首过效应改变剂型减少首过效应药物代谢与制剂设计药物代谢与制
36、剂设计药物代谢酶抑制剂：甲基多巴肼与左旋多巴；药物代谢酶抑制剂：甲基多巴肼与左旋多巴；伊米配能与西司他丁（伊米配能与西司他丁（-内酰胺酶抑制剂）内酰胺酶抑制剂）氨苄青霉素与舒巴坦钠氨苄青霉素与舒巴坦钠（-内酰胺酶抑制剂）内酰胺酶抑制剂）药物代谢与制剂设计药物代谢与制剂设计 常用药物代谢研究方法一般是受试者给药后，测定药物及其代谢物一般是受试者给药后，测定药物及其代谢物在血浆、尿、粪便及胆汁中的浓度，计算得在血浆、尿、粪便及胆汁中的浓度，计算得出有关代谢速度参数，如清除率、生物半衰出有关代谢速度参数，如清除率、生物半衰期及各途径的排泄比率等；从排泄物中分离期及各途径的排泄比率等；从排泄物中分离鉴
37、定可能的代谢产物。鉴定可能的代谢产物。 在体探针药物（in vivo probe）有些药物选择性地经某一种同功酶代谢，其有些药物选择性地经某一种同功酶代谢，其清除率则可作为该同功酶的活性指标。如咖清除率则可作为该同功酶的活性指标。如咖啡因、茶碱主要经啡因、茶碱主要经CYP1ACYP1A代谢，美芬妥英主要代谢，美芬妥英主要经经CYP2C9CYP2C9代谢，红霉素经代谢，红霉素经CYP3ACYP3A代谢，这些药代谢，这些药物均可作为相应同功酶的在体探针药物，用物均可作为相应同功酶的在体探针药物，用其清除率反映同功酶的活性，用于研究与该其清除率反映同功酶的活性，用于研究与该同功酶有关的其它药物的代谢
38、。同功酶有关的其它药物的代谢。 利用某些内源性物质及其代谢物的水平变化，利用某些内源性物质及其代谢物的水平变化，反映某些药物代谢酶或代谢途径的变化。反映某些药物代谢酶或代谢途径的变化。血浆中胆红素作为肝葡萄糖苷酸结合酶的指标，血浆中胆红素作为肝葡萄糖苷酸结合酶的指标，可的松由肝微粒体可的松由肝微粒体CYP3ACYP3A催化生成催化生成6-6-羟基可羟基可的松，经尿排泄，以的松，经尿排泄，以6-6-羟基可的松或以羟基可的松或以6-6-羟基可的松羟基可的松/17-/17-羟基可的松的比值作为羟基可的松的比值作为CYP3ACYP3A的指标。的指标。 非侵入方法（非侵入方法（Non-invasive
39、methodNon-invasive method）整体肝灌流法整体肝灌流法方法动物在麻醉状态下，开腹，将肝组织分离移至动物在麻醉状态下，开腹，将肝组织分离移至体外并保持体外并保持3737。灌流液经门静脉插管进入肝。灌流液经门静脉插管进入肝脏，由出肝静脉插管回到循环泵中，连续循环。脏，由出肝静脉插管回到循环泵中，连续循环。在不同时间取一定量灌流液，测定药物及其代在不同时间取一定量灌流液，测定药物及其代谢物的浓度。动物实验可同时胆管插管，测定谢物的浓度。动物实验可同时胆管插管，测定药物及代谢物在胆汁中的排泄情况。药物及代谢物在胆汁中的排泄情况。 肝切片法新鲜肝组织先用打孔机制成肝条，再用切片新鲜
40、肝组织先用打孔机制成肝条，再用切片机切成厚度为机切成厚度为 5 mm5 mm的切片，实验时用肝切的切片，实验时用肝切片与药物同时孵化。该方法保持了肝功能状片与药物同时孵化。该方法保持了肝功能状态所需的肝细胞间的生理连接，但在制备过态所需的肝细胞间的生理连接，但在制备过程中易造成肝细胞的破坏。程中易造成肝细胞的破坏。该方法保持了完整细胞的功能，与正常该方法保持了完整细胞的功能，与正常生理状况接近，适合进行药物代谢酶的生理状况接近，适合进行药物代谢酶的诱导等研究，与体内有一定相关性诱导等研究，与体内有一定相关性 ，但，但在细胞培养过程中，可能丢失某些药物在细胞培养过程中，可能丢失某些药物代谢酶的活
41、性。代谢酶的活性。肝细胞培养法肝细胞培养法20 000 g20 min4CPrecipitatePrecipitate(mitochondria(mitochondria、cell nucleus)cell nucleus)SupernatantSupernatantPrecipitatPrecipitate e105 000 g60 min 4CSupernatant(cytosolSupernatant(cytosol) )105 000 g60 min4CSupernatantSupernatantPrecipitatePrecipitate( (microsomemicrosome) )LiverLiverhomogenatehomogenate肝亚细胞成分（微粒体）研究方法肝亚细胞成分（微粒体）研究方法肝微粒体制备肝微粒体制备CYP450含量含量测定定药物代谢研究的目的药物代谢研究主要包括代谢途径的推断药物代谢研究主要包括代谢途径的推断代谢产物的分离鉴定及活性测定代谢产物的分离鉴定及活性测定代谢速度和程度代谢速度和程度参与的药物代谢酶确证参与的药物代谢酶确证侯选化合物的高通量筛选侯选化合物的高通量筛选
