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1、对对缺血性脑血管病缺血性脑血管病 神经保护治疗的认识神经保护治疗的认识脑的血液供应颈内颈内动脉动脉和椎和椎- -基基底动底动脉系脉系统统脑内静脉系统脑内静脉系统 神经元保护剂神经元保护剂神经元保护剂神经元保护剂 系指能抑制或阻止神经元损伤的所有制剂。系指能抑制或阻止神经元损伤的所有制剂。 缺血性神经元保护剂缺血性神经元保护剂缺血性神经元保护剂缺血性神经元保护剂 缺血所致的神经元损伤，和神经元死亡过程中影缺血所致的神经元损伤，和神经元死亡过程中影响各种环节的各种制剂，均称为缺血性神经元保响各种环节的各种制剂，均称为缺血性神经元保护剂。由其它原因所致神经元损伤的预防、抑制护剂。由其它原因所致神经元
2、损伤的预防、抑制制剂亦称神经元保护剂。制剂亦称神经元保护剂。神经保护治疗神经保护治疗n n指在缺血瀑布启动前超早期指在缺血瀑布启动前超早期n n针对自由基损伤、细胞内钙离子超载、兴奋性氨基酸毒性针对自由基损伤、细胞内钙离子超载、兴奋性氨基酸毒性作用、代谢性细胞酸中毒和磷脂代谢障碍等环节通过药物作用、代谢性细胞酸中毒和磷脂代谢障碍等环节通过药物或其他手段进行联合治疗，或其他手段进行联合治疗，n n以阻断缺血后细胞坏死，打断损伤机制的恶性循环，保护以阻断缺血后细胞坏死，打断损伤机制的恶性循环，保护神经组织免受更严重的损伤，延长细胞生存能力，允许有神经组织免受更严重的损伤，延长细胞生存能力，允许有脑
3、修复的机会，或减轻损伤以提供后期修复的较好环境，脑修复的机会，或减轻损伤以提供后期修复的较好环境，促进后期神经元功能恢复，达到治疗目的。促进后期神经元功能恢复，达到治疗目的。n n也可用于高危患者的预防，其在分子水平上起作用，主要也可用于高危患者的预防，其在分子水平上起作用，主要针对可逆性损伤的部分，原则上必须尽早用药，不同的神针对可逆性损伤的部分，原则上必须尽早用药，不同的神经保护剂可能存在不同的治疗时间窗。经保护剂可能存在不同的治疗时间窗。 神经保护治疗神经保护治疗n n临床神经病学治疗的一个变革性概念。n n强调“早期”与“保护”两方面的意义。虽然在溶栓治疗方面已进行了许多研究，但由于治
4、疗时间窗过短而受限，仅较少患者能接受该疗法。n n近年来更多学者把希望寄托在不同机制神经能保护剂的应用及开发上。 一、神经保护治疗的机制一、神经保护治疗的机制 n n临临床床早早期期应应用用脑脑保保护护剂剂如如改改善善神神经经细细胞胞能能量量代代谢谢的的药药物物、自自由由基基清清除除剂剂和和钙钙离离子子拮拮抗抗剂剂等等有有一一定定的的疗疗效效，但但由由于于血血流流未未恢恢复复, ,神神经经细细胞胞所所需需的的能能量量供供应应不不能能保保证证，营营养养代代谢谢难难以以维维持持，其其病病理理损损害害继继续续进进展展。而而单单纯纯溶溶栓栓虽虽可可恢恢复复血血流流，但但病病理理生理的恶性循环仍在进行。
5、生理的恶性循环仍在进行。n n因因此此，溶溶栓栓和和神神经经保保护护联联合合应应用用成成为为临临床床治治疗疗研研究的重点。究的重点。n n单单纯纯溶溶栓栓和和早早期期使使用用脑脑保保护护剂剂各各有有侧侧重重点点，如如将将两者有机地结合起来，可更好地提高疗效。两者有机地结合起来，可更好地提高疗效。缺血半暗带缺血半暗带是神经保护的主要目标是神经保护的主要目标n n急性缺血性脑血管病的治疗不仅在尽可能恢复缺急性缺血性脑血管病的治疗不仅在尽可能恢复缺血区灌注方面血区灌注方面溶栓复流，而且还集中在保护溶栓复流，而且还集中在保护神经元，不受缺血引起的细胞毒性的损害方面。神经元，不受缺血引起的细胞毒性的损害
6、方面。n n神经保护剂的干预可阻断缺血瀑布，保护缺血损神经保护剂的干预可阻断缺血瀑布，保护缺血损伤仍存活的神经元，阻断细胞坏死不同环节，延伤仍存活的神经元，阻断细胞坏死不同环节，延长脑细胞耐受缺血时间和延长治疗时间窗，逆转长脑细胞耐受缺血时间和延长治疗时间窗，逆转半暗区，减少梗死容积。半暗区，减少梗死容积。n n但只有和溶栓疗法联合才能根本上改善缺血而使但只有和溶栓疗法联合才能根本上改善缺血而使脑组织复原。脑组织复原。 脑缺血病理生理过程的两个时相脑缺血病理生理过程的两个时相n n第第 一一 时时 相相 ： 突突 触触 传传 递递 衰衰 竭竭 。 脑脑 血血 流流 阈阈 值值 为为(182)m
7、l(182)ml(100gmin)(100gmin)，脑脑血血流流有有效效携携氧氧量量阈阈值值为为1131xmol1131xmol(100gmin)(100gmin)。脑脑自自发发电电活活动动和和诱诱发发电电位位消消失失，脑脑血血氧氧供供应应水水平平较较低低，脑脑损损害害为为可可逆性。逆性。n n第第二二时时相相：膜膜泵泵衰衰竭竭。脑脑血血流流阈阈值值为为(102)ml(102)ml(100gmin)(100gmin)，脑脑血血流流有有效效携携氧氧量量阈阈值值为为50umoL50umoL(100gmin)(100gmin)。脑脑细细胞胞水水肿肿、坏坏死死，脑脑损损害害为为不不可可逆性。逆性。神
8、经元损害的分子瀑布神经元损害的分子瀑布(cascade)(cascade)n n脑组织全靠血流供应的氧和葡萄糖代谢提供能量。脑组织全靠血流供应的氧和葡萄糖代谢提供能量。n n脑脑缺缺血血、缺缺氧氧造造成成能能量量代代谢谢障障碍碍，胞胞外外K+K+浓浓度度高高，神神经经元元持持续续去去极极化化，引引起起兴兴奋奋性性神神经经末末梢梢突突触触前前N-N-型型钙钙离离子子通通道道开开放放，使使谷谷氨氨酸酸等等兴兴奋奋性性神神经经介介质质大大量量释释放放，这这是是一一系系列列缺血性代谢紊乱连锁反应的始动环节，缺血性代谢紊乱连锁反应的始动环节，n n前前者者持持续续过过度度刺刺激激突突触触后后膜膜的的兴兴
9、奋奋性性氨氨基基酸酸受受体体，导导致致受受体体偶偶联联的的Ca2+Ca2+通通道道开开放放，大大量量Ca2+Ca2+内内流流；胞胞内内Ca2+Ca2+超超载载，激激活活各各种种降降解解酶酶( (磷磷脂脂酶酶C C和和A2A2、蛋蛋白白激激酶酶C C、核核酸酸内内切切酶酶等等) )，使使神神经经元元的的磷磷脂脂膜膜、细细胞胞骨骨架架蛋蛋白白、核核酸酸等等重重要要结结构构解解体体；磷磷脂脂膜膜降降解解，产产生生大大量量花花生生四四烯烯酸酸(AA)(AA)、血血小小板板活活化化因因子子(PAF(PAF、TXA2)TXA2)和和白白三三烯烯( (LTsLTs) )，强强烈烈收收缩缩脑脑血血管管，促促进
10、进白白细细胞胞和和血血小小板板黏黏附附，损损伤伤内内皮皮细细胞胞，增增加加膜膜通通透透性性，血脑屏障开放。血脑屏障开放。n n脑脑缺缺血血后后通通过过氨氨基基酸酸代代谢谢途途径径和和白白细细胞胞途途径径产产生生自自由由基基，再再灌灌流流后后氧氧供供充充分分更更易易引引起起瀑瀑布布式式的的自自由由基基连连锁锁反反应应，脂脂质质膜膜损损伤伤，通通透透性性增增加加，各各种种细细胞胞器器解解体体，加加重重细细胞胞毒毒性性脑脑水水肿肿；攻攻击击血血管管内内皮细胞膜，加重血管源性脑水肿。皮细胞膜，加重血管源性脑水肿。n n脑脑水水肿肿压压迫迫周周围围微微循循环环，使使血血流流淤淤积积，微微血血栓栓形形成成
11、，更更减减少少脑脑灌灌流流，加加重重缺缺血血，形形成成缺缺血血、水水肿肿、颅高压恶性循环，危及患者生命。颅高压恶性循环，危及患者生命。一般认为一般认为n n兴奋氨基酸细胞毒、钙过量内流、自由基反应是造成缺血性脑损害的中心环节;n n神经细胞膜去极化并释放兴奋性氨基酸是导致脑细胞损害和死亡的病理生理瀑布反应中的关键事件;n n神经保护治疗就是通过干预这一瀑布反应的不同环节来挽救脑细胞。脑缺血半暗带脑缺血半暗带(ischemic (ischemic penumbra)penumbra)n n神经保护治疗的主要目标及时机神经保护治疗的主要目标及时机n n脑脑缺缺血血性性病病变变的的超超早早期期(1-
12、6h)(1-6h)病病变变区区脑脑组组织织常常无无明明显显改改变变，可可见见部部分分血血管管内内皮皮细细胞胞、神神经经细细胞胞和和星星形形胶胶质质细细胞胞肿肿胀胀，线线粒粒体体肿肿胀胀空空化化。病病灶灶是是由由中中心心坏坏死死区区及及其其周周围围的的缺缺血血半半暗暗带带 (ischemic (ischemic penumbra) penumbra) 组成。组成。n n中心坏死区由于严重的完全性缺血致脑细胞死亡；中心坏死区由于严重的完全性缺血致脑细胞死亡；n n缺缺血血半半暗暗带带内内因因仍仍有有侧侧支支循循环环存存在在，可可获获得得部部分分血血液液供供给给，尚尚有有大大量量可可存存活活的的神神
13、经经元元，如如果果血血流流迅迅速速恢恢复复，损损伤伤仍仍为为可可逆逆的的，脑脑代代谢谢障障碍碍可可得得以以恢复，神经细胞仍可存活并恢复功能。恢复，神经细胞仍可存活并恢复功能。 缺血半暗带缺血半暗带n n可定义为存在于脑梗死周围、功能受损、但结构完整、仍有挽救可能的缺血脑组织。n n半暗带是一个动态过程，随着时间的推移，梗死区逐渐向外扩展，半暗带 向周边逐渐缩小,最后可能完全消失。n n半暗带的存在受到时间的限制，如发病早期测半暗带的存在受到时间的限制，如发病早期测量，则半暗带体积大；如较迟测量，则体积较量，则半暗带体积大；如较迟测量，则体积较小或缺如。小或缺如。n n它多存在于发病后的几小时内
14、，但也可长达它多存在于发病后的几小时内，但也可长达16h16h，甚至甚至48h48h。它是一个代谢不稳定区，如不经治它是一个代谢不稳定区，如不经治疗在一定时间内会进一步恶化，缺血半暗带中疗在一定时间内会进一步恶化，缺血半暗带中的代谢极不平衡，如组织代谢的需要远远超过的代谢极不平衡，如组织代谢的需要远远超过了组织灌注所提供的水平，损伤机制就会开始了组织灌注所提供的水平，损伤机制就会开始起作用。起作用。n n这一瀑布效应在脑缺血后几小时内发生，这就这一瀑布效应在脑缺血后几小时内发生，这就是急性中风的治疗时间窗。半暗带的存在与否是急性中风的治疗时间窗。半暗带的存在与否及其大小，与治疗时间窗的选择有密
15、切关系。及其大小，与治疗时间窗的选择有密切关系。n n脑脑组组织织的的PETPET研研究究显显示示，及及时时恢恢复复血血流流和和减减轻轻脑脑组组织织损损伤伤到到不不可可逆逆梗梗死死的的发发展展过过程程，可可能能挽挽救救缺缺血血组织，改善预后。组织，改善预后。n n保护这些神经元是急性脑梗死治疗成功的关键。保护这些神经元是急性脑梗死治疗成功的关键。n n缺缺血血半半暗暗带带和和再再灌灌注注损损伤伤的的提提出出，更更新新了了急急性性脑脑梗梗死死的的临临床床治治疗疗观观念念，即即超超早早期期治治疗疗的的关关键键是是抢抢救缺血半暗带，采取脑保护措施减轻再灌注损伤。救缺血半暗带，采取脑保护措施减轻再灌注
16、损伤。n n脑缺血的超早期治疗时间窗定为脑缺血的超早期治疗时间窗定为6h6h之内。之内。二、常用的神经保护剂二、常用的神经保护剂 及可能的治疗时间窗及可能的治疗时间窗n n不同机制的神经保护剂应在不同治疗时间窗尽早给予，才能充分发挥序贯性作用，以提高临床疗效。n n各种神经保护剂处于不同临床研究阶段，其确切疗效有待进一步证实。n n这里就多数学者认可的神经保护剂做一介绍。1 1钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂n n由由于于钙钙的的细细胞胞内内流流而而形形成成的的钙钙超超载载是是触触发发神神经经元元死死亡亡的的关关键键环环节节，而而在在实实验验中中抑抑制制细细胞胞外外钙钙离离子子内内流流有有明明显显的的
17、治治疗疗作用，因而被应用于临床。作用，因而被应用于临床。n n对对 脑脑 血血 管管 有有 选选 择择 性性 作作 用用 的的 钙钙 拮拮 抗抗 剂剂 有有 尼尼 莫莫 地地 平平( (NimodpineNimodpine) )、 尼尼 卡卡 地地 平平 ( (NicardipineNicardipine) )、 氟氟 桂桂 嗪嗪( (FlunarizineFlunarizine) )等等，主主要要通通过过阻阻滞滞血血管管平平滑滑肌肌的的电电压压依依赖赖性性钙钙通通道道，抑抑制制钙钙离离子子跨跨膜膜向向细细胞胞内内流流动动和和释释放放，使使钙钙离离子子浓浓度度保保持持一一定定水水平平，从从而而
18、达达到到扩扩张张小小血血管管、改改善善微微循循环环的的目目的的。在在缺缺血血性性卒卒中中发发病病后后612h612h内内使使用用，10-21d10-21d为为一一个疗程，个疗程，n n但但临临床床实实验验的的效效果果并并不不理理想想。上上述述药药物物对对缺缺血血脑脑细细胞胞的的受受体操纵钙通道开放导致的病态钙内流无明显的阻滞作用。体操纵钙通道开放导致的病态钙内流无明显的阻滞作用。2 2抗氧化剂、自由基清除剂抗氧化剂、自由基清除剂n n缺缺血血缺缺氧氧导导致致脑脑组组织织发发生生一一系系列列还还原原反反应应，其其中中脂脂质质产产生生的的氧氧自自由由基基是是再再灌灌注注脑脑损损害害的的重重要要因因
19、素素。糖糖皮皮质质激激素素具具有有抗抗自自由由基基的的作作用用，可可防防止止和和减减轻轻自自由由基基引引起起的的脂脂质质过过氧氧化化反反应应，保保护护质质膜膜和和亚亚细细胞胞结结构构的的完完整整性性，使使毛毛细细血血管管通通透透性性降降低低，线线粒粒体体和和溶溶酶酶体体等等结结构构的的功功能能改改善善，能能量量恢恢复复。早早期期应用有抑制损伤炎性反应和减轻脑水肿的作用。应用有抑制损伤炎性反应和减轻脑水肿的作用。n n新新一一代代抗抗氧氧化化剂剂21-21-氨氨基基类类固固醇醇则则具具有有更更强强的的抑抑制制脂脂质质过过氧氧化化和和自自由由基基产产生生的的作作用用，其其可可通通过过血血脑脑屏屏障
20、障而而无无糖糖皮皮质质激激素素的的严严重重不不良良反反应应，是是有有希希望望的神经元保护剂。的神经元保护剂。超氧化物歧化酶超氧化物歧化酶(SOD)(SOD)n n是是最最有有效效的的自自由由基基清清除除剂剂，它它能能降降低低脑脑缺缺血血再再灌灌流流损损伤伤的的脑脑水水肿肿和和死死亡亡率率，但但其其体体内内半半衰衰期期短短，有有抗抗原原性性。黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶的的抑抑制制剂剂别别嘌嘌吟吟醇醇也也是是较较常常用用的的阻阻滞滞氧氧自自由由基基生生成成的的药药物物。维维生生素素C C有有助助于于减减少少自自由由基基的的生生成成。维维生生素素E E对对氧氧自自由由基基产产生生的的自自由由基基有有促
21、促进进裂裂解解和和清清除除的的作作用用，能能减减轻轻脑脑缺缺血血中中的的脂脂质质过过氧氧和和游游离离脂脂及及酶酶释释放放。甘甘露露醇醇主主要要对对OHOH起起作作用用。去去铁铁胺胺能能抑抑制制铁铁离离子子介介导导的的脂脂质质过过氧氧化化反反应应。另另外外，巴巴比比妥妥类类、二二甲甲基基硫硫脲脲等等也也有有抗抗自自由由基基损损伤伤的的作作用用。但但上上述述自自由由基基清清除除剂剂缺缺乏乏大型临床实验有效的资料。大型临床实验有效的资料。依达拉奉依达拉奉n n新型的自由基消除剂，在日本被批准用于发作24h内的急性缺血性脑卒中患者的治疗，三期临床实验显示有效。依达拉奉：依达拉奉：25年年n n基于酚类
22、化合物具有较强的自由基清除作用，对基于酚类化合物具有较强的自由基清除作用，对酮酮- -烯醇互变异构性的多种化合物进行研究，开发烯醇互变异构性的多种化合物进行研究，开发了新型自由基清楚剂依达拉奉了新型自由基清楚剂依达拉奉( (三菱化学三菱化学) )n n从设想开发此药到开发成功经过从设想开发此药到开发成功经过2525年的研究历程年的研究历程 ( (浅野孝雄浅野孝雄) )3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮 n n必存是第一个在国内首先上市的依达拉奉注射液n n必存自2004年初上市后，到目前已累计使用患者22万人，使大多数患者获益n n必存的临床疗效和安全性已深受广大临床医生信赖，被认为目前临
23、床有效的神经保护剂必存的分子特性必存的分子特性n n分子量小，只有174.2n n脂溶性，易透过血脑屏障n n酚类物质，具有很强的还原性必存的药代动力学必存的药代动力学n n静脉滴注30分钟，10分钟后达到血药浓度峰值n n半衰期2.3小时，没有蓄积性n n能充分透过血脑屏障。动物试验中，血脑屏障的透过率即浓度比率为604040分钟达峰，清除半衰期分钟达峰，清除半衰期分钟达峰，清除半衰期分钟达峰，清除半衰期2.32.3小时，体内无蓄积小时，体内无蓄积小时，体内无蓄积小时，体内无蓄积Cmax(ngCmax(ng/ml)/ml)888888 1711711041 1041 106106T T1/2
24、1/2 (hr)(hr)0.27 0.27 0.11 0.110.17 0.17 0.03 0.03T T1/21/2 (hr) (hr)2.27 2.27 0.80 0.801.84 1.84 0.17 0.170.5mg/kg/30分分x 2次次/日，连续日，连续2天内静脉给药天内静脉给药穿透血脑屏障穿透血脑屏障分子式C10H10N2O分子量174.203小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化BBB特性：阻止了分子质量大于180 u的水溶性物质的通过 向自由基提供电子向自由基提供电子, ,清除自由基清除自由基必存作用机制及部位依达拉奉清除自由基和抑制过氧化依达拉奉清除自由基和抑制过氧化 n n抑
25、制水杨酸和 OH反应生成2,3-DHBA*n n抑制 OH所致的亚油酸的过氧化n n抑制大鼠脑浆在37孵化30分钟后所产生脂质过氧化*2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHBA)Folia Pharmacol Jpn 119.301-308 (2002)(M)IC50=6.7IC25=33.8IC50=15.3依达拉奉对大鼠缺血半暗带依达拉奉对大鼠缺血半暗带 OH浓度浓度和梗死面积的影响和梗死面积的影响对照组依达拉奉3mg/kg*P0.05对照组依达拉奉3mg/kg依达拉奉依达拉奉2,3-二羟基苯甲酸(2,3-DHBA)水平的变化%梗死面积%皮层纹状体 总计依达拉奉减轻脑损伤大鼠的脑水肿脑损伤后脑
26、组织水含量，依达拉奉组和盐水组明显高于假手术组（各为脑损伤后脑组织水含量，依达拉奉组和盐水组明显高于假手术组（各为脑损伤后脑组织水含量，依达拉奉组和盐水组明显高于假手术组（各为脑损伤后脑组织水含量，依达拉奉组和盐水组明显高于假手术组（各为P P0.0010.001和和和和P P0.050.05）依达拉奉组又明显低于盐水组依达拉奉组又明显低于盐水组依达拉奉组又明显低于盐水组依达拉奉组又明显低于盐水组(P(P0.050.05） Water content(%)74767880828486假手术组盐水组依达拉奉日本圣玛丽大学医学院神经外科系必存疗效评价必存疗效评价n n神经功能缺损 (ESS)和日常
27、生活能力缺陷(ADL) 评分，按照增分率*把疗效分为4级：n n基本痊愈：基本痊愈： 增分率增分率 86-100%86-100%n n显著进步：显著进步： 增分率增分率 46-85%46-85%n n进步：进步：增分率增分率 16-45%16-45%n n无效：无效：增分率增分率 16%16%n n有效率：以基本痊愈和显著进步作为有效*增分率=(治疗后积分-治疗前积分)/(100-治疗前积分)X100%神经功能缺损神经功能缺损ESS评分评分 治疗组患者，接受依达拉奉治疗以后，n n自治疗第7天起，神经功能评分即优于对照组，并达到统计学差异；n n随时间的延长，两组之间差异显著增加。日常生活活动
28、能力日常生活活动能力ADL评分评分n n从从ADLADL的的变变化化观观察察，治治疗疗组组与与对对照照组组从从第第7 7天天起起即即有有差差异异(P=0.0001),(P=0.0001),并并随随时时间间延延长长而而差差异异逐逐步步明明显显，至至第第2121天时天时P=0.0000P=0.0000，第，第9090天同样有极显著差异；天同样有极显著差异；n n依依达达拉拉奉奉治治疗疗急急性性脑脑梗梗塞塞，不不仅仅可可以以改改善善急急性性期期临临床床效果，而且还能改善效果，而且还能改善9090天的远期日常生活能力。天的远期日常生活能力。 n n按按改改善善率率计计算算，亦亦可可见见从从第第7 7天
29、天起起，ADLADL有有效效改改善善率率达达显显著著差差异异(P=0.0333)(P=0.0333)，第第9090天天的的有有效效率率两两组组差差异异极极其显著其显著(P=0.0001)(P=0.0001)。 不良事件与不良反应不良事件与不良反应治治疗组疗组对对照照组组相关性相关性死亡死亡0 (0.00%)0 (0.00%)2 (1.92%)2 (1.92%)无关无关再次中再次中风风1 (0.92%)1 (0.92%)1 (0.96%)1 (0.96%)无关无关梗塞后出血梗塞后出血2 (1.83%)2 (1.83%)0 (0.00%)0 (0.00%)可能无关可能无关肺栓塞肺栓塞1 (0.92
30、%)1 (0.92%)0 (0.00%)0 (0.00%)可能无关可能无关房房颤颤1 (0.92%)1 (0.92%)1 (0.96%)1 (0.96%)无关无关头头昏昏头头痛痛0 (0.00%)0 (0.00%)2 (1.92%)2 (1.92%)可能无关可能无关转转氨氨酶酶升高升高3 (2.75%)3 (2.75%)2 (1.92%)2 (1.92%)可能有关可能有关尿路感染尿路感染0 (0.00%)0 (0.00%)1 (0.96%)1 (0.96%)无关无关蛋白尿蛋白尿1 (0.92%)1 (0.92%)0 (0.00%)0 (0.00%)无关无关皮疹皮疹1 (0.92%)1 (0.9
31、2%)1 (0.96%)1 (0.96%)可能有关可能有关肢体酸痛肢体酸痛1 (0.92%)1 (0.92%)1 (0.96%)1 (0.96%)无关无关咳嗽咳嗽1 (0.92%)1 (0.92%)0 (0.00%)0 (0.00%)无关无关体温升高体温升高0 (0.00%)0 (0.00%)1 (0.96%)1 (0.96%)无关无关合合计计12 (11.01%)12 (11.01%)12 (11.54%)12 (11.54%)不良事件与不良反应不良事件与不良反应n n治疗组与对照组各有12次不良事件；n n治疗组病人没有死亡，其余不良事件两组均无统计学差异。n n治疗组总体不良反应发生率为
32、3.51%，对照组为2.73%，两组间不良反应发生率未见统计学差异。入组病例入组病例入组病例入组病例229229例，例，例，例，最终最终最终最终213213例临床有效性分析结果显示例临床有效性分析结果显示例临床有效性分析结果显示例临床有效性分析结果显示n n治治疗疗组组自自治治疗疗第第7 7天天起起神神经经功功能能改改善善即即与与对对照照组组有有显著差异，至显著差异，至2121天两组有极显著差异。天两组有极显著差异。n nADLADL亦亦显显示示，治治疗疗第第7 7天天起起，治治疗疗组组优优于于对对照照组组。至至2121天天时时两两组组有有显显著著差差异异(P0.0001)(P0.0001)，
33、更更可可喜喜的的是，在发病是，在发病9090天后，治疗组天后，治疗组ADLADL远优于对照组。远优于对照组。n n治治疗疗组组的的MDAMDA、SODSOD、过过氧氧化化氢氢酶酶、前前列列腺腺E2E2、白三烯和白三烯和NSENSE等特殊指标两组未见显著差异。等特殊指标两组未见显著差异。n n从从224224例例安安全全性性分分析析结结果果显显示示，治治疗疗组组未未见见明明显显不不良良事事件件和和不不良良反反应应，唯唯有有治治疗疗组组发发生生梗梗塞塞后后合合并并出出血血者者多多于于对对照照组组，可可能能与与该该药药合合并并应应用用阿阿司司匹匹林有关。林有关。结论结论n n必存30mg静脉滴注，每
34、日2次治疗，能有效改善急性脑梗塞的神经功能缺失和日常生活能力，亦能改善脑梗塞病人的远期日常生活能力。n n未见明显不良反应。n n必存是一种新型的治疗急性缺血性中风的有效而安全的药物。依达拉奉在日本依达拉奉在日本n n期临床试验：1987年12月1988年11月n n期前期临床试验：1988年12月1991年8月(全国12个验证中心)n n期后期临床试验(双盲剂量研究试验)：1991年10月1993年3月(全国93个验证中心)n n期安慰剂对照的双盲临床试验：1993年12月1996年3月(全国108个验证中心)期临床试验前期期临床试验前期n n发病后发病后7 7天以内的脑梗塞病人给予天以内的
35、脑梗塞病人给予20mg20mg、30mg30mg、60mg60mg依达拉奉注射液一天依达拉奉注射液一天2 2次，连续次，连续1414天给药天给药n n整体改善率达到改善以上的比例为整体改善率达到改善以上的比例为n n20mg20mg组组52%52%，n n30mg30mg组为组为64%64%，n n60mg60mg组为组为64%64%，n n脑缺血模型中神经缺损症状具有改善作用，自发病到开脑缺血模型中神经缺损症状具有改善作用，自发病到开始用药的时间在始用药的时间在7272小时以内较为合适。小时以内较为合适。 期后期临床试验n n发病后发病后7272小时以内、双盲小时以内、双盲n n整体改善率存
36、在剂量相关性，各组间安全性无差别整体改善率存在剂量相关性，各组间安全性无差别 剂量组剂量组有效率有效率副作用副作用n n10mg 10mg ： 47%47% 4/120 4/120n n30mg 30mg ： 67% 67% 3/1133/113n n45mg 45mg ： 68% 68% 7/1127/112n n以意识障碍水平、自觉症状、精神症状、神经症状、日常以意识障碍水平、自觉症状、精神症状、神经症状、日常生活动作障碍为基础数据，以整体改善度为目标进行回归生活动作障碍为基础数据，以整体改善度为目标进行回归分析，结果显示相关系数高达分析，结果显示相关系数高达0.830.83期对照的双盲对
37、照试验期对照的双盲对照试验治疗组治疗组对照组对照组差值差值神经症状神经症状72hr72hr以内以内55%55%33%33%22%22%日常生活动作障碍日常生活动作障碍72hr72hr以内以内50%50%34%34%16%16%整体改善率整体改善率72hr72hr以内以内65%65%32%32%33%33%24hr24hr以内以内73.8%73.8%25.6%25.6%48%48%48hr48hr以内以内36%36%mRSmRS无症状无症状三个月三个月22%22%10%10% 24hr0.05P0.05P0.05P0.05P0.01P0.05 P0.05 入院后入院后 P0.05P0.05上海中
38、西医结合神经科神经康复杂志,2005年第三期,上海曙光医院支惠萍 高俊鹏 王骏 刊物神经病学与神经康复学杂志,2005(2):3依达拉奉降低脑梗死的死亡依达拉奉降低脑梗死的死亡病例数病例数病例数病例数改善改善改善改善不不不不变变恶恶化（死亡）化（死亡）化（死亡）化（死亡）未使用依达拉奉未使用依达拉奉未使用依达拉奉未使用依达拉奉组组轻轻度度度度中度中度中度中度重度重度重度重度2 25 56 61 13 31 11 11 13 30 0（1 1）1 1（0 0）2 2（2 2）合合合合计计13135 55 53 3（23%23%）使用依达拉奉使用依达拉奉使用依达拉奉使用依达拉奉组组轻轻度度度度中度
39、中度中度中度重度重度重度重度1 15 56 60 05 54 41 10 02 20 0（0 0）0 0（0 0）0 0（0 0）合合合合计计12129 93 30 0北川 泰久等，依达拉奉的临床报告五：依达拉奉对心源性脑梗死的临床疗效依达拉奉减轻脑水肿和出血pp脑梗死患者：治疗组（依达拉奉脑梗死患者：治疗组（依达拉奉+ +甘油）甘油） n=30, n=30, 甘油组甘油组 n=31n=31pp治疗后治疗后2 2天，天，CTCT检查：检查：pp梗死体积梗死体积( (P0.02)P0.02)及及中线位移中线位移 ( (P0.02) P0.02) 显著小于对照组显著小于对照组pp治疗组的出血，显著
40、低于对照组治疗组的出血，显著低于对照组( (P0.03). P0.03). pp5-75-7天：天： 治疗组梗死体积治疗组梗死体积( (P0.0P0.0001001) )及及中线位移中线位移 ( (P0.0P0.0001001) ) 显著小于第显著小于第2 2天的情天的情况。况。pp1414天内，治疗组死亡天内，治疗组死亡6 6人人(20%) (20%) ，对照组对照组1414个人个人(45%) (45%) ，具有显著差异具有显著差异( (P0.03).P0.03). J Neurol Sci. 04 Jun 15;221(1-2):11-7. 日本日本必存治疗急性脑出血组别组别组别组别治疗前
41、治疗前治疗前治疗前治疗后治疗后治疗后治疗后治疗组治疗组治疗组治疗组ESSESS19.111.39.66.3 P0.05 P0.05P0.05P0.05P0.05P0.05 P0.05 上海医学上海医学 上海交大附属第六人民医院神经科上海交大附属第六人民医院神经科指标：卒中评分（减分）指标：卒中评分（减分）安全性安全性 n n应用必存一般是安全的：日本三期临床试验组与对照组安全性方面无显著性差异；国内二期临床试验组与对照组安全性方面无显著性差异n n必存不影响凝血和纤溶系统，不会引起或加重出血n n必存国内上市以来，尚没有一例因为单独使用必存而死亡的报道副作用副作用n n必存有加重肾功能损害的可
42、能。因此对肾功能不全的患者要密切监测肾功能n n必存可能会引起肝功能异常，但停药后可自行恢复正常；n n必存不会引起心肌损害，但滴速过快，可能会加重心脏的负担，对心功能不全的患者，宜减慢滴速用法用量用法用量n n用法用量： 30mg, 溶于100mg生理盐水中，静脉滴注30分钟（心功能不全患者可适当减慢滴速），一天两次 , 714天为一个疗程n n推荐用法： 越早使用、足量使用、足程使用，疗效越 好联合用药联合用药 n n必存联合使用以下各种药物，包括阿加曲班、奥扎格雷、尿激酶、甘油、甘露醇、地塞米松、甲氯芬酯、胞磷胆碱、咪唑衍生物，没有发现相互的药效降低，而且副作用并没有因为合用了必存而加大
43、。n n但与先锋唑啉钠、盐酸哌拉西林钠、头孢替安钠等抗生素合用时，有致肾功能损害加重的可能，因此合并用药时需进行多次肾功能检测。应用前景应用前景n n必存是新型自由基清除剂，因此，对凡是产生自由基的缺血缺氧性疾病都有临床应用价值n n必存对脑出血、蛛网膜下腔出血、颅脑外伤、脊髓损伤、心肌缺血、心肌梗死等疾病都有良好的应用前景与会专家与会专家2007.03.12 2007.03.12 成都成都成都成都 吕传真、王新德、饶明俐、孔繁元、张苏明、罗祖明、丁新生、杨友松，王纪佐、索爱琴、吴江、王柠、刘鸣、曾进胜、何俐等 3 3兴奋性氨基酸拮抗剂兴奋性氨基酸拮抗剂n n(1)NMDA受体拮抗剂：由于胞外
44、过量的谷氛酸、天冬氨酸等兴奋性氨基酸可通过刺激几种类型受体兴奋突烛后神经元，使钙离子内流，后者又可激活酶类，从而介导神经细胞的渗透性肿胀(数小时内)或延迟性损伤(数小时至数日)。阻断谷氨酸受体是针对兴奋性氨基酸神经毒进行早期保护的重要途径。n n拮抗剂有抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体(如MK-801、右吗南、氯胺酮)、抗AMPA受体(NBQXO)，动物实验显示可减少神经元死亡，有明显的脑保护作用。n nNMDANMDA受受体体阻阻断断剂剂可可分分为为竞竞争争性性( (与与谷谷氨氨酸酸竞竞争争受受体体的的结结合合部部位位) )和和非非竞竞争争性性( (与与受受体体偶偶联联的的离离子子通
45、通道道结合而阻通断受体的作用结合而阻通断受体的作用) )。n n据据报报道道非非竞竞争争性性阻阻断断剂剂MK-801MK-801、氯氯氨氨酮酮及及右右吗吗南南等等对对大大脑脑半半球球性性和和局局限限性性脑脑缺缺血血均均有有较较好好的的作作用用。竞竞争争性性NMDANMDA受受体体阻阻断断剂剂多多为为强强极极性性，不不易易通通过过血血脑脑屏屏障障(BBB)(BBB)，但但脑脑损损伤伤急急性性期期常常伴伴有有血血脑脑屏屏障障损损伤伤，仍仍有有可可能能使使用用，用用如如CGl9755CGl9755和和CPPCPP只只带带很很少少量量通通过过血血脑脑屏屏障障即即足足以以发发挥挥阻阻断断受受体体的的作作
46、用用。由由于于NMDANMDA受受体体阻阻断断剂剂主主要要作作用用在在脑脑内内NMDANMDA受受体体高高含含区，在临床应用时应重视。区，在临床应用时应重视。另外，应注意其不良反应另外，应注意其不良反应n nNMDANMDA受受体体较较长长时时间间的的阻阻断断，是是非非否否影影响响学学习习记记忆功能；忆功能；n n非非竞竞争争性性阻阻断断剂剂易易于于通通过过血血脑脑屏屏障障是是其其优优势势，但但由由于于与与离离子子通通道道的的结结合合可可能能持持续续较较长长时时间间，是是否会影响经活动而出现精神症状。否会影响经活动而出现精神症状。n n因因此此，应应短短时时程程、低低剂剂量量使使用用。AMPA
47、AMPA受受体体拮拮抗抗剂剂NBQXNBQX对对局局部部和和弥弥漫漫性性缺缺血血有有效效，其其治治疗疗窗窗是是卒卒中中发发生生数数小小时时，甚甚至至更更早早，有有较较好好的的临临床床应应用用潜潜力。力。镁镁n n能拮抗NMDA个受体和抑制神经元极化，又是天然的钙拮抗剂，可防止细胞内Ca2+超载，维持神经细胞氧化磷酸化，促进蛋白质和磷脂合成，增加脑细胞能量供给，维持Ca2+-K+-ATP酶活性，保持Ca2+-K+交换，防止脑水肿，增加胰岛素(In)敏感性，减少半暗带酸性代谢物产生，减轻脑损害以及具有舒张脑循环、解聚、抗栓等作用。n n急性脑梗死患者多有严重低镁，目前综合评价硫酸镁是最佳的兴奋性氨
48、基酸（EAA）拮抗剂。一般认为，血清镁浓度必须达到正常血清浓度2倍或以上才能起到神经保护作用。应在发病24h内给药，4周为一疗程。其他的镁盐如水杨酸镁、丙戊酸镁是否具有双重作用而优于硫酸镁尚未见报道。(2)(2)谷氨酸谷氨酸( (GluGlu) )释放抑制剂释放抑制剂n n突触前Na通道拮抗剂能抑制Glu释放，同时Na通道下调，K通道开放，维持细胞膜电位稳定，保护缺血时的脑细胞，增加对缺氧的耐受。芦贝鲁唑(1ubeluzole，罗吡唑)：抑制Glu释放，并阻断Glu诱导的NOS通路，保护神经元。卒中6 h使用，但三期临床实验显示无效。(3)a-(3)a-氨基丁酸氨基丁酸( (氨酪酸，氨酪酸，G
49、ABA)GABA)受体激动剂受体激动剂n nGABA是脑内主要的抑制性神经递质，是Glu的对应调控物，它的作用在于对兴奋性氨基酸递质起平衡调节作用，拮抗Glu、ASP的神经毒性。GABA受体激活后能抑制兴奋性氨基酸神经毒作用，对抗缺血性脑损害。氯美噻唑氯美噻唑( (clomethizoleclomethizole) )n n增强GABA的作用，多年来临床用于抗癫痫及镇静，临床实验正在进行中。非氨酯非氨酯( (felbamatefelbamate) )n n是兼有NMDA受体拮抗和GABA受体兴奋作用的抗癫痫新药，动物实验显示对急性脑梗死有较好的神经保护作用。MuscimolMuscimoln
50、n增强GABA作用，易透过血脑屏障，扩张脑血管，增加脑血流量，动物实验显示可显著减轻脑损伤。 脑复康脑复康n n为GABA的衍生物，动物实验显示具有激活、保护和修复神经细胞的作用。 4 4细胞膜稳定剂细胞膜稳定剂n n生物膜在细胞损伤时首先发挥作用，保护生物膜是打断脑损伤恶性循环的重要途径。早期使用钙拮抗剂、自由基清除剂都有保护生物膜的间接作用，而直接作用于保持膜脂质结构稳定的主要是神经节苷脂。神经节苷脂神经节苷脂n n是是天天然然存存在在于于膜膜内内的的一一类类糖糖脂脂，与与某某些些膜膜受受体体的的结结构构有有关关，参参与与调调节节膜膜微微环环境境并并影影响响酶酶生生物物大大分分子子的的活活
51、性性，与与神神经经生生长长、神神经经系系统统发发育育和和再再生生有有密密切切关关系系。外外源源性性给给予予的的神神经经节节苷苷脂脂可可嵌嵌入入所所接接触触的的生生物物膜膜内内，发发挥挥稳稳定定膜膜的的作作用用。神神经经节节苷苷脂脂在在运运动动脑脑损损伤伤早早期期保保护护Na-K-ATPNa-K-ATP酶酶和和Ca2Ca2Mg2-ATPMg2-ATP酶酶活活性性，减减少少损损伤伤造造成成的的游游离离脂脂肪肪酸酸释释放，有支持膜稳定的作用。放，有支持膜稳定的作用。n n早期应用神经节苷脂对脑损伤：有较好的保护效应，早期应用神经节苷脂对脑损伤：有较好的保护效应，n n目目前前应应用用较较多多的的是是
52、单单唾唾液液酸酸四四己己糖糖神神经经节节苷苷脂脂( (GMlGMl) )，它它能能通通过过血血脑脑屏屏障障，对对急急性性缺缺血血性性脑脑损损害害可可能能有有保保护护作作用用( (膜膜保保护功能，减轻脑水肿，纠正离子失衡，增加脑血流量护功能，减轻脑水肿，纠正离子失衡，增加脑血流量) )。n n其作用机制：其作用机制： 促促进进神神经经生生长长和和突突触触生生成成，调调节节神神经经突突触触的的信信号号传传导导，改改善神经传速度；善神经传速度； 可减轻急性期兴奋性氨基酸毒性引起的继发性脑损害；可减轻急性期兴奋性氨基酸毒性引起的继发性脑损害； 有增强内源性神经营养因子作用，促进后期神经功能恢复；有增强
53、内源性神经营养因子作用，促进后期神经功能恢复； 稳稳定定生生物物膜膜上上酶酶的的活活性性，保保护护线线粒粒体体。症症状状出出现现12h12h内内应应用，持续用，持续1421d1421d，病情轻者可小剂量肌注，持续病情轻者可小剂量肌注，持续6 6周。周。胞二磷胆碱胞二磷胆碱n n是目前较为公认的神经保护剂，为合成磷脂胆碱的前体，能稳定细胞膜，促进缺血时神经细胞膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2的活性，减少花生四烯酸聚集和乳酸合成，恢复 Na-KATP酶活性，改善脑细胞代谢，有利于恢复神经功能。n n发病2h内使用，6周为一疗程，对中等大小梗死可能有效。5 5胰岛素胰岛素(1ns)(1ns)n n
54、InsIns对对再再灌灌注注损损伤伤的的保保护护作作用用不不依依赖赖其其降降血血糖糖效效应应，而而是是通通过过增增加加细细胞胞外外GABAGABA的的水水平平抑抑制制EkAEkA的的神神经经毒毒性性作作用用；促促进进细细胞胞内内CaCa外外流流，减减轻轻CaCa超超载载；提提高高肾肾上上腺腺素素水水平平，增增加加清清除除OFROFR作作用用；稳稳定定细细胞胞膜膜及及核核酸酸，抑抑制制去去极极化化而而抗抗缺缺血血损损伤伤；胰胰岛岛素素还还能能减减少少程程序序性性细细胞胞死死亡亡或或凋凋亡亡，这这也也是是减减轻轻再再灌灌注注损损伤伤的的重重要要机机制制，同同时时能能促促进进NaNa泵泵排排NaNa
55、，减减轻轻脑脑水水肿肿，减减少少血血小小板板聚聚集集等等，起起到到良良好的神经保护作用。好的神经保护作用。n n脑梗死后尽早使用Ins能缩小梗死灶，减轻脑缺血再灌注后神经行为学损害。n n溶栓治疗前使用Ins防治再灌注损伤，可延长溶栓治疗的有效时间窗。其他可能机制其他可能机制n n纠正脑缺血后高糖无氧代谢引起的严重细胞内乳酸中毒；n n兴奋垂体肾上腺轴，促进分泌肾上腺皮质激素，者是自由基清除剂；n n脑血管内皮细胞和血小板有胰岛素受体，与胰岛素结合可降低局部TXA2浓度，减少血小板的聚集，缓解血管痉挛，改善半暗带的供应。6 6脑代谢增强剂、活化剂脑代谢增强剂、活化剂n n磷磷酸酸果果糖糖(FD
56、P)(FDP)可可调调节节葡葡萄萄糖糖代代谢谢中中若若干干酶酶活活性性，改改善善细细胞胞能能量量代代谢谢，抑抑制制自自由由基基产产生生，稳稳定定细细胞胞膜膜，维维持持细细胞胞正正常常极极化化状状态态，增增加加无无氧氧代代谢谢时时ATPATP含含量量，通通过过提提供供离离子子泵泵能能量量，阻阻止止Ca2Ca2内内流流，有有与与SODSOD相相似似的的抗抗氧氧化化、灭灭活活OFROFR作作用用，防防止止脑脑细细胞胞脂脂质质过过氧氧化化损损伤伤而而改改善善脑脑功功能能，并并使使缺缺血血周周边边组组织织氧氧含含量量增增加加和和红红细细胞胞内内2 2，33磷磷酸酸甘甘油油含含量量增增加加，延延长长细细胞
57、胞生生存存寿寿命命。匿匿各各种种能能量量合合剂剂、维维生生素素、细细胞胞色色素素C C、辅辅酶酶A A、rr氨氨酪酪酸酸、脑脑复复新新、二二氢氢麦麦角角制制剂剂、脑脑复复康康、三三乐乐喜喜、脑脑活活素素、都都可可喜喜等对缺血性脑细胞均可能有保护作用。等对缺血性脑细胞均可能有保护作用。7 7神经营养因子神经营养因子n n脑脑缺缺血血后后可可诱诱导导许许多多神神经经保保护护因因子子的的表表达达，产产生生的的神神经经营营养养因因子子(NTF)(NTF)、神神经经生生长长因因子子(NGF)(NGF)、脑脑源源性性神神经经营营养养因因子子(BDNF)(BDNF)、碱碱性性成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因
58、子子( (bFGFbFGF) )、胰胰岛岛素素样样生生长长因因子子(1GF)(1GF)、转转化化生生长长因因子子(TGF)(TGF)等等都都对对神神经经元元起起保保护护和和营营养养作作用用，其其中中bFGFbFGF是是一一种种强强力力的的神神经经营营养养因因子子，能能保保护护神神经经元元对对抗抗缺缺氧氧、低低血血糖糖、EAAEAA、Ca”Ca”超超载载、FRFR和和NONO的的多多处处损损伤伤，能能够够显显著著缩缩小小梗梗死死体体积积，其其有有效效治治疗疗窗窗为缺血后为缺血后224h224h。n nbFGFbFGF神神经经保保护护作作用用可可能能与与新新的的基基因因转转录录、蛋蛋白白质质合成以
59、及蛋白激酶的调节有关。合成以及蛋白激酶的调节有关。n nbFGFbFGF与与芒芒暗暗区区细细胞胞表表面面受受体体结结合合，触触发发信信号号级级联联反反应应，导导致致细细胞胞保保护护基基因因表表达达或或刺刺激激其其他他神神经经营营养养因因子子合合成成释释放放，从从而而抑抑制制梗梗死死体体积积扩扩大大bFGFbFGF能能对对抗抗远远隔隔神神经经元元的的迟迟发发性性逆逆行行性性变变性性，并并促促进进新新的的神神经经元元突突起起生生长长及及突突触触形形成成，促促使使神神经经功功能能恢恢复。复。n n外外源源性性神神经经营营养养因因子子类类药药物物在在细细胞胞培培养养中中效效果果明明显显，在在动动物物模
60、模型型和和临临床床上上效效果果不不佳佳，可可能能与与局局部部药物浓度及其他因素有关。药物浓度及其他因素有关。8 8白细胞黏附抑制剂白细胞黏附抑制剂n n脑损伤时，细胞间黏附分子1(1CAM-1)促迁白细胞聚集，引起一系列炎性介质的释放，包括补体C、白细胞个素1、白细胞介素8、肿瘤坏死因子。等。n n动动物物模模型型证证实实，抗抗1CAM-11CAM-1的的抗抗体体能能减减轻轻脑脑缺缺血血再再灌灌注注的的神神经经元元损损伤伤。在在局局灶灶性性脑脑缺缺血血及及再再灌灌注注过过程程中中，肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子a(TNF-a)a(TNF-a)过过度度表表达达，活活化化血血管管内内皮皮细细胞胞，增增加
61、加BBBBBB通通透透性性，增增加加炎炎症症活活性性，使使白白细细胞胞在在微微血血管管聚聚集集和和黏黏附附，并并向向脑脑组组织织浸浸润润释释放放各各种种酶酶、自自由由基基、氧氧代代谢谢产产物物。TNLaTNLa还还具具有有凝凝血血活活性性和和使使血血管管功功能能改改变变的的作作用用，从从而而加加重重了了脑脑损损伤伤。A A抗抗肿肿瘤瘤坏坏死死因因子子单单克克隆隆抗抗体体(AntTNF(AntTNFamAbamAb) )能能有有效效抑抑制制TNF-aTNF-a的的表表达达和和生生物物活活性性，减减轻轻白白细细胞胞在在微微血血管管聚聚集集和和黏黏附附造造成成的的机机械械性性阻阻塞塞和和内内皮皮细细
62、胞胞损损害害，减减少少BBBBBB通通透透性性，改改善善缺缺血血再再灌灌注注时时微微循循环环的的血血液液供供应应，减减轻轻脑脑损损伤伤，减少脑梗死体积。减少脑梗死体积。9 9中医中药中医中药n n银杏提取物银杏提取物( (EGbEGb 761) 761)所含苦内酯所含苦内酯B B可能通过降低磷酸酯酶可能通过降低磷酸酯酶A2A2和溶血性磷酸酯酶活性而强效专一拮抗缺血性神经元损和溶血性磷酸酯酶活性而强效专一拮抗缺血性神经元损伤的血小板活化因子伤的血小板活化因子(PAF)(PAF)受体，降低了血小板的高度活受体，降低了血小板的高度活化状态，减轻了脑损伤。此外，其还间接增加抗神经损伤化状态，减轻了脑损
63、伤。此外，其还间接增加抗神经损伤的的ACTHACTH而发挥神经保护作用。而发挥神经保护作用。n n银银杏杏苦苦内内酯酯B B也也是是EGbEGb中中抗抗GluGlu神神经经毒毒性性的的主主要要成成分分。EGbEGb所所含含银银杏杏黄黄酮酮具具有有较较强强的的抗抗氧氧化化和和清清除除自自由由基基作作用用，体体外外实实验验EGbEGb还还有有捕捕获获多多种种FRFR的的作作用用以以及及SODSOD样样活活性性。EGbEGb抗抗氧氧化化效效力力比比水水溶溶性性氧氧化化剂剂强强，与与脂脂溶溶性性抗抗氧氧化化剂剂( (如如维维生生素素E)E)相相当当。还还有有研研究究认认为为EGbEGb能能改改善善微微
64、循循环环。拮拮抗抗血血管管收收缩缩因因子子内内皮皮素素(ET)(ET)在在脑脑损损伤伤中中的的异异常常表表达达和和释释放放，保保持持BBBBBB的的完完整整，减减少少ETET漏漏出出，并并可可刺刺激激内内皮皮松松弛弛因因子子(EDRF)(EDRF)释释放放和和延延长长其其半半衰衰期期，从从而而加加强强了了ETET的的拮拮抗抗机机制制，减减轻轻脑脑水水肿肿，缩缩小小梗梗死死范范围围。总总之之，EGbEGb从从多多方方面面作作用用保保护护缺缺血血性脑损伤，临床宜早期使用。性脑损伤，临床宜早期使用。丹参丹参( (radixsalviaemihiorrhizaeradixsalviaemihiorrh
65、izae) )n n在在脑脑缺缺血血再再灌灌注注损损伤伤中中，不不仅仅能能降降低低缺缺血血区区GluGlu、ASPASP含含量量，而而且且明明显显增增加加缺缺血血侧侧大大脑脑中中动动脉脉分分布布区区血血流流量量，降降低低外外周周血血中中白白细细胞胞、CDl8CDl8及及CDllbCDllb免免疫疫分分子子数数( (白白细细胞胞、细细胞胞间间黏黏附附分分子子参参与与了了缺缺血血损损伤伤) )，抑抑制制缺缺血血损损伤伤灶灶的的炎炎症症反反应应及及神神经经元元的的坏坏死死，具具有有减减轻轻脑脑水水肿肿，降降低低脑脑组组织织p p物物质质、生生长长抑抑素素，降降低低NONO的的毒毒性性，抗抗脂脂质质过
66、过氧氧化化以以及及使使脑脑缺缺血血再再灌灌注注c-fosc-fos基基因因下下调调等等作作用用，而而且且不不受受治治疗疗时时间间窗窗的的约约束束，表表明明了了丹丹参参对对缺缺血血性性脑脑损损伤伤良良好好的的神神经经保保护作用，并具有较宽的时间窗。护作用，并具有较宽的时间窗。1010其他药物其他药物n n由由于于脑脑损损害害后后病病理理变变化化的的复复杂杂性性，只只要要对对损损伤伤循循环环的的任任何何环环节节施施加加影影响响，都都将将对对神神经经元元起起到到保保护护作作用用。有有学学者者在在对对比比研研究究钙钙、铁铁对对神神经经细细胞胞、星星形形细细胞胞的的作作用用时时发发现现，铁铁离离子子具具
67、有有螯螯合合作作用用，可可减减轻轻氧氧化化应应激激，维维持持线线粒粒体体膜膜电电位位，抑抑制制过过氧氧化化物物水水平平，预预防防ATPATP耗耗竭竭，其其作作用用较较钙钙离离子子更更有有意义。意义。n n另另外外，国国内内外外研研究究报报道道，性性激激素素( (雌雌二二酚酚) )、金金属属锰锰剂剂、麻麻醉醉类类药药物物( (巴巴比比妥妥酸酸、纳纳洛洛酮酮、氟氟比比啶啶) )、一一氧氧化化二二氮氮拮拮抗抗剂剂，55羟羟色色胺胺激激动动剂剂，阳阳离离子子拮拮抗抗剂剂，血血小小板板黏黏附附受受体体拮拮抗抗剂剂、多多肽肽类类物物质质等等在在理理论论上上有有一一定定的的依依据据，但但迄迄今今尚尚未未找找
68、到到经经临临床床研研究究证证明明确确实实有有效效的的剂剂制制，故故目目前前不不宜宜用用于于临床。临床。三、缺血性中风三、缺血性中风不同阶段神经保护剂的选择不同阶段神经保护剂的选择 1 1脑缺血期的神经脑缺血期的神经保护剂保护剂n n一般于发病6h内。n n主要表现为兴奋性氨基酸受体的激活和Ca2细胞内超载，可累及细胞信息传递的各个环节，如自由基、白细胞、免疫细胞因子、基因表达和细胞凋亡离心等。n n推荐用自由基清除剂如依达拉奉，Ca2拮抗剂如尼莫地平、氟桂利嗪，硫酸镁、胰岛素、FDP及亚低温疗法等。 2 2再灌注期的神经保护剂再灌注期的神经保护剂n n包括抗氧化剂和白细胞介入剂两大类。n n如
69、胞二磷胆碱、甘露醇、维生素E、C等，结合自由基清除剂或Ca”拮抗剂神经保护效果可能更好。四、缺血性脑损害的预防性脑保护四、缺血性脑损害的预防性脑保护 近年对缺血性脑损害提出了预防性脑保护的概念，即指针对消除卒中易患者的高危因素，终止或逆转高危因素向缺血性卒中发生和发展，阻断缺血性级联，提高脑组织对抗缺血时的耐受能力以及增加神经元存活的一系列措施。1 1短期神经保护治疗短期神经保护治疗n n主要对象：主要对象：n n将将要要发发生生并并有有引引起起局局灶灶性性脑脑缺缺血血危危险险的的心心脏脏手手术患者术患者( (如冠脉搭桥术和心脏瓣膜手术者如冠脉搭桥术和心脏瓣膜手术者) )；n n有有多多发发性
70、性栓栓塞塞发发生生可可能能并并导导致致认认知知缺缺陷陷或或肢肢体体瘫痪者瘫痪者( (如脂肪或空气栓塞者如脂肪或空气栓塞者) )；n n颈颈动动脉脉内内膜膜切切除除及及血血管管内内治治疗疗具具有有发发生生局局灶灶性性脑脑缺缺血血并并发发症症危危险险的的患患者者。方方法法：手手术术前前后后给给予予短短期期神神经经保保护护剂剂治治疗疗(12(12周周) )，可可能能预预防防缺缺血血性性卒中发生或减轻脑梗死的症状。卒中发生或减轻脑梗死的症状。2 2长期神经保护治疗长期神经保护治疗n n主要对象：主要对象：n n脑血管病的高危患者，有缺血性脑血管病的高脑血管病的高危患者，有缺血性脑血管病的高危因素并有危
71、因素并有TIATIA发作史；发作史；n n风湿性心脏病或冠心病伴有房颤；风湿性心脏病或冠心病伴有房颤；n n已发生轻度缺血性脑血管病，有再发危险的高已发生轻度缺血性脑血管病，有再发危险的高危人群。用法：除应用抗凝药如华法令或抗血小危人群。用法：除应用抗凝药如华法令或抗血小板聚集药如阿司匹林、噻氯毗啶、氯比格雷等，板聚集药如阿司匹林、噻氯毗啶、氯比格雷等，长期间歇应用神经保护剂，可能预防或减少缺血长期间歇应用神经保护剂，可能预防或减少缺血性卒中发生，亦可能减轻脑梗死的症状。性卒中发生，亦可能减轻脑梗死的症状。3 3双重作用的神经保护治疗双重作用的神经保护治疗n n主要对象：主要对象：n n正在进
72、行基础疾病如高血压、糖尿病、脑动脉硬化、冠心正在进行基础疾病如高血压、糖尿病、脑动脉硬化、冠心病等病等) )治疗的患者。治疗的患者。n n用法：在治疗基础疾病的同时，应用神经保护剂或应用既用法：在治疗基础疾病的同时，应用神经保护剂或应用既能治疗基础病如高血压、糖尿病、脑动脉硬化、冠心病等能治疗基础病如高血压、糖尿病、脑动脉硬化、冠心病等) )治疗的患者。治疗的患者。n n用法：在治疗基础疾病的同时，应用神经保护剂或应用既用法：在治疗基础疾病的同时，应用神经保护剂或应用既能治疗基础病又有神经保护作用的药物，可减少在基础疾能治疗基础病又有神经保护作用的药物，可减少在基础疾病治疗中发生脑梗死的发病率
73、。另外，冠脉搭桥术、动脉病治疗中发生脑梗死的发病率。另外，冠脉搭桥术、动脉内膜剥离术、支架植入术等，手术不仅治疗原发病，同时内膜剥离术、支架植入术等，手术不仅治疗原发病，同时亦减少发生缺血性卒中的危险。亦减少发生缺血性卒中的危险。五、亚低温的神经保护作用及时机五、亚低温的神经保护作用及时机n n非药物性神经保护治疗中疗效较肯定的是亚低温疗法，亚低温(30-34(2)对缺血性脑损害有显著保护作用。它在脑缺血后越早开始，疗效越好，但长时程反而可能加重脑损害。1 1亚低温神经保护的机制亚低温神经保护的机制n n减低脑耗氧量，减轻乳酸堆积；减低脑耗氧量，减轻乳酸堆积；n n保护血脑屏障；保护血脑屏障；
74、n n减少白三稀，减轻脑水肿；减少白三稀，减轻脑水肿；n n抑制内源性有害因子抑制内源性有害因子( (如多巴胺、兴奋性氨基酸、自由如多巴胺、兴奋性氨基酸、自由基等基等) )的生成和释放，改善缺血后低灌注及防止过度灌注的生成和释放，改善缺血后低灌注及防止过度灌注损伤；损伤；n n抑制核抑制核DNADNA裂解，减少脑细胞蛋白破坏，促进脑细胞结裂解，减少脑细胞蛋白破坏，促进脑细胞结构和功能修复；构和功能修复；n n减少减少Ca2Ca2内流，调节调钙蛋白激酶内流，调节调钙蛋白激酶和蛋白激酶和蛋白激酶C C活性；活性；n n促进即早基因促进即早基因IEGsIEGs表达；表达；n n抑制神经元凋亡；抑制神
75、经元凋亡；n n增加神经元泛素合成。增加神经元泛素合成。2 2降温时间窗降温时间窗n n越早越好，最好在发病6h内进行。维持时间根据病情而定，一般24-48h为宜。病情危重可相应延长治疗时间，但一般不超过1周，因为长时间低温将减低机体抵抗力，导致继发性感染等并发症。复温则主张自然复温，即先停用冰帽、冰毯等物理降温措施，再逐渐减少麻醉剂和肌松剂，应避免出现并发症。 n n但亚低温在有效、操作简单的降温方法方面，不同病情施以何种最佳温度和时程及亚低温治疗对脑保护药的影响等方面尚有待进一步研究。 六、神经保护干预的展望六、神经保护干预的展望n n1严把治疗时间窗，保护半暗带神经细胞。对缺血性卒中当作
76、急症中的急症作出迅速而正确反应，尽早治疗。在数小时的治疗时间窗内，应用神经保护剂可能减少半暗带神经细胞死亡，但各神经保护剂的有效治疗时间窗仍需进一步研究。 n n2联联合合治治疗疗有有更更好好的的协协同同效效果果。由由于于缺缺血血性性脑脑损损伤伤机机制制的的多多重重性性和和瀑瀑布布效效应应，单单独独使使用用任任何何一一种种药药物物仅仅有有轻轻微微作作用用。应应用用神神经经保保护护药药的的重重要要前前提提是是通通过过溶溶栓栓、抗抗凝凝或或降降纤纤治治疗疗使使缺缺血血区区再再灌灌注注或或建建立立适适当当的的侧侧支支循循环环。如如果果主主要要供供血血动动脉脉闭闭塞塞，神神经经保保护护药药就就不不能能
77、充充分分地地到到达达治治疗疗区区而而发发挥挥作作用用。而而神神经经保保护护的的应应用用可可使使梗梗死死体体积积缩缩小小并并延延长长治治疗疗时时间间窗窗。应应注注重重时时效效性性、安安全全性性和和个个体体化化。神神经经保保护护剂剂的的联联合合应应用用时时机机及及相相互互作作用用仍仍需需进进一一步步研研究。究。 n n3神经保护剂可防止或减轻溶栓后的再灌注损伤，扩大治疗时间窗。但神经保护剂能为溶栓争取多少时间窗有待确定。 急性卒中治疗的发展往往以动物实验为先导，但动物实验的良好结果未必能再现于患者的临床试验中，即好的动物实验结果很难转化为好的临床效应。因而使得临床医生对动物实验是否有助于急性卒中治
78、疗的发展颇感困惑和疑虑。动物实验和临床急性缺血性卒中动物实验和临床急性缺血性卒中（AIS）治疗试验研究潜在问题治疗试验研究潜在问题 动物试验动物试验n n实验动物均健康、年轻，实验动物均健康、年轻，、无合并症；无合并症；n n动物试验都是在麻醉条件下，动物试验都是在麻醉条件下，、由外科操作诱导动脉闭塞；由外科操作诱导动脉闭塞；n n这种闭塞不涉及血凝块；这种闭塞不涉及血凝块；n n生理指标不能被很好地控制；生理指标不能被很好地控制；n n不能按照严格的随机双盲方式进行研究；不能按照严格的随机双盲方式进行研究；n n难以进行长期的存活研究以证明疗效的持久性；难以进行长期的存活研究以证明疗效的持久
79、性；n n组织学改变是主要的转归指标，不能对高级功能转归的治疗效果进行组织学改变是主要的转归指标，不能对高级功能转归的治疗效果进行评价；评价；n n在诱发缺血前或与临床情况无关联的一个时间点上很早就已开始药物在诱发缺血前或与临床情况无关联的一个时间点上很早就已开始药物治疗；治疗；n n新型神经保护药的不良反应可能被忽视。新型神经保护药的不良反应可能被忽视。临床研究临床研究n n没有根据临床前研究采用恰当的时间窗；没有根据临床前研究采用恰当的时间窗；n n由于毒性作用未能达到足够的药物水平；由于毒性作用未能达到足够的药物水平；n n试验设计未考虑药物的作用机制，即药物对包括腔隙性梗试验设计未考虑
80、药物的作用机制，即药物对包括腔隙性梗死患者在内的白质损害无效；死患者在内的白质损害无效；n n治疗效果的转归评价没有校正基线严重程度；治疗效果的转归评价没有校正基线严重程度；n n转归评价与药物作用机制不转归评价与药物作用机制不、适合适合 ；n n试验包括太多轻症或重症病例；试验包括太多轻症或重症病例；n n许多临床试验是在临床前资料不充分的基础上进行的；许多临床试验是在临床前资料不充分的基础上进行的；n n统计学效能不足；统计学效能不足；n n实施中违反研究方案；实施中违反研究方案； SAINT I研究结果N N EnglEngl J Med 2006;354:588-600 J Med 2
81、006;354:588-600n n16991699例急性缺血性脑卒中发作例急性缺血性脑卒中发作6 6小时内小时内n n随机接受随机接受NXY-059(NXY-059(阿斯利康阿斯利康) )或安慰剂或安慰剂n n主要终点主要终点:90:90天通过天通过RANKINRANKIN评分测定患者的残疾程度评分测定患者的残疾程度 0 0为无残疾为无残疾, , 为卧床并需要长期护理为卧床并需要长期护理n n德克萨斯大学德克萨斯大学JameJame GrottaGrotta博士及其博士及其SAINT ISAINT I研究组报告研究组报告: :n n9090天时治疗组的残疾显著减轻天时治疗组的残疾显著减轻n
82、n两组的死亡率、严重和非严重不良事件率类似两组的死亡率、严重和非严重不良事件率类似n nGrottaGrotta博博士士认认为为神神经经保保护护剂剂对对血血管管再再通通或或血血流流增增加加无无影影响响，作用机制是在细胞水平纠正平衡，该药可吸收自由基。作用机制是在细胞水平纠正平衡，该药可吸收自由基。SAINT IIn n3200患者n n确定SAINT的结果n n结果阳性，期待FDA批准 总之，缺血性脑血管病神经保护剂的研制是目前及将来一段时期的研究热点。然而应用于临床上以及时间窗的掌握仍需循证医学依据进一步证实。对缺血性脑血管病早期、多途径、多元化、整体化、综合化、个体化的序贯治疗还任重道远。
